癌症I期临床试验中使用顺序毒性分级的过量控制的升级

摘要

我们通过在评估剂量限制毒性（DLT）时，通过在评估剂量限制毒性（DLT）时，延长称为升级的贝叶斯自适应阶段I临床试验设计用过量控制（EWOC）。根据剂量毒性关系的比例赔率模型，我们证明，在没有DLT的情况下，给予下一个患者的剂量给定先前治疗的患者最多的2级毒性低于下一个剂量的剂量患者具有先前治疗的患者最多表现出0或1级毒性。此外，我们证明了EWOC的相干性质被保留。仿真结果表明，试验的安全性没有受损，并且相对于EWOC将DLT视为二元结果的eWOC维持最大耐受剂量（MTD）的估计的效率，并且当真实的MTD时，使用这种设计将过度过度使用该设计较少的患者接近最小剂量。

1.介绍

癌症I期临床试验是顺序设计，招募已用尽标准治疗方法的晚期癌症患者[1］.对于细胞毒性药物或生物学与细胞毒性药物的组合，这些试验的主要目的是表征与治疗相关的毒性，并估计与预定剂量的剂量限制毒性（DLT）相关的剂量水平。这种剂量被称为最大耐受剂量（MTD）或II期剂量。具体而言，MTD，，定义为在一个疗程后按一定比例预期产生DLT的剂量病人: 虽然DLT的定义取决于癌症类型和正在研究的药物，但它通常被定义为3或4级非血液学和4级细胞毒性药物的血液学毒性，参见美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准[2］.为DLT的目标概率选择的值取决于DLT的性质和严重程度;当DLT是瞬态，可逆和非致命条件和致命或终身危及时，它设置得相对较高。

基于模型的癌症I期临床试验设计在过去20年得到了广泛的研究;参见O 'Quigley等[3.]、嘉特森及温室[4达勒姆和福尔诺伊[5]，Korn等人。[6]、Whitehead和Brunier [7], Whitehead [8， Babb等[9， Gasparini和Eisele [10], Mukhopadhyay [11， Haines等[12］.特别是，O'Quigley等人首次提出的连续重新评估方法（CRM）。[3.]是贝叶斯结果自适应，已被许多作者修改和扩展;例如，参见法里[13),莫勒(14， Goodman等人[15]，o'quigley和shen [16， Piantadosi等人[17，张和Chappell [18),仓库保管员(19.]，梁和王[20.］.CRM的属性是，在试验的每个阶段，我们寻求一个剂量，其DLT概率的贝叶斯估计最接近DLT的目标概率．由Babb等人最初提出的剂量控制升级(EWOC) [9是用于早期癌症试验剂量发现的另一种贝叶斯结果自适应设计。与CRM不同，它的主要特点是在试验的每个阶段，我们寻求一个后验概率超过MTD的剂量是否有可行性界限．Zacks等人研究了EWOC的统计特性[21.， Tighiouart等[22.]，而Tighiouart和Rogatko [23.]，使用EWOC进行第一阶段试验的例子可在[24.- - - - - -33.］.关于癌症I期试验中剂量发现的统计方法的进一步文献综述可以在Ting中找到[34.]和Chevret [35.］.

上述方法是根据先前治疗的患者DLT的二元结果来分配未来的剂量。这样的设计可能并不有效，因为无论先前治疗的患者是否没有毒性或有中级2级毒性，为下一个患者推荐的剂量都是相同的。我们在这份手稿中所做的工作是由临床同事提出的关于在没有DLT的情况下剂量增加的伦理担忧所推动的。具体来说，如果当前患者最多经历了药物相关的2级毒性，那么分配给下一个患者的剂量不应与当前患者经历的最大0级或1级毒性的剂量相同。我们提出了一种贝叶斯结果自适应设计，它是EWOC的扩展，通过调节模型的中级2级毒性。我们使用比例优势模型来描述剂量-毒性关系，该设计被称为EWOC比例优势模型，简称为eoc - pom。我们表明，该设计满足上述伦理考虑，而不损害试验的安全性和效率。此外，我们证明了设计保持了EWOC的相干特性。

癌症I期临床试验设计考虑到所有级别和类型的毒性已经被许多作者提出，其目标是提高试验的安全性和效率，参见Gordon和Willson [36.]，Wang等人。[37.]、Bekele和Thall [38.， Yuan等[39.，波特夫和乔治[40]，bekele等。[41.， Van Meter等人[42.，43.， Iasonos等[44.， Lee等人[45.， Chen等人[46.］.其中一些方法使用多变量模型来表征不同毒性等级的毒性，而其他毒性逐步总结从所有毒性等级的信息变为连续分数。根据潜在的情景，一般而言，将多种毒性等级信息添加到模型中对试验的安全性没有影响，以估计MTD估计的精确度。我们在本手稿中的贡献是由伦理约束的激励，即在没有DLT的情况下，应通过中间级2级毒性减轻升级。我们提出的模型和设计是以保持EWOC的主要特性的方式构建，同时满足我们临床同事提出的那些道德考虑因素。

稿件组合如下。在部分2，我们给出了详细的方法描述和试验设计。在部分3.，我们陈述并证明了eocc - pom的伦理考量和相干性。本节给出了设计运行特性的仿真结果以及与EWOC设计的比较4．部分5包含一些最后的备注和实际实现的讨论。

2.方法

2.1。模型

让是患者在治疗循环结束时患者经历的最大毒性等级，并将DLT定义为最大级别3或4级毒性。让 我们通过假设建立了剂量-毒性关系模型 在哪里是已知的严格递增的cdf。这意味着．我们假设因此，DLT发生的概率是随剂量增加而增加的函数。MTD,，定义为按一定比例预期产生DLT的剂量病人: 为目标概率选择的值取决于DLT的性质和临床可管理性;当DLT是瞬态，可矫正或非致命条件和致命或终身危及时，它设置得相对较高。假设在间隔中选择试验中的剂量水平．

2.1.1。可能性

让注册后是数据病人进行试验。参数的似然函数，,是 在哪里是指标功能。

我们重新参数化模型(2．2） 按照，DLT在给予剂量的患者的第一次治疗循环内表现出的概率，  )，即在给定剂量的患者的第一个治疗周期内出现2级或以上毒性的可能性，以及MTD．这种重新参数化对临床医生很方便，因为是感兴趣的参数。假设在这段时间内剂量是标准化的，可以证明 的条件，， 和 （2．2)暗示和．定义 使用(2．4），（2．5)和(2．6），Reparameterized模型的可能性是

2.1.2。先验和后验分布

让为Ω上的优先分布，其中．利用贝叶斯规则，模型参数的后验分布与似然分布和先验分布的乘积成正比 我们设计了基于Metropolis-Hastings算法的MCMC采样器[47.，48.]获得模型操作特性。我们也使用了Winbugs [49.]估计MTD后部分布的特征和设计试验。Winbugs代码包含在附录部分中。在没有关于MTD的先前信息和DLT概率的情况下，我们为模型参数指定模糊的前视图，如下所示：

2.1.3。试验设计

试验中的剂量水平是在间隔时间内选定的．适应性设计如下所示。第一个病人接受剂量这被认为是临床医生的安全。表示) MTD的后缘cdf，．的患者接受剂量使超过MTD的后验概率等于可行性界限．这是EWOC的过量保护性能，在设计的每个阶段，我们寻求一种剂量，以便在控制暴露患者毒性剂量水平的后概率时分配给下一个患者。试验继续，直到预定数量患者注册了试验。在审判结束时，我们估计MTD为．

3.EWOC-POM的属性

３.１.EWOC-POM的特点

eocc - pom设计根据以下特性，考虑第一疗程中观察到的最大毒性等级，为未来患者分配剂量水平。(我)在设计的每个阶段，我们寻求分配给下一个患者的剂量，同时控制患者暴露于有毒剂量水平的后验概率。(2)如果患者所经历的最大毒性级别在一个治疗周期内为2级，然后分配给患者的剂量低于给患者的剂量患者经历过最大毒性等级吗0级或1级。特性(i)是EWOC的过量保护定义特性，EWOC- pom也满足这一特性。性质(ii)自然具有吸引力，因为当患者经历2级剂量相关毒性时，伦理上不应增加与该患者表现出0级或1级毒性相同的剂量。特征(ii)归纳为以下定理。

定理3.1。让为本节描述的设计生成的前k个患者的数据2.1.3,）是CDF的γ考虑到数据．让和．假设对于所有人和所有这样和，是一个单调递减的功能．然后,每当和．

定理证明3．1在附录部分给出。很容易验证定理的单调性条件3．1对logistic函数成立．使用此链接函数和(2．9),,图1使用本节所述的试验设计，为患者1和2提供所有可能的剂量分配，并为患者3和4提供选定的情况2.1.3．剂量已经标准化了和  ，给第一个病人的剂量为0.10。如果该患者的毒性最高为0级或1级，则推荐给患者2的剂量为0.36。另一方面，如果患者1的毒性最高为2级，则推荐给患者2的剂量为0.22，远远低于0.36。这个图也说明了定理中所述的一些相干性质3．2在下面。

３．２．相干的EWOC-POM

在癌症期I临床试验中，如果先前治疗的患者在给定相同剂量水平时，伦理不会增加下一个患者的细胞毒剂的细胞毒性剂。此外，如果先前治疗的患者在给定相同剂量水平时，期间治疗的患者在不经历DLT的情况下，期望不降低下一个患者的剂量。这两个属性分别称为升级和脱升升级的一致性，见张[50.］.满足这两个特性的设计被称为连贯的设计。Tighiouart和Rogatko [23.]表明EWOC是连贯的。下一个定理表明EWOC-POM的一些相干性能。

定理3.2。假设对于所有人和所有这样和，和是单调递减的吗．然后设计EWOC-POM描述在2.1.3在缓和局势方面是一致的。此外，如果对患者的毒性反应是，然后将剂量分配给患者满足．

定理证明3．2在附录部分给出。

4.模拟研究

通过在若干场景下模拟大量试验，我们将EWOC-POM的设计操作特性与原始EWOC进行比较。我们使用了逻辑函数为(2．2）.EWOC的实现与Tighiouart等人一样[22.使用相同的逻辑函数来模拟剂量-毒性关系。对于所有情况，我们都将间隔时间内的剂量标准化，，可行性界限，试验样本量为．(2．9）采用EWOC-POM采用。我们还开展了设计操作特征， EWOC- pom相对于EWOC的性能结论基本一致。

4．1.算法

对于给定的场景，,第一个病人接受0剂量，下一个剂量是根据2.1.3．第二个反应，然后由模型(2．2)重新参数化，,与．这个过程重复进行，直到全部患者已被纳入试验。我们考虑了对应于固定值的9个场景，的三个值、0.2、0.5、0.8，以及MTD的三个值、0.1、0.5和0.7。图中说明了这九种情况的相应剂量-毒性关系2．对于每个模型和每个场景，我们进行了模拟试用比较EWOC和EWOC- pom表现DLT的患者比例、平均偏倚、，估计均方误差,在那里是MTD后验分布的Bayes估计吗关于非对称损失函数的试验: 我们还比较了模型中药物过量患者的比例。在这里,一个剂量被定义为服药过量，如果,在那里是什么剂量定义的．这个概率是使用来自相应场景的参数值计算的。考虑到先前治疗的患者表现出2级毒性，这些模型与过度用药患者的比例进一步进行了比较。最后，我们比较了EWOC- pom和EWOC在DLT概率超过0.4的试验中所占的比例。这使我们估计了前瞻性试验将导致过高的DLT率的概率。对于正确推荐MTD的试验比例，我们提供了估计MTD在eoc - pom和EWOC真正MTD剂量范围的10%和20%的试验。

4．2.结果

数字3.显示，在所有情况下，EWOC和eocc - pom均显示DLT的患者比例均小于34%，而在MTD较小时，eocc - pom显示DLT的患者比例则少4% (),．同一图表明，当MTD小时，使用EWOC过量的患者的比例相对于EWOC-POM均匀地均匀。观察到相同的趋势除了什么时候．服药过量患者比例的差异是微不足道的。最后一个图3.表明，考虑到之前治疗过的患者使用EWOC表现出2级毒性，超剂量患者的比例一致高于EWOC- pom， 0.5，除非．这些比例的差异是微不足道的。表的最后两列1结果表明，EWOC的DLT率最高为7.5%，EWOC- pom最高为6.6%。更详细的对比如图所示4，显示在九种情况下EWOC-POM和EWOC的DLT的比例分布的并排盒图。这些结果表明，eWOC-POM保持了试验相对于EWOC的安全性，并且当真正的MTD通过减少暴露于毒性剂量的患者的数量接近最小剂量时更安全。

数字5表明，使用EWOC和EWOC-POM的估计MTD通常是非常接近的，差异最高．这可以通过图中所示的估计偏差和RMSE来反映5．这是预期的，因为当患者经历2级毒性时，EWOC-POM的特点是保守的剂量递增。最大偏差绝对值为0.04，当、0.7和．这占剂量范围的4%，实际上并不显著。估计MTD在剂量范围的5%以内和真正MTD剂量范围的10%以内的试验的百分比表2-5列所示1．这些结果进一步证实了两种模型估算MTD的精度相似，当时EWOC获得了更高的精度和．也使用了剂量范围的5%和10%以外的值，结论基本上是相同的。我们得出结论，与EWOC相比，EWOC在所有实际目的上都保持了试验的效率。

这些模拟结果表明，eocc - pom是癌症I期临床试验的一个很好的替代设计，该设计考虑了伦理考虑，即在没有DLT的情况下，2级毒性的发生可以减轻剂量的增加。

4．3．模型的鲁棒性

中比例概率模型假设的模型鲁棒性(2．2)通过非比例优势模型模拟毒性反应进行评估: 相同的逻辑链接功能是使用。我们考虑了两种不同的模型和对应于一组参数，，为模型和，，为．对于每个模型，，我们考虑了三个不同的值作为截距项,， 1.38对应于．这些参数已经选定，以便为模型，为模型，而真正的MTD是．数字6显示了比例优势模型POM和模型中DLT的概率和2级或以上毒性的概率作为剂量函数的图表和当．对于每种情况，我们模拟了1000个试验患者在试验的每个阶段，使用所述试验设计计算下一剂量2.1.3在节4．1但毒性反应是使用非比例优势模型产生的(4.2）.仿真结果如表所示2．在模型之间表现出DLT的患者比例的最大差异（在模拟试验中平均），ewoc-pom是3％。在模型下时，患者用药过量的比例高于eocc - pom，且该比例高于13%．

DLT率超过0.4%的试验在所有病例中都小于15%。这个比例在模特中是最高的；然而，这仍然是相对较小的结果相比，在[42.］.估计MTD在真正MTD剂量范围的10%范围内的试验在三种模型和所有情景之间的百分比是100%，在真正MTD剂量范围的5%内非常好。

总而言之，当真正MTD接近初始剂量时，EWOC-POM似乎对模型误用具有很强的稳健性。另一方面，当真实MTD高但试验的安全性不受影响时，模型对模型误用很敏感。当真实MTD为时，我们也进行了类似的模拟(结果未显示)．我们发现，在所有情况下，表现出DLT的患者比例始终小于33%，但偏倚倾向于较高的值和．当DLT曲线的概率作为剂量的函数非常缓慢地增加时，就会出现这种情况，从而导致一个非常缓慢的剂量增加方案。

5.讨论

在本文中，我们提出了一种贝叶斯自适应设计用于癌症I期临床试验的剂量发现研究。该方法解决了缺乏DLT时剂量增加的伦理问题。具体来说，如果当前患者最多经历药物相关的2级毒性，则不应将下一个患者的剂量增加到当前患者最大0级或1级毒性的相同剂量。被称为EWOC- pom的方法是EWOC的扩展，它对模型具有中级2级毒性。为了简单起见，我们使用比例优势模型来描述剂量-毒性关系。我们证明了如果患者经历了最大程度的毒性在一个治疗周期内为2级，然后分配给患者的剂量低于给患者的剂量患者经历过最大毒性等级吗0级或1级。此外，我们还证明了EWOC的相干性得到了保持。

我们通过模拟不同剂量-毒性关系情景下的大量试验来研究设计操作特性。在癌症I期试验的主要目标、MTD评估的安全性和有效性方面，将EWOC- pom与EWOC进行比较。我们发现，总的来说，当我们考虑到中级2级毒性时，试验的安全性并不会受到影响。特别是，当未知MTD接近初始剂量时，相当多的患者在使用EWOC时相对于eocc - pom出现了过量用药，如果当前患者出现2级毒性，那么下一个患者使用EWOC比eocc - pom更可能出现过量用药。通过在模型中引入一个额外的参数来估计MTD的效率损失是非常小的，这从各种情景的仿真结果中可以看出。我们还表明，当真正的MTD接近最小剂量时，比例优势假设对模型误用是稳健的。然而，在模型错误的情况下，MTD估计的偏差作为MTD的函数而增加。无论如何，该试验的安全性是通过显示DLT的患者数量和过量服用的患者数量来评估的，从未受到影响。

我们已经证明了这个定理3．1使用EWOC格式，将满足单调条件的链接函数作为MTD的函数，在比例优势假设下成立。人们可以很容易地证明在定理中陈述的类似的伦理约束3．1可以使用最初在O'Quigley等人提出的贝叶斯CRM建立。[3.］.事实上，使用一般的凸损失函数可以建立一个更一般的贝叶斯估计定理。eoco - pom的扩展以适应患者的基线特征([30.)和发生DLT的晚发毒性的时间正在调查中。综上所述，如果临床医生预期研究中的药物或药物组合会产生大量2级毒性，EWOC- pom是EWOC的一个很好的替代设计。

附录

定理证明3．1．为了简化符号和呈现证据，我们假设，是固定的，让我们把讨厌的参数去掉吧和从,．让,是一个合适的先验密度．如果，,如果， ．使用贝叶斯法则, 在哪里 自和在单调上逐渐减少， 然后，这意味着因此,，这意味着,也就是说,．这完成了定理证明3．1．

定理证明3．2．使用定理证明中的符号3．1,如果， 然后,如果， 然后）.因为两个和是单调递减的吗，则定理的结果由Tighiouart和Rogatko对定理1的证明[23.］.

WinBUGS代码
#假设毒性反应有3个类别：＃如果患者有0级或1级毒性＃如果病人有2级毒性＃如果患者有3级或4级毒性，即DLT剂量在0到1之间标准化。模型 {for (i in 1: N) {#可能性Logit（ETA [I，1]）< - - （Logit（RHO1）） - （1 / MTD）*（Logit（Theta） - Logit（RHO0））* x [i]分对数(η[3]我)< -分对数(rho0) + (1 / mtd) *(分对数(θ)−分对数(rho0)) * X[我]＃rho1 = p（初始剂量的2级或更多毒性）＃rho0 = p（初始剂量的DLT或3级或4级毒性）# MTD =人群中产生DLT的theta分数的剂量 for (i in 1: N) {p[1]我<η[1]我p[3]我<η(我,3)p[2]我< 1 -(η[1]我+η[3]我)Y[我]~ dcat (p[我])}＃以前的分布Rho0 ~ dunif(0，)rho1〜dunif（rho0，1）mtd ~ dunif (0, 1)}#数据列表(剂量=c (0.1, 0.3262, 0.3873, 0.4390, 0.4892, 0.3810, 0.4298, 0.4681, 0.3980,0.3339, 0.3650, 0.3788, 0.3986, 0.4308),θ= 0.33333333,N = 14)#初始值列表(rho0 = 0.05, rho1 = 0.15, mtd = 0.3)。

致谢

本文部分由美国国家研究资源中心资助，目前在美国国家转化科学推进中心，资助UL1TR000124 (M. Tighiouart和A. Rogatko)，资助5P01CA098912-05 (A. Rogatko)和P01 DK046763 (A. Rogatko)。内容完全是作者的责任，并不一定代表国家卫生研究院的官方观点。

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