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绍拉以利亚阿德尼吉,萨尼非洲联合银行,达姆Uzairu, ”构象建模和分子对接一些活性化合物的分析结核分枝杆菌受体(Mtb CYP121)”,杂志的病原体, 卷。2018年, 文章的ID1018694, 24 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/1018694
构象建模和分子对接一些活性化合物的分析结核分枝杆菌受体(Mtb CYP121)
文摘
定量结构活性关系(构象)研究了开发一个模型,与50个化合物的结构对他们的活动结核分枝杆菌。化合物优化采用密度泛函理论(DFT) B3LYP / 6 - 。遗传算法函数(GFA)被用来选择相关的描述符和生成相关模型结构特点的生物活性化合物。最优模型相关系数平方(0.9202),调整方相关系数(0.91012),分析(厕所)交叉验证系数()值为0.8954。外部验证测试用于确定建立模型的预测能力pred值为0.8842。这些参数确认模型的稳定性和鲁棒性。对接对接亲和力高的分析显示最好的复合−14.6千卡/摩尔形成氨基酸残基的疏水作用和氢键结核分枝杆菌细胞色素(Mtb CYP121)。构象和分子对接研究为制药和药物化学家提供有价值的方法来设计和合成新的反结核分枝杆菌化合物。
1。介绍
结核分枝杆菌是一种细菌物种负责导致肺结核(TB)。它主要影响肺和身体的其他部位,如脊椎,肾脏和大脑,除非紧急治疗。结核病仍然是最流行的传染性细菌疾病,导致全球140万人的死亡1]。有药物异烟肼、利福平、环丙沙星、乙胺丁醇可作为治疗肺结核。
然而,由于耐多药(MDR)的出现和广泛耐药结核病(XDR),这带来了一个巨大的挑战的成功治疗肺结核(2]。这导致对不同菌株的新疗法的发展结核分枝杆菌(3]。新合成的1、2、4-Triazole衍生化合物展示肺结核抑制活动(4]。合成的新型分子通常是使用试错的方法,开发耗时和昂贵的。
定量结构活性关系(构象)在小说中扮演着一个重要的角色。通过ligand-based药物设计方法(5]。定量构效关系方法的关键的成功的可能性预测新化合物的性质,而不需要合成和测试它们。这种技术被广泛用于预测化学、物理化学性质的工业,制药、生物和环境领域6]。定量构效关系策略,此外,节省资源,加快开发新的分子用作药物的过程,材料,添加剂或为任何目的7]。同时分子对接是一个计算方法用于确定活性位点残基之间的结合强度和特定分子(s) (8]。分子对接是有利的工具用于药物发现领域探讨绑定目标兼容性(配体)的分子(受体)9]。
本研究的目的是定量构效关系模型来预测开发的活动1,2,4-Triazole衍生品作为强有力的反结核分枝杆菌化合物和阐明抑制剂分子之间的相互作用结核分枝杆菌目标站点。
2。材料和方法
2.1。数据收集
五十分子1 2 4-Triazole衍生品作为有效的抗结核的药物被用于这项研究从文献[获得4]。
2.2。生物活性(BA)
生物活性的1、2、4-Triazole衍生品结核分枝杆菌在有氧活动阶段最初用百分比表示(%),然后转换为对数使用单位(1)为了增加活动的线性和方法正态分布值。观察到的结构和这些化合物的生物活性在桌子上1。
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上标代表了测试集。 |
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2.3。几何优化
分子的化学结构是用ChemDraw超12.0版。每个分子首次preoptimized分子力学(MMFF)和进一步再优化利用B3LYP密度泛函理论(DFT)和6 -基础设置(10,11)借助斯巴达14版本1.1.0软件。
2.4。分子描述符计算
分子描述符是一个分子的数学描述属性值。所有50个分子描述符计算1,2,4-Triazole衍生品是使用PaDEL-Descriptor 2.20版本软件完成的。共有1876个分子描述符计算。
2.5。规范化和数据预处理
描述符的值规范化使用(2)为了给每个变量同样的机会的影响模式12]。 在哪里是每个描述符的值对于一个给定的分子和每一列的最大和最小值的描述符 。规范化数据受到预处理使用数据预处理软件为了消除噪音和冗余数据。
2.6。训练集和测试集
数据集分为训练集和测试集采用Kennard和石头的算法。训练集由70%的数据集是用于构建模型,而剩下的30%的数据集(测试集)是用于验证构建模型。
2.7。每个描述符在模型的相对重要性
的绝对值均值的影响每个描述符是用来评估的相对重要性和贡献对模型描述符。被定义为平均效应 我的平均效应是一个描述符在哪里j在一个模型中,系数是描述符吗在这个模型中,每个描述符的数据的值是矩阵中的每一个分子训练集,描述符的数量出现在模型中,然后呢在训练集分子的数目(13]。
2.8。的贡献程度选择描述符
模型中的每个描述符的贡献来衡量计算标准化回归系数()使用(6)。 在哪里的回归系数是描述符 。 和每个描述符的标准差和活动,分别。统计特性允许一个人分配一个更大的重要性,那些表现出更大的绝对的标准化系数的分子描述符
2.9。内部的验证模型
内部模型的验证进行了使用材料工作室Version 8软件采用遗传函数近似(GFA)方法。使用LOF模型估计。LOF测量使用原始弗里德曼的微小的变化公式,所以,最好的健身分数可以收到。LOF表示如下(14]: 在上交所的平方和错误,是在模型中,的数量是一个用户定义的平滑参数,的总数是描述符包含在模型中,然后呢在训练集的数据量。看到被定义为(15] 相关系数的平方()定义了总数的比例变化归因于模型。的值越接近至1.0,模型生成的就越好。表示为 在哪里 , ,和实验活动,预测活动,平均训练集样本的实验活动,分别。
的价值直接与不同数量的增加描述符。因此,不可靠的测量模型的拟合优度。因此,调整的数量模型中解释变量。的调整被定义为 在哪里是独立变量的模型和数量吗描述符的数量。
定量构效关系方程的强度预测化合物的生物活性测定使用分析交叉验证方法。交叉验证回归系数修正公式()是 在哪里 , ,和预测,实验和实验活动训练集的平均值。
2.10。外部验证的模型
外部评估验证模型价值。的值越接近至1.0,模型生成的就越好。 在哪里和测试集预测和实验活动,而代表的意思是训练集的值的实验活动。
2.11。随机化试验
随机测试是另一个有用的外部验证参数确认定量构效关系模型建立强大而不是偶然的。的随机测试是在训练集上执行数据16]。通过建立模型随机测试,应该超过0.5。 在哪里是确定系数随机化,是相关系数随机化,是平均”“随机模型。
2.12。评价模型的应用领域
定量构效关系模型的适用性评估领域的一个重要方法,证实该模型建立中能够很好地预测化学空间的开发(16]。杠杆的方式来描述定量构效关系模型的适用性域(17]。利用给定的化合物被定义如下: 在哪里每个化合物的利用,描述符查询的行向量复合吗 ,和是 描述符阵的训练集化合物用于构建模型。作为预测工具,警告杠杆()是限制正常的值离群值,定义为 在哪里是数量的化合物和培训在模型中是描述符的数目。威廉姆斯的阴谋,阴谋标准化剩余和利用价值,来说明模型的相关区域的化学空间。数据被认为是一个异类,如果标准旨在剩余大于产生的模型 。
2.13。模型的质量保证
拟合能力、稳定性、健壮性、可靠性和开发模型的预测能力进行了评估,内部和外部验证参数。验证参数与最小推荐值的定量构效关系模型(通常可接受的17表所示)2。
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2.14。对接研究
分子对接研究是为了说明1、2,4-Triazole衍生品对Mtb CYP121最好的亲和力。CYP121用于研究结核分枝杆菌的结构从蛋白质数据银行PDB代码获得51 bg。准备配体和受体被显示在图1。优化结构的1、2、4-Triazole衍生品最初保存为自卫队文件转换为使用斯巴达14 V 1.1.4 PDB文件。准备的配体与准备停靠Mtb CYP121结构使用AutoDock七弦琴纳入PyRx软件。对接结果编译、可视化和分析使用可视化工具发现工作室。
(一)
(b)
3所示。结果与讨论
构象进行了探讨构效关系的50个化合物作为有效的抗结核的药物。定量构效关系研究模型的本质是其表达的拟合能力,稳定、健壮性、可靠性、和预测能力。
实验和预测活动1 2 4-Triazole衍生品被展示在表3。实验和预测之间的低剩余价值活动表明,高可预见性的模型。
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遗传algorithm-multiple线性回归(GA-MLR)调查选择了六个描述符是用来组装线性模型计算预测活动结核分枝杆菌。定量构效关系模型五个使用遗传算法(GFA)函数,但由于统计学意义,模型1被选中并报告如下考虑: , 0.92023900, ,= 0.89538600,和外部验证测试集被发现pred = 0.8842。
这种模式被报道在所有验证参数表4和都在协议参数表2实际上,这证实了模型的鲁棒性。
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定量构效关系模型的生成与模型相比,本研究在文献中获得(18,19如下所示: , , ,pred = 0.79343 (18]。 , , , ,pred = 0.76907 (19]。
从上面的模型,它可以看到maxHCsats和3 d-radial分布函数(RDF)描述符生成模型中也观察到在这个研究。这表明这些描述符的活动有很大的影响对抑制化合物结核分枝杆菌。验证参数在这项工作报告和文献中报道的都同意参数表中给出2实际上,这证实了模型的鲁棒性。
活动的描述性统计值训练集和测试集的数据表5显示测试集值范围(8.2854 - 4.9074)在训练集值范围内(8.0899 - 4.7441)。此外,测试集活动的平均值和标准偏差值(6.4989和0.93)大约类似的训练集值(6.6222和0.96)。这表明测试组中添入的培训。因此,Kennard和石头的算法用于本研究能够生成一个测试集,是一个很好的反映了训练集。
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的名称和符号定量构效关系优化模型中所使用的描述符被报道在表6。存在的三个2 d和3个3 d描述符的模型表明,这些类型的描述符能够描述更好的反结核分枝杆菌活动的化合物。皮尔森相关矩阵和统计的六个定量构效关系模型描述符用于报告在表7,这清楚地表明,每一对描述符之间的相关系数非常低;因此,可以推断,不存在显著的组间关联的描述符用于构建模型。绝对的每个描述符大于2的统计值在95%显著水平,这表明所选择的描述符是好的。估计方差膨胀因子(VIF)所有的描述符的值小于4,这意味着所生成的模型具有统计学意义,描述符是正交的。
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平均效应(我)值和标准回归系数(报道在表8提供重要的信息分子描述符的作用和贡献在发达的程度模型。这些描述符的符号和大小结合均值的影响表明个人的力量和方向影响化合物的活性。零假设说没有重要关系描述符和抑制剂化合物的活动。的描述符的值在95%置信上限表所示8都是小于0.05。这意味着接受备择假设。因此,有一个描述符用于生成之间的关系模型和抑制剂化合物带偏好的活动在零假设。
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随机参数测试报告在表9。低和值几个试验证实定量构效关系模型是健壮发达,虽然值大于0.5申明创建的模型是强大而不是偶然的。
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3.1。解释选择的描述符
AATS7s平均Moreau-Broto Autocorrelation-lag 7 /加权我自相关描述符。基于空间自相关函数的依赖,措施的强度关系的观察(原子或分子属性)和空间(滞后)分离他们。这个描述符是通过分子原子获得的离散点集的空间和一个原子属性为这些点的函数值。当这个描述符计算分子图,滞后伴随着拓扑任何一对顶点之间的距离。AATS7s定义在分子图使用原子质量(电负性),桑德森(7)和诱导效应的双原子债券加权方案分开。这些观察结果表明,原子质量和电子组成分子的原子分布对数据集的抗结核的活动显著影响。此外,回归系数的符号为每个描述符表示的方向的影响模型的描述符,这样积极的回归系数与描述符将增加活动概要文件相关的化合物,而负的系数会降低化合物的活动。
Electrotopological atom-type状态描述符nHBint3代表E-state描述符的计算潜在的氢键强度的路径长度3。它是依赖于一个空间的二维自相关描述符结合了莫兰系数(指数)之间的强度关系的观察和测量空间分离他们。这个莫兰自相关描述符包含在本研究中报道的模型上定义的分子图使用原子质量(电负性),桑德森(),诱导效应对原子相距债券加权方案。这些观察支持索赔,原子质量和电子分布有显著影响的抗结核的活动分子正意味着这个描述符的效果表明,抑制活动1,2,4-Triazole衍生品与氢键的路径长度将增加3。
minHCsatu(最低atom-type H E-state: H C sp3连着不饱和C)是一个2 d electrotopological状态(E-state指数)atom-type描述符。一般来说,E-state指标编码每个原子的内在电子态电子摄动的影响所有其他分子中原子分子的拓扑特征的上下文中。maxHCsatu支持ch3不饱和C原子的增加,例如,在苯环。minHCsatu表明抑制活动的积极贡献1,2,4-Triazole衍生品将会增加增加分子描述符。
TDB9e(基于3 d拓扑距离autocorrelation-lag 9 /加权桑德森电负性)呈正相关,抗惊厥的活动,这意味着增加其价值增加的活动研究的化合物。原子之间的连接的强度的描述符措施费用9债券。戒指在分子系统的数量会增加这个描述符的值作为分子的观察。这可能是由于增加的数量电子在分子系统中,原子电荷差异带来增加9债券。积极意味着效应表明积极影响的活动抑制化合物,这意味着增加这个描述符的值会产生更高的这些化合物的活性。
RDF90i和RDF110s 3 d径向分布函数在2.5和7.0原子间距离加权原子质量。径向分布函数概率分布,发现一个原子在一个球面的半径。RDF描述符是独立于整个分子的大小和旋转。他们描述了位阻或结构活性分子的性质。RDF描述符提供了有价值的信息关于债券距离,环类型、平面和空间的系统,和原子类型。这些描述符的存在的模型显示之间的线性关系的发生抗结核的活动和原子质量的3 d分子分布在分子计算半径的2.0和7.0每个分子的几何中心。RDF90i积极意味着效果(MF)表示对活动产生积极的影响,而RDF110s负平均效应(MF)表示负贡献的活动。
预测活动与实验活动的培训和测试设置如图2和3。的0.9202对训练集和价值值为0.8842的测试集与GFA-derived记录在本研究协议价值报告在表2。这证实了稳定性、可靠性和模型的鲁棒性。情节的标准化剩余与实验活动如图4表示对称分布或随机散射点上方和下方的数据标准化剩余等于零。同时,所有数据点都在±2的标准化定义的边界残留。因此,这意味着没有系统性误差模型残差的传播是务实的两侧零(20.]。
数据集的标准化残差绘制反对他们利用每一个化合物,导致发现的异常值和有影响力的分子模型。威廉姆斯标准化残差的情节与杠杆值如图5。从我们的结果,很明显,没有发现异常,因为所有的化合物为训练集和测试集是正方形区域的适用性域内除了三个化合物结构影响的分子(即。化合物50,39岁,36)。这三个化合物结构有影响的分子,因为他们的杠杆值大于警告杠杆( )。其高杠杆值负责摇曳的性能模型。这是由于强烈的差异在他们的化学结构与其他化合物的数据集。
3.2。分子对接
之间的分子对接研究进行了目标(Mtb CYP121)和1,2,4-Triazole衍生品。所有的化合物被发现抑制受体通过占据靶蛋白的活性区域(Mtb CYP121)。
靶蛋白,所有化合物亲和力值的范围从5.1−−14.6千卡/摩尔报道在表10。然而,四个配体(化合物7、8、13和14)有更高的约束力的分数,范围从10.0−14.6千卡/摩尔,是大于co-ligands。
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这四个配体可视化和分析发现工作室可视化工具,如图6。亲和力、氢键和疏水键配体7日8日,13和14结核分枝杆菌目标(Mtb CYP121)发表在表11。配位化合物(7)形成疏水相互作用VAL83 PRO285, VAL78, ALA167目标站点。此外,配体7还与GLN385形成氢键(2.16131)。配体8三氢键(2.82894,2.34089,和2.47314)与ALA337 HIS343, ALA233目标,而疏水相互作用与PHE280观察,ALA233, CYS345, MET86 ALA233, PRO346。配体13了两个氢键(2.34218和3.0328)ASN74和GLN385 VAL78, ALA233, PRO285, ALA233, PRO346, ALA167形成疏水作用。配体与LEU164 14形成疏水作用、VAL228 VAL78, ALA233, PRO285, ALA233, PRO346, ALA167,和ALA233,而两个氢键(2.36479和3.03627)之间形成ASN74 GLN385的目标。
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4所示。结论
2 d和3 d描述符的模式是高等卓越并提出一个令人满意的反相关结核分枝杆菌活动。2 d和3 d描述符的组合产生更好的模型来预测反结核分枝杆菌这些化合物的活性。定量构效关系模型的生成符合最低的标准推荐值的验证参数定量构效关系模型一般可以接受的。分子对接分析表明,几乎所有的1、2,4-Triazole衍生品可能抑制Mtb CYP121。然而,化合物7、8、13和14绑定更高分数从10.03−−11.02千卡每摩尔。这四个化合物能够停靠深深绑定口袋Mtb CYP121区域内,形成氢键和疏水相互作用与氨基酸的目标。定量构效关系模型的产生为配体基础设计提供了一种有价值的方法,而分子对接研究为结构基础设计提供了一种有价值的方法。这两种方法将很大的帮助制药和药物化学家设计和合成新的反结核分枝杆菌化合物。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
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