JPSgydF4y2Ba 概率论与数理统计》杂志上gydF4y2Ba 1687 - 9538gydF4y2Ba 1687 - 952 xgydF4y2Ba Hindawi出版公司gydF4y2Ba 317634年gydF4y2Ba 10.1155 / 2012/317634gydF4y2Ba 317634年gydF4y2Ba 研究文章gydF4y2Ba 升级使用序数与过量控制毒性等级为癌症第一阶段临床试验gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba MouradgydF4y2Ba Cook-WiensgydF4y2Ba 盖伦gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 安德烈gydF4y2Ba 程ydF4y2Ba ZhengjiagydF4y2Ba 撒母耳Oschin综合癌症研究所gydF4y2Ba 8700年贝弗利大道gydF4y2Ba 洛杉矶gydF4y2Ba CA 90048gydF4y2Ba 美国gydF4y2Ba cedars-sinai.edugydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 31日gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 06gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 09年gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 版权©2012 Mourad Tighiouart et al。gydF4y2Ba 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。gydF4y2Ba

我们扩展贝叶斯自适应第一阶段临床试验设计被称为升级与过量控制(EWOC)通过引入一个中间2级毒性当评估dose-limiting毒性(DLT)。dose-toxicity关系的比例优势模型的假设下,我们证明了在没有DLT,剂量分配给下一个病人,因为以前治疗的患者最多2级毒性低于剂量给下一个病人以前治疗的病人表现出一个0或1级毒性最大。此外,我们证明EWOC被保留的相干特性。仿真结果表明,试验的安全不是妥协和估计的效率最大耐受剂量(MTD)保持相对于EWOC治疗DLT的二进制结果和更少的病人过量使用这种设计真正的MTD是接近最小剂量。gydF4y2Ba

 1。介绍gydF4y2Ba

癌症第一阶段临床试验顺序设计招收那些疲于标准治疗的晚期癌症患者治疗(gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba]。与细胞毒性药物细胞毒性药物或生物的组合,这些试验的主要目标是描述治疗相关的毒性,估计剂量水平与预定的水平相关联的剂量限制毒性(DLT)。这样一个剂量被称为最大耐受剂量(MTD)或二期剂量。具体来说,MTD,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 被定义为剂量,预计将产生DLT经过一个周期的治疗在指定的比例gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 病人:gydF4y2Ba (1.1)gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba DLTgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba 剂量gydF4y2Ba =gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 虽然DLT的定义取决于癌症类型和代理在研究中,它通常定义为一个3或4级nonhematologic和年级4血液毒性细胞毒性药物,看到美国国家癌症研究所(NCI)常见毒性标准(gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba]。价值选择目标DLT的概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 取决于DLT的性质和严重程度;设置相对较高的DLT时短暂的,可逆的,和非致命的条件和低当它是致命的或危及生命。gydF4y2Ba

基于模型的设计对癌症第一阶段临床试验已被广泛的研究在过去的20年;看到O 'Quigley et al。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba],Gatsonis和温室[gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba),杜伦大学和弗卢努瓦(gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba),科恩et al。gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba],怀特海德和Brunier [gydF4y2Ba 7gydF4y2Ba],Whitehead [gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba),巴伯et al。gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba),Gasparini,会怎样gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba],Mukhopadhyay [gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba),和海恩斯等。gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba]。特别是,不断重新评估方法(CRM)首次提出由O 'Quigley et al。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba)是贝叶斯的结果自适应,已经被许多作者修改和扩展;见,例如,小精灵[gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba),莫勒(gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba),古德曼et al。gydF4y2Ba 15gydF4y2Ba),O 'Quigley和沈gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba),Piantadosi et al。gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba),张和ChappellgydF4y2Ba 18gydF4y2Ba),仓库保管员(gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba,梁和王gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba]。CRM的属性是在每个阶段的试验中,我们寻求一个剂量的贝叶斯估计的DLT的概率是最接近目标DLT的概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 。升级与过量控制(EWOC)最初提出的巴伯et al。gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba)是另一种贝叶斯的结果自适应设计剂量试验发现在早期阶段癌症。与CRM不同,其主要特点是,在每一个阶段的试验中,我们寻求的剂量超过MTD的后验概率gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 由可行性有界约束gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 。统计特性EWOC已经研究了扎克et al。gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba),Tighiouart et al。gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba],和Tighiouart Rogatko [gydF4y2Ba 23gydF4y2Ba,第一阶段试验的例子使用EWOC可以在[gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba 33gydF4y2Ba]。进一步的统计方法文献综述剂量发现癌症第一阶段试验中可以找到Ting [gydF4y2Ba 34gydF4y2Ba]和Chevret [gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

上面的方法分配未来剂量基于二进制的结果DLT以前治疗的病人。这种设计可能不是有效的推荐剂量为下一个病人是一样的不管以前治疗的病人没有毒性或一个中间2级毒性。我们目前的工作在这个手稿是出于临床同事提出的伦理问题关于剂量升级DLT的缺失。具体来说,如果当前病人药物相关毒性二年级最经验,然后分配给下一个病人的剂量不应高达人当前病人经历了一个0或1级毒性最大。提出了一种贝叶斯EWOC的延伸的结果自适应设计容纳一个中间2级毒性的模型。我们使用比例优势模型来描述dose-toxicities关系和设计称为EWOC比例优势模型,写成EWOC-POM。我们表明,该设计满足上述伦理考虑在不影响试验的安全性和效率。此外,我们表明,该设计维护EWOC的相干特性。gydF4y2Ba

癌症第一阶段临床试验设计考虑到所有等级和类型的毒性已经被许多作者提出的目的,提高试验的安全性和效率,看到戈登和威尔逊[gydF4y2Ba 36gydF4y2Ba王),et al。gydF4y2Ba 37gydF4y2Ba],贝克勒和Thall [gydF4y2Ba 38gydF4y2Ba)、元等。gydF4y2Ba 39gydF4y2Ba],Potthoff和乔治[gydF4y2Ba 40gydF4y2Ba),贝克勒et al。gydF4y2Ba 41gydF4y2Ba),范米等。gydF4y2Ba 42gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 43gydF4y2Ba),Iasonos et al。gydF4y2Ba 44gydF4y2Ba),李et al。gydF4y2Ba 45gydF4y2Ba陈,et al。gydF4y2Ba 46gydF4y2Ba]。其中有些方法使用多变量模型来描述不同等级的毒性剂量的函数而其他人总结信息从所有毒性等级为连续得分。取决于底层的场景,一般来说,将多个毒性等级信息添加到模型几乎没有影响的安全试验以温和上涨MTD的估计的精度。我们的贡献在这个手稿是出于道德约束,剂量升级没有DLT应该减轻中间2级毒性的发生。我们提出的模型和设计是构建在这样一种方式来维持EWOC主要特性的同时,满足临床同事提出的伦理性考量。gydF4y2Ba

手稿组织如下。节gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba,我们给的详细描述方法和描述试验设计。节gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba,我们国家和证明EWOC-POM的伦理性考量和相干属性。仿真结果设计的操作特征和比较EWOC设计中包括部分gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba。部分gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba包含了一些最后的评论和讨论的实际实现。gydF4y2Ba

 2。方法gydF4y2Ba 2.1。模型gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba …gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 是最高等级的毒性有经验的患者的最后一个周期的治疗和DLT定义为3或4级毒性最大。让gydF4y2Ba (2.1)gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba {gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 如果gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 如果gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 如果gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 或gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 我们通过假设模型dose-toxicities关系gydF4y2Ba (2.2)gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba jgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba jgydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba jgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1、2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ·gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 是一种已知的严格增加cdf。这意味着gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 。我们假设gydF4y2Ba βgydF4y2Ba >gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 这DLT的概率是一个剂量的递增函数。MTD,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 被定义为剂量,预计将在指定的生产DLT比例gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 病人:gydF4y2Ba (2.3)gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 价值选择目标概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 依赖于自然和临床DLT的可管理性;设置相对较高的DLT是瞬态时,矫正或非致命的条件和低当它是致命的或危及生命。假设剂量水平试验选择的时间间隔gydF4y2Ba (gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

2.1.1。可能性gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ngydF4y2Ba =gydF4y2Ba {gydF4y2Ba (gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba …gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ngydF4y2Ba }gydF4y2Ba 入学后的数据gydF4y2Ba ngydF4y2Ba 病人的审判。似然函数的参数gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba 是gydF4y2Ba (2.4)gydF4y2Ba lgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ngydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ∏gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ×gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ·gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 指标函数。gydF4y2Ba

我们reparameterize模型(gydF4y2Ba 2.2gydF4y2Ba)的gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba =gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 的概率的DLT体现在第一循环治疗一个病人剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba 的概率),2级或2级以上毒性表现在第一个周期的治疗一个病人剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,MTDgydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。这个reparameterization方便临床医生gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 是感兴趣的参数。假设的剂量是标准化区间gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 0 1gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,它可以显示gydF4y2Ba (2.5)gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba γgydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba θgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 的条件gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba >gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,(gydF4y2Ba 2.2gydF4y2Ba)暗示gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba θgydF4y2Ba 。定义gydF4y2Ba (2.6)gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba +gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba θgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba )gydF4y2Ba xgydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba +gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba θgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba )gydF4y2Ba xgydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 使用(gydF4y2Ba 2.4gydF4y2Ba),(gydF4y2Ba 2.5gydF4y2Ba)和(gydF4y2Ba 2.6gydF4y2Ba),reparameterized模型的可能性gydF4y2Ba (2.7)gydF4y2Ba lgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ngydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ∏gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ngydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ×gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

2.1.2。前和后验分布gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba ggydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba Ω是先验分布,gydF4y2Ba ΩgydF4y2Ba =gydF4y2Ba {gydF4y2Ba (gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ,gydF4y2Ba zgydF4y2Ba )gydF4y2Ba :gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba θgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba zgydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba }gydF4y2Ba 。使用贝叶斯规则,模型参数的后验分布的乘积成正比的可能性和先验分布gydF4y2Ba (2.8)gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ygydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ngydF4y2Ba )gydF4y2Ba ∝gydF4y2Ba lgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba ngydF4y2Ba )gydF4y2Ba ×gydF4y2Ba ggydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 我们设计了一个密度采样器基于pmmh算法(gydF4y2Ba 47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba 48gydF4y2Ba)来获取模型操作特征。我们还利用WinBUGS (gydF4y2Ba 49gydF4y2Ba]估计MTD的后验分布的特点和设计试验。WinBUGS代码包含在附录部分。没有之前的DLT MTD和概率信息gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,我们指定模糊先验模型参数如下:gydF4y2Ba (2.9)gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ~gydF4y2Ba UnifgydF4y2Ba (gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ~gydF4y2Ba UnifgydF4y2Ba (gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba θgydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ~gydF4y2Ba UnifgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

2.1.3。试验设计gydF4y2Ba

剂量水平试验选择的时间间隔gydF4y2Ba (gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 。自适应设计收益如下。第一个病人接受剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba >gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba 医生被认为是安全的。表示由gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )边际MTD的后提供,gydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba …gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ngydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 。的gydF4y2Ba (gydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 病人接受剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 的后验概率超过了MTD =可行性约束gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 。EWOC的过量保护财产,在设计的每个阶段,我们寻求一剂分配到下一个病人同时控制的后验概率暴露病人有毒的剂量水平。试验所得,直到预定的数量gydF4y2Ba ngydF4y2Ba 患者注册试验。在试验结束后,我们估计MTD的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ^gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba ngydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

 3所示。EWOC-POM的属性gydF4y2Ba 3.1。EWOC-POM的特点gydF4y2Ba

提出设计EWOC-POM分配剂量水平未来病人考虑最大观察到毒性等级在第一个周期的治疗根据以下属性。gydF4y2Ba

在设计的每个阶段,我们寻求一剂分配到下一个病人同时控制的后验概率暴露病人有毒的剂量水平。gydF4y2Ba

如果病人的最大毒性等级gydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 在一个周期的治疗是2级,然后分配给病人的剂量gydF4y2Ba kgydF4y2Ba 低于会给病人的剂量gydF4y2Ba kgydF4y2Ba 有经历的最大毒性等级病人吗gydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 等级0或1。gydF4y2Ba

财产(我)是过量保护定义特征EWOC-POM EWOC也是满意的。自然属性(ii)是吸引人的,因为当一个病人经历2级剂量相关的毒性,那么它就是道德没有增加相同数量的剂量这个病人表现出最多0或1级毒性。特征(2)总结了以下定理。gydF4y2Ba

定理3.1。gydF4y2Ba

让gydF4y2Ba DgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba {gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba …gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba }gydF4y2Ba 是生成的第一个k病人的数据描述的设计部分gydF4y2Ba 2.1。3gydF4y2Ba,gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )的提供gydF4y2Ba γgydF4y2Ba考虑到数据gydF4y2Ba DgydF4y2Ba kgydF4y2Ba 。让gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ′gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。假设所有gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ∈gydF4y2Ba (gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 和所有gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 这样gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba θgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba )gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 是一个单调递减函数gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。然后,gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 每当gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

定理的证明gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba在附录部分给出。很容易验证定理的单调性条件gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba适用于物流功能gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba egydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。使用这个链接功能和均匀先验的(gydF4y2Ba 2.9gydF4y2Ba),gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.33gydF4y2Ba ,图gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba给所有可能的剂量作业患者1和2和选定的情况下对病人使用试验设计3和4中描述的部分gydF4y2Ba 2.1。3gydF4y2Ba。剂量已经标准化,这样gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,并给出第一个病人剂量0.10。如果这个病人经历最多0或1级毒性,剂量建议病人2是0.36。另一方面,如果病人1经历最多2级毒性剂量建议病人2是0.22,远低于0.36。这图也说明了相干属性声明的一些定理gydF4y2Ba 3所示。2gydF4y2Ba在下面。gydF4y2Ba

树可能剂量分配病人1和2和选定的情况下对病人3和4。gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0 1gydF4y2Ba 对应于gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 对应于gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba GgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 3、4gydF4y2Ba 对应于gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 或DLT。gydF4y2Ba

 3.2。相干的EWOC-POMgydF4y2Ba

癌症第一阶段临床试验,它是道德不增加剂量的细胞毒性剂下一个病人如果以前治疗的病人表现出DLT当给定相同的剂量水平。此外,它是可取的不降低剂量的代理在接下来的病人如果以前治疗的病人没有体验DLT当考虑到相同的剂量水平。这两个属性被称为相干在升级和降级,分别看到张(gydF4y2Ba 50gydF4y2Ba]。设计满足这两种属性是一致的。Tighiouart和RogatkogydF4y2Ba 23gydF4y2Ba)表明,EWOC连贯。下一个定理州EWOC-POM的相干特性。gydF4y2Ba

定理3.2。gydF4y2Ba

假设所有gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ∈gydF4y2Ba (gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 马克斯gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 和所有gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 这样gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba θgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 单调递减的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。然后描述的设计EWOC-POMgydF4y2Ba 2.1。3gydF4y2Ba在deescalation连贯。此外,如果病人的毒性反应gydF4y2Ba kgydF4y2Ba 是gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,然后分配给病人的剂量gydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 满足gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

定理的证明gydF4y2Ba 3所示。2gydF4y2Ba在附录部分给出。gydF4y2Ba

 4所示。模拟研究gydF4y2Ba

我们比较的设计操作特征与原EWOC EWOC-POM通过模拟大量的试验下几个场景。我们使用了物流功能gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba egydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 模型dose-toxicities关系(gydF4y2Ba 2.2gydF4y2Ba)。EWOC被实现为Tighiouart et al。gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba)使用相同的逻辑函数模型dose-toxicity关系。对于所有场景,我们规范剂量间隔gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.33gydF4y2Ba ,可行性gydF4y2Ba αgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.25gydF4y2Ba ,试验样本量gydF4y2Ba ngydF4y2Ba =gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba 。先验的(gydF4y2Ba 2.9gydF4y2Ba)采用EWOC-POM。我们也进行设计操作特征gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.20gydF4y2Ba 和结论EWOC-POM的性能相对于EWOC本质上都是相同的。gydF4y2Ba

4.1。算法gydF4y2Ba

对于一个给定的场景所决定gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ,第一个病人接受剂量0,下一个剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 根据描述的试验设计确定gydF4y2Ba 2.1。3gydF4y2Ba。第二个反应gydF4y2Ba ygydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 然后生成模型(gydF4y2Ba 2.2gydF4y2Ba)reparameterized而言gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 与gydF4y2Ba xgydF4y2Ba =gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 。重复这个过程,直到所有gydF4y2Ba ngydF4y2Ba 患者已经登记的审判。我们认为9场景对应一个固定的值gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.05gydF4y2Ba 的三个值gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,0.2,0.5,0.8,和MTD的三个值gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ,0.1,0.5,和0.7。相应的dose-toxicity关系这些九个场景如图gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba。对于每个模型和每个场景,我们模拟gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1000年gydF4y2Ba 试用EWOC和EWOC-POM比较患者表现出DLT的比例,平均偏差,gydF4y2Ba biagydF4y2Ba 年代gydF4y2Ba 大街gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∑gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ^gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 真正的gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,估计的均方误差gydF4y2Ba 均方误差gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∑gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ^gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 真正的gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,在那里gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ^gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba 是后验分布的贝叶斯估计MTD的尽头gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba th试验对不对称损失函数:gydF4y2Ba (4.1)gydF4y2Ba lgydF4y2Ba (gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba {gydF4y2Ba αgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 如果gydF4y2Ba xgydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba γgydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba αgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba xgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 如果gydF4y2Ba xgydF4y2Ba >gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 我们还比较了模型对过量的病人的比例。在这里,一个剂量gydF4y2Ba xgydF4y2Ba 被定义为过量如果gydF4y2Ba xgydF4y2Ba >gydF4y2Ba xgydF4y2Ba *gydF4y2Ba ,在那里gydF4y2Ba xgydF4y2Ba *gydF4y2Ba 被定义为的剂量gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba DLTgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba *gydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba θgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 0.05gydF4y2Ba 。这个概率计算使用的参数值对应的场景。这些模型进一步对患者的比例相比,过量鉴于以前治疗的病人表现出2级毒性。最后,我们比较EWOC-POM EWOC的比例的试验DLT超过0.4的概率。这给了我们一个的概率的估计未来的审判会导致过高的DLT率。至于试验用正确的MTD的比例推荐,我们提出的试验与估计MTD的10%和20%的剂量范围内真正MTD EWOC-POM EWOC。gydF4y2Ba

Dose-toxicity关系为九个场景考虑在设计操作特点。坚实的曲线对应gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba DgydF4y2Ba lgydF4y2Ba TgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 和加粗的虚线对应gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba >gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。水平虚线代表DLT的目标概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.33gydF4y2Ba 和垂直的线对应于MTD的真实值gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

 4.2。结果gydF4y2Ba

图gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba显示比例的患者表现出DLT总是低于34% EWOC和EWOC-POM在所有场景和减少4%的病人经历DLT EWOC-POM当MTD很小(下gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.1gydF4y2Ba ),gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba 。相同的图中显示的比例患者过量使用EWOC均匀相对较高时EWOC-POM MTD很小。时观察到的相同的趋势gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.5gydF4y2Ba 除非gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 。不同比例的病人时过量gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.7gydF4y2Ba 是微不足道的。最后一个面板的图gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba表明,过量的患者比例鉴于以前治疗的病人表现出二年级使用EWOC毒性是均匀EWOC-POM当相对较高gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.1gydF4y2Ba 0.5除非gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 。在这些比例的差异gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.7gydF4y2Ba 是微不足道的。最后两列的表gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba显示的百分比0.4以上的试验与DLT利率是7.5% EWOC-POM EWOC最多,占6.6%。更详细的比较如图gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba并排,箱形图的分布比例的dlt EWOC-POM和EWOC九个场景显示。这些结果表明,EWOC-POM维护的安全试验相对于EWOC和更安全,真正的MTD接近最小剂量减少暴露于有毒剂量的患者数量。gydF4y2Ba

百分比估计MTD的试验中,5%的剂量范围内,10%的真正的MTD的剂量范围gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 和百分比的试验EWOC DLT率超过40%,EWOC-POM下九个场景。gydF4y2Ba

场景gydF4y2Ba 百分比估计MTD的审判gydF4y2Ba 百分比的试验gydF4y2Ba
在0.05的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 在0.10的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 与DLT > 0.4gydF4y2Ba
EWOCgydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba EWOCgydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba EWOCgydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.1,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.2gydF4y2Ba 98.3gydF4y2Ba 98.4gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba 7.5gydF4y2Ba 6.6gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.1,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.5gydF4y2Ba 98.3gydF4y2Ba 97.5gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba 7.5gydF4y2Ba 3所示。0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.1,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.8gydF4y2Ba 98.3gydF4y2Ba 96.4gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba One hundred.gydF4y2Ba 7.5gydF4y2Ba 2.9gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.5,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.2gydF4y2Ba 39.6gydF4y2Ba 40.5gydF4y2Ba 70.3gydF4y2Ba 71.3gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.5,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.5gydF4y2Ba 39.6gydF4y2Ba 35.6gydF4y2Ba 70.3gydF4y2Ba 63.2gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.5,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.8gydF4y2Ba 39.6gydF4y2Ba 31.0gydF4y2Ba 70.3gydF4y2Ba 59.4gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.7,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.2gydF4y2Ba 24.3gydF4y2Ba 27.6gydF4y2Ba 49.1gydF4y2Ba 53.3gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.7,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.5gydF4y2Ba 24.3gydF4y2Ba 23.2gydF4y2Ba 49.1gydF4y2Ba 45.7gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba
γgydF4y2Ba = 0.7,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba = 0.8gydF4y2Ba 24.3gydF4y2Ba 20.1gydF4y2Ba 49.1gydF4y2Ba 37.1gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba 0.0gydF4y2Ba

汇总统计试验安全EWOC和EWOC-POM所有场景。每个图形代表的意思是获得所有的病人比例从1000个模拟试验。gydF4y2Ba

箱形图的比例dlt EWOC-POM和EWOC九场景。每箱线图的DLT率由1000个模拟试验。水平虚线对应目标DLT的概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.33gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

图gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba显示估计mtd使用EWOC和EWOC-POM很近,观察到当最高的区别gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba 。这反映的估计偏差和RMSE如图gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba。这预计因为EWOC-POM特点是一个保守的剂量升级当病人经历2级毒性。最高的绝对值偏差是0.04和实现gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.5gydF4y2Ba 、0.7和gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba 。这就构成了4%的剂量的范围和几乎是不显著的。试验的比例大约5%的剂量范围内MTD和真正的MTD的剂量范围的10%gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 九个场景下列的表2 - 5所示gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba。这些结果进一步证实,MTD的估计的精度是两个模型之间的相似,EWOC取得更高的精度gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.5gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba 。5%和10%以外的值,使用的剂量范围也和结论在本质上是相同的。我们得出这样的结论:EWOC-POM维护审判的效率相对于EWOC所有实用目的。gydF4y2Ba

汇总统计审判效率EWOC和EWOC-POM所有场景。每个图形代表一个平均值从所有患者获得1000次试验。gydF4y2Ba

这些仿真结果表明EWOC-POM癌症是一个很好的替代设计第一阶段临床试验(考虑道德考虑剂量升级没有DLT是减轻2级毒性的发生。gydF4y2Ba

 4.3。模型的鲁棒性gydF4y2Ba

对假设模型鲁棒性比例优势模型(gydF4y2Ba 2.2gydF4y2Ba)是评估通过模拟毒性反应的非比例优势模型:gydF4y2Ba (4.2)gydF4y2Ba PgydF4y2Ba (gydF4y2Ba YgydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba jgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba jgydF4y2Ba +gydF4y2Ba βgydF4y2Ba jgydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba jgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1、2gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 相同的逻辑链接功能gydF4y2Ba FgydF4y2Ba (gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba +gydF4y2Ba egydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba wgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 是使用。我们考虑了两种不同的模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 对应的一组参数gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 3.94gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 22.36gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 32.36gydF4y2Ba 为模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1.94gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 22.36gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba βgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 12.36gydF4y2Ba 为gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 。对每个模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1、2gydF4y2Ba ,我们考虑三种不同的截距项的值gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba αgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1.38gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 0.00gydF4y2Ba 1.38对应gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.2,0.5,0.8gydF4y2Ba 。这些参数被选择gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.020gydF4y2Ba 为模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.126gydF4y2Ba 为模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ,真正的MTD是gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.1gydF4y2Ba 。图gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba显示了DLT的概率和概率的图2级或2级以上的毒性剂量比例优势模型的函数POM和模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 当gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 。为每一个场景中,我们模拟1000次试验gydF4y2Ba ngydF4y2Ba =gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba 病人在每个阶段的试验,计算下一个剂量使用中所描述的试验设计gydF4y2Ba 2.1。3gydF4y2Ba在节gydF4y2Ba 4.1gydF4y2Ba但是产生的毒性反应是使用非比例优势模型(gydF4y2Ba 4.2gydF4y2Ba)。总结了仿真结果表gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba。最大的不同比例的患者表现出DLT模型之间(平均在整个模拟试验)gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 我gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 和EWOC-POM是3%。在模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 过量的,病人的比例高于EWOC-POM,这个比例时高出13%gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.2gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

汇总统计试验下的安全性和效率模型misspecification当如此gydF4y2Ba MTDgydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.1gydF4y2Ba 。行2 - 6给汇总统计数据基于1000试验的所有病人。gydF4y2Ba

统计数据gydF4y2Ba 模型gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba
0.2gydF4y2Ba 0.5gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba
dlt的比例gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 0.337gydF4y2Ba 0.312gydF4y2Ba 0.299gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 0.328gydF4y2Ba 0.304gydF4y2Ba 0.289gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 0.357gydF4y2Ba 0.342gydF4y2Ba 0.331gydF4y2Ba
比例过量gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 0.274gydF4y2Ba 0.155gydF4y2Ba 0.200gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 0.240gydF4y2Ba 0.203gydF4y2Ba 0.173gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 0.404gydF4y2Ba 0.351gydF4y2Ba 0.322gydF4y2Ba
MTD估计gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 0.093gydF4y2Ba 0.090gydF4y2Ba 0.087gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 0.094gydF4y2Ba 0.092gydF4y2Ba 0.090gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 0.095gydF4y2Ba 0.090gydF4y2Ba 0.086gydF4y2Ba
偏见gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.007gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.010gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.013gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.006gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.007gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.010gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.005gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.010gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 0.013gydF4y2Ba
根均方误差gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 0.022gydF4y2Ba 0.021gydF4y2Ba 0.023gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 0.016gydF4y2Ba 0.016gydF4y2Ba 0.017gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 0.027gydF4y2Ba 0.029gydF4y2Ba 0.031gydF4y2Ba
百分比的审判gydF4y2BaDLT率> 40%gydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 6.6gydF4y2Ba 3所示。0gydF4y2Ba 2.9gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 1。5gydF4y2Ba 1。2gydF4y2Ba 0.8gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 14.7gydF4y2Ba 11.6gydF4y2Ba 12.6gydF4y2Ba
百分比的审判gydF4y2Ba估计MTD在0.05gydF4y2Ba γgydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 98.4gydF4y2Ba 97.5gydF4y2Ba 96.4gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 99.7gydF4y2Ba 99.5gydF4y2Ba 99.5gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 91.1gydF4y2Ba 91.2gydF4y2Ba 88.1gydF4y2Ba
百分比的审判gydF4y2Ba估计MTD在0.10gydF4y2Ba γgydF4y2Ba EWOC-POMgydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba1gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba
米gydF4y2Ba2gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba 100.0gydF4y2Ba

Dose-toxicity关系下的比例(EWOC-POM)和非比例概率模型(gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 当真正的MTD)gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.1gydF4y2Ba 。水平虚线对应目标DLT的概率gydF4y2Ba θgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.33gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba

试验的百分比与DLT率超过0.4在所有情况下都小于15%。这个百分比是最高的模型gydF4y2Ba 米gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ;然而,这仍然是相对较小的结果相比gydF4y2Ba 42gydF4y2Ba]。试验的百分比估计MTD 10%的剂量范围内的三个模型之间真正的MTD是100%,在所有场景和很好的5%的剂量范围内真正的MTD。gydF4y2Ba

总之,EWOC-POM似乎健壮的模型misspecification当真正的MTD接近初始剂量。另一方面,模型是敏感模型misspecification当真正的MTD是很高,但试验的安全不会受到损害。我们也进行了类似的仿真结果(图中未显示)真正的MTD时gydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0.5,0.7gydF4y2Ba 。我们发现,在所有情况下,比例的患者表现出DLT总是小于33%,但偏差往往更高,高的值gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。是这种情况当DLT曲线的概率增加非常缓慢的函数剂量导致一种非常缓慢的剂量升级计划。gydF4y2Ba

 5。讨论gydF4y2Ba

在本文中,我们提出了一个贝叶斯自适应设计癌症研究研究第一阶段的临床试验。方法解决了道德关注关于剂量升级DLT的缺失。具体来说,如果当前病人经历毒品最多2级毒性,那么它就是道德不升级下一个病人的剂量相同数量的人当前病人经历了一个0或1级毒性最大。EWOC的方法称为EWOC-POM是一个扩展的一个中间2级毒性的模型。我们用概率模型来描述dose-toxicities成比例关系简单。我们证明,如果病人的最大毒性等级gydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 在一个周期的治疗是2级,然后分配给病人的剂量gydF4y2Ba kgydF4y2Ba 低于会给病人的剂量gydF4y2Ba kgydF4y2Ba 有经历的最大毒性等级病人吗gydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 等级0或1。此外,我们还显示,维护EWOC的相干特性。gydF4y2Ba

我们研究设计通过模拟大量的试验操作特征在不同场景下的dose-toxicity关系。EWOC-POM与EWOC对癌症第一阶段试验的主要目标,MTD的估计的安全性和效率。我们发现,一般来说,审判是不妥协的安全,当我们考虑一个中间2级毒性。特别是,当未知MTD接近初始剂量,大量的病人过量使用相对于EWOC-POM EWOC时,如果当前病人经历2级毒性,然后下一个病人更可能是过量使用EWOC EWOC-POM相比。效率上的损失估计的MTD通过引入一个额外的参数模型非常边缘的仿真结果显示了各种场景。我们还表明,比例优势模型假设是健壮的misspecification当真正的MTD接近最小剂量。然而,MTD的估计偏差的增加misspecification下MTD的函数模型。在任何情况下,试验的安全评估的患者数量展示DLT和过量的患者数量从未妥协。gydF4y2Ba

我们已经证明定理gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba持有比例概率假设下使用EWOC方案具有链接功能满足单调性条件作为MTD的函数。可以很容易地证明一个类似的道德约束表示定理gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba可以使用贝叶斯CRM最初提议建立在O 'Quigley et al。gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba]。实际上,一个更一般的定理可以建立了贝叶斯估计使用凸损失函数。扩展EWOC-POM适应患者的基线特征([gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba])和时间为晚发型毒性事件DLT正在接受调查。总之,EWOC-POM是一个很好的替代设计EWOC如果临床医生希望看到大量的2级代理或引发的毒性药物组合下的研究。gydF4y2Ba

 附录gydF4y2Ba 定理的证明< xref ref-type =“声明”掉= " thm1 " > < / xref > 3.1。gydF4y2Ba

简化符号和表示的证据,我们假设gydF4y2Ba XgydF4y2Ba 最小值gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 是固定的,让我们把讨厌的参数吗gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 从gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 。让gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba ρgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∣gydF4y2Ba DgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba 是一个适当的先验密度gydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。如果gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,如果gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 。使用贝叶斯法则,gydF4y2Ba (.)gydF4y2Ba ∏gydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba ∏gydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ]gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ]gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ]gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ]gydF4y2Ba =gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba {gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba }gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ∫gydF4y2Ba tgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 在哪里gydF4y2Ba (a)gydF4y2Ba 一个gydF4y2Ba =gydF4y2Ba ∬gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba πgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba )gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba dgydF4y2Ba γgydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 自gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ′gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba )gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 是单调递减的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ,然后gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba /gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,这意味着gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba (gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ”gydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba 。gydF4y2Ba 因此,gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ≤gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba tgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,这意味着gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba ΠgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba αgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba )gydF4y2Ba ,也就是说,gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ≥gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba +gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba ′gydF4y2Ba 。这就完成了定理的证明gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

 定理的证明< xref ref-type =“声明”掉= " thm2 " > < / xref > 3.2。gydF4y2Ba

在定理的证明使用的符号gydF4y2Ba 3所示。1gydF4y2Ba,如果gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 0gydF4y2Ba ,然后gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )gydF4y2Ba ]gydF4y2Ba ,如果gydF4y2Ba YgydF4y2Ba kgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba ,然后gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba =gydF4y2Ba lgydF4y2Ba kgydF4y2Ba - - - - - -gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba )gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba (gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ;gydF4y2Ba xgydF4y2Ba kgydF4y2Ba )。因为两个gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba FgydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 单调递减的gydF4y2Ba γgydF4y2Ba ,那么这个定理的结果,遵循从Tighiouart定理1的证明和RogatkogydF4y2Ba 23gydF4y2Ba]。gydF4y2Ba

 WinBUGS代码gydF4y2Ba

#假设毒性反应gydF4y2Ba YgydF4y2Ba 有3类:gydF4y2Ba

#gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 如果病人有0或1级毒性gydF4y2Ba

#gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 如果病人有2级毒性gydF4y2Ba

#gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 如果病人有3或4级毒性,DLTgydF4y2Ba

#剂量是标准化在0和1之间。gydF4y2Ba

模型{gydF4y2Ba

(我在1:N) {gydF4y2Ba

#可能性gydF4y2Ba

分对数(η[1]我)<——(分对数(rho1))−(1 / mtd) *(分对数(θ)−分对数(rho0)) * X[我]gydF4y2Ba

分对数(η[3]我)< -分对数(rho0) + (1 / mtd) *(分对数(θ)−分对数(rho0)) * X[我]gydF4y2Ba

# rho1 = P(2级或2级以上毒性在初始剂量)gydF4y2Ba

# rho0 = P (DLT或3或4级毒性初始剂量)gydF4y2Ba

# MTD =剂量生产DLTθ分数的人口gydF4y2Ba

}gydF4y2Ba

(我在1:N) {gydF4y2Ba

p[1]我<η[1]我gydF4y2Ba

p[3]我<η(我,3)gydF4y2Ba

p[2]我< 1 -(η[1]我+η[3]我)gydF4y2Ba

Y[我]~ dcat (p[我])gydF4y2Ba

}gydF4y2Ba

#先验分布gydF4y2Ba

rho0 ~ dunif(0,θ)gydF4y2Ba

rho1 ~ dunif (rho0, 1)gydF4y2Ba

mtd ~ dunif (0, 1)gydF4y2Ba

}gydF4y2Ba

#数据gydF4y2Ba

列表(gydF4y2Ba YgydF4y2Ba =gydF4y2Ba cgydF4y2Ba (gydF4y2Ba 1、2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 2、2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 3、1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 2、3gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 3、1gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 2、2gydF4y2Ba ,gydF4y2Ba 1、3gydF4y2Ba )gydF4y2Ba 剂量=gydF4y2Ba

c (0.1, 0.3262, 0.3873, 0.4390, 0.4892, 0.3810, 0.4298, 0.4681, 0.3980,gydF4y2Ba

0.3339,0.3650,0.3788,0.3986,0.4308),θ= 0.33333333,N = 14)gydF4y2Ba

#初始值gydF4y2Ba

列表(rho0 = 0.05, rho1 = 0.15, mtd = 0.3)。gydF4y2Ba

确认gydF4y2Ba

本文支持部分由国家研究资源中心授予UL1RR033176,,现在在国家医学转化中心,格兰特UL1TR000124 (m . Tighiouart和Rogatko),授予5 p01ca098912-05 (a . Rogatko)和P01 DK046763 (a . Rogatko)。内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。gydF4y2Ba

 罗伯茨gydF4y2Ba t·G。gydF4y2Ba Jr。gydF4y2Ba GoulartgydF4y2Ba b . H。gydF4y2Ba SquitierigydF4y2Ba lgydF4y2Ba 切除gydF4y2Ba s . C。gydF4y2Ba HalperngydF4y2Ba e . F。gydF4y2Ba Chabner写gydF4y2Ba b。gydF4y2Ba 瞪羚gydF4y2Ba g S。gydF4y2Ba 芬克尔斯坦gydF4y2Ba s . N。gydF4y2Ba 克拉克gydF4y2Ba j·W。gydF4y2Ba 风险和收益趋势的癌症患者参与第一阶段临床试验gydF4y2Ba 美国医学协会杂志》上gydF4y2Ba 2004年gydF4y2Ba 292年gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba 2130年gydF4y2Ba 2140年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 7244243743gydF4y2Ba 10.1001 / jama.292.17.2130gydF4y2Ba 国家癌症研究所gydF4y2Ba 常见的不良事件v3.0毒性标准(CTCAE), 2003年,gydF4y2Ba http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.htmlgydF4y2Ba O 'QuigleygydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 佩佩gydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 费雪gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 不断地重新评估方法:1期临床试验的实际设计癌症gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 1990年gydF4y2Ba 46gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 33gydF4y2Ba 48gydF4y2Ba 10.2307 / 2531628gydF4y2Ba 1059105gydF4y2Ba ZBL0715.62242gydF4y2Ba GatsonisgydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 温室gydF4y2Ba j·B。gydF4y2Ba 贝叶斯方法I期临床试验gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1992年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 1377年gydF4y2Ba 1389年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0026663871gydF4y2Ba 达勒姆gydF4y2Ba s D。gydF4y2Ba 弗卢努瓦gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 分位数估计的随机漫步gydF4y2Ba 统计设计理论和相关的话题gydF4y2Ba 1994年gydF4y2Ba 纽约,纽约,美国gydF4y2Ba 施普林格gydF4y2Ba 467年gydF4y2Ba 476年gydF4y2Ba 1286322gydF4y2Ba ZBL0787.62082gydF4y2Ba 科恩gydF4y2Ba e . L。gydF4y2Ba MidthunegydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 程ydF4y2Ba T . T。gydF4y2Ba 鲁宾斯坦gydF4y2Ba l . V。gydF4y2Ba 基督教gydF4y2Ba m . C。gydF4y2Ba 西蒙gydF4y2Ba r·M。gydF4y2Ba 比较两个阶段我试验的设计gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1994年gydF4y2Ba 13gydF4y2Ba 18gydF4y2Ba 1799年gydF4y2Ba 1806年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0028170238gydF4y2Ba 怀特海德gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba BruniergydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 贝叶斯决策程序剂量确定实验gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1995年gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 9 - 10gydF4y2Ba 885年gydF4y2Ba 893年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0029071328gydF4y2Ba 怀特海德gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 贝叶斯决策程序与应用程序来研究研究gydF4y2Ba 国际制药医学杂志》上gydF4y2Ba 1997年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 201年gydF4y2Ba 208年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0030848713gydF4y2Ba 巴伯gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 扎克gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 癌症第一阶段临床试验:有效剂量升级与过量控制gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1998年gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 1103年gydF4y2Ba 1120年gydF4y2Ba GasparinigydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 会怎样gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba curve-free方法I期临床试验gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 609年gydF4y2Ba 615年gydF4y2Ba 10.1111 / j.0006 - 341 x.2000.00609.xgydF4y2Ba 1795024gydF4y2Ba ZBL1060.62611gydF4y2Ba MukhopadhyaygydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 贝叶斯非参数推断的剂量水平与指定的反应率gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 220年gydF4y2Ba 226年gydF4y2Ba 10.1111 / j.0006 - 341 x.2000.00220.xgydF4y2Ba 海恩斯gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba PerevozskayagydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba 罗桑伯格gydF4y2Ba w·F。gydF4y2Ba 贝叶斯最优设计第一阶段的临床试验gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2003年gydF4y2Ba 59gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 591年gydF4y2Ba 600年gydF4y2Ba 10.1111 / 1541 - 0420.00069gydF4y2Ba 2004264gydF4y2Ba ZBL1210.62165gydF4y2Ba 小精灵gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 不断重新评估方法的实际修改第一阶段癌症临床试验gydF4y2Ba 《生物制药的统计数据gydF4y2Ba 1994年gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 147年gydF4y2Ba 164年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0028060511gydF4y2Ba 莫勒gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 不断重新评估方法的扩展使用初步上下设计剂量发现研究癌症患者,为了调查更大剂量的范围gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1995年gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 9 - 10gydF4y2Ba 911年gydF4y2Ba 922年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0029001313gydF4y2Ba 古德曼gydF4y2Ba s . N。gydF4y2Ba ZahurakgydF4y2Ba m . L。gydF4y2Ba PiantadosigydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 一些实用的改进不断重新评估方法,第一阶段的研究gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1995年gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 1149年gydF4y2Ba 1161年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0029027770gydF4y2Ba O 'QuigleygydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 沈gydF4y2Ba l Z。gydF4y2Ba 不断地重新评估方法:一种可能的方法gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 1996年gydF4y2Ba 52gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 673年gydF4y2Ba 684年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0029938415gydF4y2Ba 10.2307 / 2532905gydF4y2Ba PiantadosigydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 费雪gydF4y2Ba j . D。gydF4y2Ba 格罗斯曼gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 实际实现的修改不断重新评估方法研究试验gydF4y2Ba 癌症化疗和药理学gydF4y2Ba 1998年gydF4y2Ba 41gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 429年gydF4y2Ba 436年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0031888716gydF4y2Ba 10.1007 / s002800050763gydF4y2Ba 张gydF4y2Ba y K。gydF4y2Ba ChappellgydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 序贯设计阶段我和晚发性毒性的临床试验gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 56gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 1177年gydF4y2Ba 1182年gydF4y2Ba 10.1111 / j.0006 - 341 x.2000.01177.xgydF4y2Ba 1815616gydF4y2Ba ZBL1060.62547gydF4y2Ba 仓库保管员gydF4y2Ba b E。gydF4y2Ba 第一阶段临床试验设计的评价在连续剂量反应设置gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 2001年gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba 2399年gydF4y2Ba 2408年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0035974939gydF4y2Ba 10.1002 / sim.903gydF4y2Ba 梁gydF4y2Ba d·h·Y。gydF4y2Ba 王gydF4y2Ba y G。gydF4y2Ba 不断的扩展使用决策理论评估方法gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 2002年gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 51gydF4y2Ba 63年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0037080851gydF4y2Ba 10.1002 / sim.970gydF4y2Ba 扎克gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 巴伯gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 最优Bayesian-feasible剂量升级为癌症第一阶段试验gydF4y2Ba 统计与概率的信gydF4y2Ba 1998年gydF4y2Ba 38gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 215年gydF4y2Ba 220年gydF4y2Ba 10.1016 / s0167 - 7152 (98) 00016 - 9gydF4y2Ba 1629891gydF4y2Ba ZBL0903.62064gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 巴伯gydF4y2Ba j·S。gydF4y2Ba 灵活的贝叶斯方法对癌症第一阶段临床试验。与过量控制剂量升级gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 2005年gydF4y2Ba 24gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 2183年gydF4y2Ba 2196年gydF4y2Ba 10.1002 / sim.2106gydF4y2Ba 2146926gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 剂量发现与升级过量控制(EWOC)在癌症临床试验gydF4y2Ba 统计科学gydF4y2Ba 2010年gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 217年gydF4y2Ba 226年gydF4y2Ba 10.1214 / 10-sts333gydF4y2Ba 2789991gydF4y2Ba LonialgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 考夫曼gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 努卡gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 兰斯顿gydF4y2Ba 答:一个。gydF4y2Ba 凯西gydF4y2Ba l . T。gydF4y2Ba 托瑞gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 麦克米伦gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba RenfroegydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 哈维gydF4y2Ba r D。gydF4y2Ba LechowiczgydF4y2Ba m·J。gydF4y2Ba 库利gydF4y2Ba h·J。gydF4y2Ba 花gydF4y2Ba c·R。gydF4y2Ba 沃勒gydF4y2Ba e·K。gydF4y2Ba I / II期试验结合大剂量美法仑和自体移植与多发性骨髓瘤bortezomib:剂量和schedule-finding研究gydF4y2Ba 临床癌症研究gydF4y2Ba 2010年gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba 5079年gydF4y2Ba 5086年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77958065790gydF4y2Ba 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 10 - 1662gydF4y2Ba SinhagydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 考夫曼gydF4y2Ba j·L。gydF4y2Ba 艺gydF4y2Ba h·J。gydF4y2Ba 王gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 谢诺gydF4y2Ba p . J。gydF4y2Ba 刘易斯gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 阶段1剂量升级血液病中的作用研究结合利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、修改和强的松治疗滤泡淋巴瘤和其他低级的b细胞淋巴瘤gydF4y2Ba 癌症gydF4y2Ba 2011年gydF4y2Ba 118年gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 3538年gydF4y2Ba 3548年gydF4y2Ba 10.1002 / cncr.26660gydF4y2Ba BorghaeigydF4y2Ba H。gydF4y2Ba AlpaughgydF4y2Ba K。gydF4y2Ba 荷得拉得gydF4y2Ba G。gydF4y2Ba ForsberggydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 兰格gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 霍金斯gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba DuelandgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 拉森gydF4y2Ba U。gydF4y2Ba 科恩gydF4y2Ba r B。gydF4y2Ba 第一阶段剂量升级、药代动力学和药效学的研究naptumomab estafenatox独自在晚期癌症患者和晚期非小细胞肺癌患者中2例gydF4y2Ba 临床肿瘤学杂志gydF4y2Ba 2009年gydF4y2Ba 27gydF4y2Ba 25gydF4y2Ba 4116年gydF4y2Ba 4123年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 70249101823gydF4y2Ba 10.1200 / JCO.2008.20.2515gydF4y2Ba 程gydF4y2Ba j . D。gydF4y2Ba 巴伯gydF4y2Ba j·S。gydF4y2Ba 兰格gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba AamdalgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 罗伯特。gydF4y2Ba F。gydF4y2Ba 恩格尔哈特gydF4y2Ba l R。gydF4y2Ba FernberggydF4y2Ba O。gydF4y2Ba 席勒gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba ForsberggydF4y2Ba G。gydF4y2Ba 凯瑟琳AlpaughgydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 维纳gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 个性化的病人在第一阶段临床试验剂量:升级与过量的角色控制pnu - 214936gydF4y2Ba 临床肿瘤学杂志gydF4y2Ba 2004年gydF4y2Ba 22gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 602年gydF4y2Ba 609年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 1442356719gydF4y2Ba 10.1200 / JCO.2004.12.034gydF4y2Ba 席尔德gydF4y2Ba r . J。gydF4y2Ba 加洛gydF4y2Ba j . M。gydF4y2Ba MillensongydF4y2Ba M . M。gydF4y2Ba 书店gydF4y2Ba m·A。gydF4y2Ba 维纳gydF4y2Ba l . M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 罗杰斯gydF4y2Ba B。gydF4y2Ba Padavic-ShallersgydF4y2Ba K。gydF4y2Ba BoentegydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RosenblumgydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 亚当斯gydF4y2Ba a . L。gydF4y2Ba CiccottogydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba OzolsgydF4y2Ba r F。gydF4y2Ba 第一阶段试验的多个周期的高剂量卡铂,紫杉醇和topotecan外周血干细胞支持一线治疗gydF4y2Ba 临床肿瘤学杂志gydF4y2Ba 2001年gydF4y2Ba 19gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 1183年gydF4y2Ba 1194年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0035865306gydF4y2Ba 弗里德曼gydF4y2Ba g . M。gydF4y2Ba 这gydF4y2Ba n . J。gydF4y2Ba SigurdsongydF4y2Ba e·R。gydF4y2Ba 霍夫曼gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 卡拉汉gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 价格gydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 程gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 科恩gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 刘易斯gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba Watkins-BrunergydF4y2Ba D。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba KonskigydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 第一阶段试验的术前hypofractionated调强放射治疗合并提高局部晚期直肠癌和口服卡培他滨gydF4y2Ba 国际放射肿瘤学杂志》上,生物学和物理学gydF4y2Ba 2007年gydF4y2Ba 67年gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 1389年gydF4y2Ba 1393年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 33947494543gydF4y2Ba 10.1016 / j.ijrobp.2006.11.017gydF4y2Ba 巴伯gydF4y2Ba j·S。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 癌症病人特定剂量的I期临床试验gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 2001年gydF4y2Ba 20.gydF4y2Ba 14gydF4y2Ba 2079年gydF4y2Ba 2090年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0035974284gydF4y2Ba 10.1002 / sim.848gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba ChevretgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 与过量控制剂量升级gydF4y2Ba 统计方法的研究实验gydF4y2Ba 2006年gydF4y2Ba 约翰威利& SonsgydF4y2Ba 173年gydF4y2Ba 188年gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 停gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 在oncology-parametric剂量发现方法gydF4y2Ba 发现在药物开发gydF4y2Ba 2006年gydF4y2Ba 纽约,纽约,美国gydF4y2Ba 施普林格gydF4y2Ba 59gydF4y2Ba 72年gydF4y2Ba RogatkogydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 钟gydF4y2Ba lgydF4y2Ba 艾萨克斯gydF4y2Ba W。gydF4y2Ba 西蒙斯gydF4y2Ba j·W。gydF4y2Ba 小说和高效转化在晚期前列腺癌的临床试验设计gydF4y2Ba 前列腺癌gydF4y2Ba 2007年gydF4y2Ba 新泽西,新泽西,美国gydF4y2Ba 胡玛纳出版社gydF4y2Ba 487年gydF4y2Ba 495年gydF4y2Ba 停gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 发现在药物开发gydF4y2Ba 2006年gydF4y2Ba 1日gydF4y2Ba 纽约,纽约,美国gydF4y2Ba 施普林格gydF4y2Ba ChevretgydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba 统计方法的研究实验gydF4y2Ba 2006年gydF4y2Ba 英国奇切斯特gydF4y2Ba 约翰威利& SonsgydF4y2Ba 10.1002 / 0470861258gydF4y2Ba 2274231gydF4y2Ba 戈登gydF4y2Ba n . H。gydF4y2Ba 威尔逊gydF4y2Ba j·k·V。gydF4y2Ba 使用毒性等级设计和分析癌症的I期临床试验gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 1992年gydF4y2Ba 11gydF4y2Ba 16gydF4y2Ba 2063年gydF4y2Ba 2075年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0027054802gydF4y2Ba 王gydF4y2Ba C。gydF4y2Ba 程ydF4y2Ba T . T。gydF4y2Ba TyangydF4y2Ba 我。gydF4y2Ba 设计第一阶段癌症临床试验毒性分级的分化gydF4y2Ba 通信数据gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 29日gydF4y2Ba 5 - 6gydF4y2Ba 975年gydF4y2Ba 987年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 26844536305gydF4y2Ba 贝克勒gydF4y2Ba b . N。gydF4y2Ba ThallgydF4y2Ba p F。gydF4y2Ba 研究基于软组织肉瘤中的多重毒性试验gydF4y2Ba 美国统计协会杂志》上gydF4y2Ba 2004年gydF4y2Ba 99年gydF4y2Ba 465年gydF4y2Ba 26gydF4y2Ba 35gydF4y2Ba 10.1198 / 016214504000000043gydF4y2Ba 2061885gydF4y2Ba ZBL1089.62523gydF4y2Ba 元gydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba ChappellgydF4y2Ba R。gydF4y2Ba 贝利gydF4y2Ba H。gydF4y2Ba 不断重新评估方法多种毒性等级:贝叶斯quasi-likelihood方法gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2007年gydF4y2Ba 63年gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 173年gydF4y2Ba 179年gydF4y2Ba 10.1111 / j.1541-0420.2006.00666.xgydF4y2Ba 2345586gydF4y2Ba ZBL1124.62084gydF4y2Ba PotthoffgydF4y2Ba r F。gydF4y2Ba 乔治gydF4y2Ba s . L。gydF4y2Ba 灵活的I期临床试验:允许非毒性反应和删除其他常见的限制gydF4y2Ba 统计在生物制药的研究gydF4y2Ba 2009年gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 213年gydF4y2Ba 228年gydF4y2Ba 10.1198 / sbr.2009.0014gydF4y2Ba 贝克勒gydF4y2Ba b . N。gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba y S。gydF4y2Ba 霁gydF4y2Ba y。gydF4y2Ba Risk-group-specific毒性剂量发现基于平均分数gydF4y2Ba 生物识别技术gydF4y2Ba 2010年gydF4y2Ba 66年gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 541年gydF4y2Ba 548年gydF4y2Ba 10.1111 / j.1541-0420.2009.01297.xgydF4y2Ba 2758834gydF4y2Ba ZBL1192.62218gydF4y2Ba 货车计gydF4y2Ba e . M。gydF4y2Ba Garrett-MayergydF4y2Ba E。gydF4y2Ba BandyopadhyaygydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 比例优势模型研究的临床试验设计与序数毒性分级gydF4y2Ba 医学统计gydF4y2Ba 2011年gydF4y2Ba 30.gydF4y2Ba 17gydF4y2Ba 2070年gydF4y2Ba 2080年gydF4y2Ba 10.1002 / sim.4069gydF4y2Ba 2829157gydF4y2Ba 货车计gydF4y2Ba e . M。gydF4y2Ba Garrett-MayergydF4y2Ba E。gydF4y2Ba BandyopadhyaygydF4y2Ba D。gydF4y2Ba 研究临床试验设计顺序毒性等级使用比例模型:延续不断重新评估方法的扩展gydF4y2Ba 临床试验gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 9gydF4y2Ba 3gydF4y2Ba 303年gydF4y2Ba 313年gydF4y2Ba 10.1177 / 1740774512443593gydF4y2Ba IasonosgydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 《光明篇》gydF4y2Ba 年代。gydF4y2Ba O 'QuigleygydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 将低品位的毒性信息纳入剂量发现设计gydF4y2Ba 临床试验gydF4y2Ba 2011年gydF4y2Ba 8gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 370年gydF4y2Ba 379年gydF4y2Ba 10.1177 / 1740774511410732gydF4y2Ba 李gydF4y2Ba s M。gydF4y2Ba 程gydF4y2Ba B。gydF4y2Ba 张gydF4y2Ba y K。gydF4y2Ba 不断地重新评估方法与多个毒性约束gydF4y2Ba 生物统计学gydF4y2Ba 2011年gydF4y2Ba 12gydF4y2Ba 2gydF4y2Ba 386年gydF4y2Ba 398年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 79953141091gydF4y2Ba 10.1093 /生物统计学/ kxq062gydF4y2Ba 程ydF4y2Ba Z。gydF4y2Ba TighiouartgydF4y2Ba M。gydF4y2Ba 科瓦尔斯基gydF4y2Ba J。gydF4y2Ba 使用准连续毒性剂量升级与过量控制分数在癌症第一阶段临床试验gydF4y2Ba 当代临床试验gydF4y2Ba 2012年gydF4y2Ba 33gydF4y2Ba 5gydF4y2Ba 949年gydF4y2Ba 958年gydF4y2Ba 10.1016 / j.cct.2012.04.007gydF4y2Ba 大都市gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba RosenbluthgydF4y2Ba 答:W。gydF4y2Ba RosenbluthgydF4y2Ba m . N。gydF4y2Ba 出纳员gydF4y2Ba a . H。gydF4y2Ba 出纳员gydF4y2Ba E。gydF4y2Ba 状态方程的计算快速计算机器gydF4y2Ba 化学物理学报gydF4y2Ba 1953年gydF4y2Ba 21gydF4y2Ba 6gydF4y2Ba 1087年gydF4y2Ba 1092年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 5744249209gydF4y2Ba 黑斯廷斯gydF4y2Ba w·K。gydF4y2Ba 使用马尔可夫链蒙特卡罗抽样方法及其应用gydF4y2Ba 生物统计学gydF4y2Ba 1970年gydF4y2Ba 57gydF4y2Ba 1gydF4y2Ba 97年gydF4y2Ba 109年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 77956890234gydF4y2Ba 10.1093 / biomet / 57.1.97gydF4y2Ba 卢恩gydF4y2Ba d . J。gydF4y2Ba 托马斯。gydF4y2Ba 一个。gydF4y2Ba 最好的gydF4y2Ba N。gydF4y2Ba 斯皮格尔霍尔特gydF4y2Ba D。gydF4y2Ba WinBUGS-a贝叶斯建模框架:概念、结构和可扩展性gydF4y2Ba 统计和计算gydF4y2Ba 2000年gydF4y2Ba 10gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 325年gydF4y2Ba 337年gydF4y2Ba 2 - s2.0 - 0006407254gydF4y2Ba 张gydF4y2Ba y K。gydF4y2Ba 连贯性原则研究研究gydF4y2Ba 生物统计学gydF4y2Ba 2005年gydF4y2Ba 92年gydF4y2Ba 4gydF4y2Ba 863年gydF4y2Ba 873年gydF4y2Ba 10.1093 / biomet / 92.4.863gydF4y2Ba 2234191gydF4y2Ba ZBL1151.62353gydF4y2Ba