文摘
的失调insulin-glucose轴代表了胰岛素抵抗综合征的关键事件。胰岛素抵抗增加动脉粥样化形成和动脉粥样硬化斑块不稳定诱导促炎的血管和免疫细胞的活动。这个条件是几种疾病,如2型糖尿病、糖耐量受损(IGT),空腹血糖受损(IFG)、肥胖、高血压、血脂异常,也和其他内分泌病,但癌症。最近的研究表明,胰岛素抵抗密切相关的病理生理学与insulin-mediated干扰细胞内信号对骨骼肌细胞,肝细胞,脂肪细胞。强有力的证据支持游离脂肪酸的作用在促进胰岛素抵抗(远期运费协议)。FFA-induced激活的蛋白激酶C (PKC)三角洲,抑制剂kappaB激酶(IKK),或c-Jun n端激酶(物)调节insulin-triggered细胞内途径(通常称为PI3-K-dependent)。因此,降低FFA水平代表一个选择性调节胰岛素抵抗的目标。
1。流行病学的胰岛素抵抗
从历史上看,尿液和其他体液的甜蜜在糖尿病患者建议葡萄糖生理病理学的一个重要的角色这种常见的疾病。因此,葡萄糖代谢和insulin-glucose轴的主要领域的科学调查。为了强调这个概念,糖尿病被称为“。“不仅高血糖症是至关重要的为糖尿病的诊断和临床并发症的发展(1),而且越来越多的证据证明胰岛素的生理病理学的参与这种疾病。事实上,糖尿病是一种代谢性疾病,其特征是高血糖症导致的胰岛素或胰岛素分泌缺陷属性,或两者兼而有之。在目前的审查,我们专注于胰岛素的缺陷性质,特别对胰岛素抵抗,可定义为一个反应正常循环胰岛素水平降低的状态。这个条件是各种疾病的特性,如2型糖尿病,主要从胰岛素抵抗与胰岛素相对缺乏一个占主导地位的胰岛素分泌缺陷(1]。胰岛素抵抗也参与葡萄糖耐量(IGT)和空腹血糖受损(IFG)都视为“前驱糖尿病”专家委员会在糖尿病的诊断和分类2- - - - - -4),以及肥胖、高血压、dyslipidaemia(所有障碍集群在所谓的代谢综合征)(5),其他内分泌病6),而且在不同的疾病,如癌症、感染或风湿性和自身免疫性疾病7- - - - - -11]。因此,考虑到胰岛素抵抗之间的关系和不同的疾病,没有流行病学数据,特别是集中在胰岛素抵抗综合征患病率或发病率。此外,直到最近(1997年)世界卫生组织已经接受了在成人肥胖作为一种流行的公共健康负担,没有评估一个良好定义的方法来监控孩子的问题[12- - - - - -15]。最后,还是一些临床研究亚洲和非洲军团集中在胰岛素抵抗和相关疾病已发表(16- - - - - -19]。出于以上原因,为了更好地定义胰岛素抵抗综合征流行病学需要更多的调查。胰岛素抵抗的机制仍然未知。胰岛素抵抗胰岛素最初被认为是一个“过敏”,与抗体的产生anti-insulin [20.,21]。进一步的调查显示,代谢nonesterified脂肪酸(NEFA)和游离脂肪酸(远期运费协议)是一个关键的一步在胰岛素抵抗的形成22,23]。这些新证据的基础上,蜻蜓和拉兹在2003年提出,糖尿病应该现在称为“lipidus”而不是“糖尿病”24]。鉴于在动脉粥样化形成胰岛素生理效应的重要性(25- - - - - -27),需要更好的阐明胰岛素抵抗的复杂性机制。
2。胰岛素抵抗的机制
胰岛素是一种合成代谢基本激素维持葡萄糖omeostasis,组织生长和发展(28]。众所周知,胰岛素是胰腺分泌的β细胞主要是为了增加餐后血液中的葡萄糖和氨基酸(外在节奏)29日]。此外,血液中的胰岛素浓度显示常规的变化独立于食物摄入量(30.]。事实上,两个节奏时间5 - 10分钟和60 - 120分钟的记录(内在节奏)31日- - - - - -33]。外在节奏改变被发现在很多疾病,包括妊娠期糖尿病(34),成熟发作糖尿病的年轻(MODY) 135,36],MODY 3 [37),和南美洲锥虫病38]。此外,血浆胰岛素分泌的改变反应也观察到影响衰老过程的39]。相反,内在节奏已经发现改变了各种疾病,如2型糖尿病(即。MODY 2以及母体遗传来的糖尿病和耳聋(MIDD)) (40,41,肥胖42)和高血压(43]。一些基因和分子研究已经进行调查血浆胰岛素特异表达模式的原因。虽然基因突变占次要角色很大程度的胰岛素抵抗,胰岛素信号转导的改变,这可能是由于基因突变,可能导致胰岛素分泌和胰岛素抵抗的障碍。因此,突变的葡糖激酶磷酸化葡萄糖,肝核4α,肝核因子- 1α,线粒体tRNALeu (UUR),和胰岛素受体基因已经被发现35,37,44- - - - - -46]。例如,一个在胰腺的胰岛素受体基因突变β细胞已经与缺陷insulin-mediated胞内信号转导(46]。另一方面,肥胖和增加FFA水平调节胰岛素抵抗通过诱导减少IRS-1-associated磷脂酰肌醇3-kinase (PI3-K)活动47]。符合这些发现,它已经表明,胰岛素抵抗时逆转肥胖的人减肥(48]。然而,这种减肥没有恢复正常的2型糖尿病患者的胰岛素pulsatiliy [49]。这些数据表明,缺陷insulin-mediated胞内信号转导并不是唯一原因负责胰岛素抵抗,胰岛素抵抗的分子机制并不是完全理解。我们将讨论在接下来的潜在机制导致胰岛素抵抗目前正在接受调查。
2.1。缺陷在胰岛素信号
胰岛素受体被认为胰岛素抵抗中发挥关键作用。这是一个受体酪氨酸激酶家族成员(50),由两个α子单元和两个β亚基二硫化物联系在一起的债券。两个胰岛素受体亚型是已知的,表现出不同的亲和力胰岛素和组织内分布。虽然很容易显示绑定活动的差异可能导致胰岛素抵抗,实验证据的参与受体亚型或受体混合动力车仍存在争议29日]。除了胰岛素绑定步骤受体,受体细胞内酪氨酸激酶域(内在激酶活性的能力)进行了调查针对胰岛素抵抗的可能的含义。各种脚手架蛋白,包括胰岛素受体底物(IRS)蛋白质,小屋B家族淋巴瘤(Cbl),或Cbl蛋白(CAP)有关,与细胞内受体结合网站并成为磷酸化(51- - - - - -53]。IRS-1和2被认为是最重要的蛋白质调节葡萄糖代谢的54]。如基因敲除小鼠模型所示,IRS-1或IRS-2失活导致胰岛素抵抗[55,56]。此外,体外实验显示增加丝氨酸磷酸化国税局的肿瘤坏死因子-α(TNF -α)或FFA的刺激,从而导致受损的胰岛素信号转导(54,57]。最后,长时间暴露于胰岛素(一个典型的条件在血糖患者)可能导致国税局蛋白的降解(58]。一起,这些数据支持IRS-1和IRS-2在胰岛素抵抗的形成至关重要的球员。此外,许多研究旨在确定下游元素国税局insulin-mediated信号转导通路中的蛋白。如前所述,PI3-K被认为是中央中介(59]。三种不同亚型的激酶已确定:Ia, PI3-K / Akt,能够生成磷脂酰肌醇4 5-bisphosphate (PIP2)和磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate (PIP3);Ib,监管G蛋白激酶;第二,无法产生PIP2和PIP3。如图1(一),激活PI3-K负责复杂的磷酸化级联的开始,包括磷脂PIP2, PIP3, phosphoinositide-dependent激酶1(基因),蛋白激酶B (PKB),也称为一种蛋白激酶),以及蛋白激酶C (PKC)。Akt介导的胰岛素对葡萄糖运输(过剩)的影响60),糖原合成、蛋白质合成、脂肪生成,抑制肝醣类(59]。一旦激活,Akt从质膜分离,把进入细胞核通过仍然未知的机制(61年),或激活不同的基质,如糖原合成酶激酶3 (GSK-3)和转录因子的Foxo-family59]。这些蛋白质和磷脂都可能参与胰岛素抵抗。例如,减少PI3-K活动一直在报道骨骼肌和脂肪细胞的胰岛素抵抗患者62年- - - - - -64年]。此外,Akt激活被发现在几个减少与胰岛素抵抗相关疾病(65年,66年]。然而,一种蛋白激酶参与胰岛素抵抗是有争议的,因为其他的研究并没有显示任何变更的一种蛋白激酶激活相关的胰岛素抵抗综合征(67年,68年]。另一方面,insulin-induced PKC激活已经发现改变在2型糖尿病69年)或肥胖(70年)患者。因此,虽然其他的研究是需要的,所有这些观察结果表明,减少insulin-mediated胞内信号建立胰岛素抵抗是至关重要的。
另一个可能的机制导致胰岛素抵抗可能是一个upregulation酪氨酸蛋白磷酸酶(PTPases),能够运作insulin-triggered途径的负调控因子。在各种蛋白质,PTP - 1 b已被证明的关键调节器胰岛素信号(71年- - - - - -73年]。等磷酸酶ectonucleotide焦磷酸酶磷酸二酯酶1 (ENPP1,也称为天池),SH-2-containing肌醇磷酸酶2 (SHIP2),磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上(PTEN)已被证明干扰胰岛素敏感性(74年- - - - - -76年]。虽然进一步的调查是必要的验证这些假设,这些蛋白质可能代表未来的潜在目标治疗胰岛素抵抗。
2.2。葡萄糖代谢
葡萄糖进入肌肉和脂肪组织吸收取决于葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)表达在细胞膜上。胰岛素减少glycaemia,主要是通过诱导的分泌分子由肌肉和脂肪细胞77年]。然而,GLUT4多态性或灭活GLUT4基因突变没有与胰岛素抵抗相关(78年]。此外,在骨骼肌GLUT4浓度的胰岛素抵抗患者没有减少79年]。这表明改变GLUT4表达式不是胰岛素抵抗的形成的主要原因。在这种背景下,正确的胰岛素功能细胞内信号作用显得至关重要。事实上,GLUT4 upregulation代表最终事件的胰岛素信号级联(80年- - - - - -82年]。在各种激酶(图1(一)),一种蛋白激酶β一直起着关键作用。最近,在体外和体内研究表明PKBβ改变(83年)或中断84年)负责减少insulin-induced葡萄糖吸收。人类与这些数据一致,最近的研究发现一个错义突变PKB的激酶结构域β(一种蛋白激酶2)与严重的胰岛素抵抗相关(85年]。这些数据表明,胰岛素信号还在调节葡萄糖体内平衡中扮演着至关重要的作用。
2.3。炎性分子
最近的证据表明,炎症可能是胰岛素抵抗的形成的关键(86年]。促炎细胞因子和急性期反应物与代谢综合征患者的胰岛素抵抗呈正相关(87年]。其中可溶性介质,白介素1 (IL)和IL - 1受体拮抗剂(RA)与胰岛素抵抗的发展在人类88年,89年)和啮齿动物(90年,91年]。IL-1RA排放物产生的细胞因子,il - 1的家庭成员的唯一功能是防止生物反应il - 1 (92年]。在人类中,il - 1和il - 1 RA的封锁改善glycaemia和β细胞分泌功能,降低全身炎症的标志(93年]。因此,il - 1可以诱导胰岛素抵抗主要通过抑制insulin-mediated信号(94年,95年]。因此,il - 1必须被视为一个重要因素与胰岛素抵抗有关。肿瘤坏死因子-α和il - 6也特别感兴趣,因为他们的表达增加脂肪组织和诱导胰岛素抵抗的能力(96年]。肿瘤坏死因子之间的联系,进一步证据α和胰岛素抵抗是提供了一个研究使用阻塞anti-TNF -α抗体在肥胖的啮齿动物或TNF -α敲除小鼠肥胖(97年]。在这些动物中,减少胰岛素抵抗是通过抑制肿瘤坏死因子-α。肿瘤坏死因子-的可能的分子机制α全身胰岛素抵抗可能涉及IRS-1 [98年]。令人惊讶的是,注入anti-TNF -α抗体在人类并不影响胰岛素抵抗。还需要进一步的调查来更好地理解这些相反的结果在人类和老鼠。另一方面,il - 6在胰岛素抵抗中的作用还存在争议。il - 6干扰脂肪和骨骼肌组织的新陈代谢99年,One hundred.),但也积极影响骨骼肌细胞胰岛素敏感性(101年]。此外,IL-15已被证明可能扮演一个角色在myocyte-adipocyte相声,但只有少数研究发表在胰岛素抵抗目前更好地阐明其作用[102年]。此外,现在建立了从脂肪组织激素荷尔蒙导致胰岛素抵抗。例如,瘦素已被证明小鼠胰岛素抵抗逆转先天性脂肪代谢障碍(103年]。瘦素对脂肪代谢障碍患者管理可以增加身体脂肪含量和逆转胰岛素抵抗[104年]。抵抗素,一种新的脂肪细胞激素(105年),可能是另一个重要的脂肪量增加和胰岛素抵抗之间的联系(106年]。抵抗素增加胰岛素依赖型葡萄糖运输体外和减少空腹血糖浓度和体内肝葡萄糖生产(106年- - - - - -109年]。同样,脂联素的减少可能导致胰岛素抵抗。最近,脂联素被显示为抗炎和免疫调节分子110年,111年]。在人类中,脂联素水平与胰岛素敏感性。老鼠缺乏脂联素是胰岛素抵抗[112年)和政府adiponectine肥胖和胰岛素抵抗的老鼠已经被证明可以改善胰岛素敏感性(113年- - - - - -115年]。此外,炎症介质如促炎趋化因子单核细胞趋化蛋白1 (MCP-1)据信在胰岛素抵抗的发病机制中发挥作用。最近在体外证据表明MCP-1诱发胰岛素抵抗在脂肪细胞和骨骼肌细胞(116年]。最后,retinol-binding蛋白(RBP) 4和组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP) 1最近被描述为体内胰岛素抵抗,但底层的机制尚不清楚117年- - - - - -119年]。总之,在知识的现状,胰岛素抵抗是定义为一个复杂综合症,不仅涉及到葡萄糖和脂质,而且几促炎的分子。
2.4。脂质和胰岛素抵抗
脂质异常,如循环游离脂肪酸增加,经常与胰岛素抵抗相关(120年]。脂质代谢诱导胰岛素抵抗通过一个著名的一连串事件。摄入过多的脂肪可增加甘油三酯涌入到血液和过多的等离子体水平的远期运费协议,诱导胰岛素抵抗,顺向高血糖症。葡萄糖水平的增加刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素,产生高胰岛素血症,进一步引发的甘油三酯和关闭恶性循环(121年]。当胰岛素分泌不足和葡萄糖水平升高,糖尿病变得明显。胰岛素分泌缺陷是由于慢性暴露于高浓度的脂肪酸,抑制胰岛素基因表达的功能作为胰腺癌真的有毒代理人β细胞(122年]。“Lipotoxicity”取决于干扰insulin-mediated胞内信号在不同的细胞类型(图1)。特别是,远期运费协议已被证明激活PKCθ(图1(一)),它不仅干扰胰岛素信号(通过诱导胰岛素抵抗),但也有牵连在促进proatherogenic机制,如内皮功能障碍、生长、迁移、血管平滑肌细胞的凋亡,诱导粘附分子和氧化低密度脂蛋白氧化低密度脂蛋白的摄取monocyte-derived巨噬细胞(123年]。此外,最近表明,远期运费协议诱导胰岛素抵抗在肌肉的激活抑制剂κB激酶(IKK)和c-Jun n端激酶(物)(图1(一))124年]。因此,远期运费协议导致肝细胞和骨骼肌细胞胰岛素抵抗通过激活不同的激酶(数字1(一)和1(b))。从等离子体远期运费协议,这两个从储存的甘油三酯释放激活第二个信息,这些改变胰岛素信号(125年]。远期运费协议也参与调节通过胰腺胰岛素生产β肽和细胞因子分泌肝细胞、脂肪细胞、肌肉细胞和炎症细胞(图1(c))。这强烈支持FFA proatherosclerotic特工一样重要。
3所示。胰岛素抵抗在动脉粥样硬化斑块的不稳定
动脉粥样硬化斑块的发展依赖于多步生化过程之间的相互作用,导致斑块形成、成熟和并发症126年]。斑块不稳定、破裂和血栓形成是至关重要的事件在急性动脉阻塞,导致戏剧性的心脏缺血性后果,大脑,同时外围组织。胰岛素抵抗被认为是一个关键事件风险增加斑块不稳定的通过不同的途径(127年,128年]。高浓度的胰岛素直接增加白细胞的促炎的活动,参与了动脉粥样硬化斑块的不稳定。特别是胰岛素直接增加中性粒细胞和单核细胞体外迁移趋化因子分泌在动脉粥样硬化斑块129年,130年]。胰岛素也有利于动脉粥样硬化斑块坏死通过加速巨噬细胞死亡(131年]。此外,胰岛素诱导体内生产矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9),负责斑块不稳定和破裂132年- - - - - -134年]。减少胰岛素抵抗的药物或行为疗法已被证明能够抑制MMP-9分泌(126年,135年,136年]。另一方面,胰岛素也可能引起严重atherothrombotic状态,通过增加血小板抵抗antiaggregating代理(137年)和生产procoagulatory因素,如纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)因子VII,第十二因子、纤维蛋白原、组织纤溶酶原激活物(126年]。这些证据强烈支持一个新兴胰岛素在斑块不稳定和破裂。还需要进一步的调查来更好的澄清的具体角色和胰岛素的作用和炎症细胞脂质。
4所示。结论的话
在过去的几年,胰岛素抵抗的标准定义已经从传统的“glucocentric”转移到一个新的“lipocentric”视图(138年]。一些可溶性介质参与胰岛素抵抗的发展,通过生成胰岛素信号传导功能障碍。其中,远期运费协议必须被视为proatherosclerotic代理,能够干扰胰岛素信号和引发胰岛素抵抗。新和选择性治疗对比FFA效果可能有前途的胰岛素抵抗的治疗目标。可能有前途的战略能够减少过多的脂类分解和重新定位的后果FFA通量对脂肪组织可能由过氧物酶体proliferator-activated受体(PPAR) -α和- - - - - -γ受体激动剂(139年]。PPAR -γ受体激动剂最近显示调节trygliceride脂肪酶在脂肪细胞在体外和体内140年]。此外,PPAR -γ已被证明在人类单核细胞分化的控制至关重要在M2巨噬细胞,巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块居民的子集(抗炎活动141年]。体内的研究也表明,PPAR -γ受体激动剂治疗2型糖尿病患者与减少血浆NEFA水平(142年- - - - - -145年]。然而,最近的两项重要的临床研究表明增加急性心血管结果thiazolidinediones (PPAR -治疗引起的γ受体激动剂)146年,147年]。另一方面,尽管PPAR -α已被证明有血管和代谢有益,PPAR -的活动吗α受体激动剂在脂类代谢仍是有争议的148年,149年]。因此,还需要进一步的试验来建议这些药物的使用减少lipid-mediated胰岛素抵抗。
确认
这项工作是支持由瑞士国家科学基金会博士f·马赫(批准号320080 - 105836年)和美国博士·斯蒂芬斯(批准号310000 - 116324年),医学研究基金会(日内瓦)。作者属于欧洲血管基因网络(http://www.evgn.org/)一个卓越网络支持的欧洲共同体。