文摘
小说疗法如PI3K / Akt抑制剂/ mTOR路径提供了一个独特的机会对糖尿病性视网膜病变(DR)的管理。第二代mTOR前景是有效管理疾病进展的不同阶段博士在早期阶段,mTOR抑制HIF-1α、VEGF、泄漏和破裂血视网膜屏障。这些mTOR传授对炎症的抑制作用显著,多样化的后果影响的早期组件的发展这些抑制剂抑制IKK和NF -博士κB以及下游炎性细胞因子、趋化因子和粘附分子。在增殖博士,mTOR抑制一些生长因子诱导的病理性血管生成发挥着关键的作用。铅mTOR眼的临床试验适应症为长期使用提供一个有吸引力的治疗选择与良好的安全性和博士持续单剂量后眼部药物动力学。从而,减少给药频率和风险与慢性药物管理局有关。
1。介绍
失明是糖尿病性视网膜病变的结果从长期或糖尿病控制不佳导致深远的负面心理影响糖尿病病人。糖尿病性视网膜病变对社会有重大经济影响的卫生保健资源所需劳动力和潜在的损失。失明的危险的人数从糖尿病视网膜病变仅在美国继续上升,糖尿病性视网膜病变是导致失明的工业化国家成人年龄范围很广(1]。糖尿病性视网膜病变影响75%的糖尿病患者经过15年的疾病和疾病的97.5% 15年后当诊断前30岁(2]。五分之一的病人会进步发展增生性糖尿病视网膜病变25年后已知的(2]预测糖尿病性视网膜病变的患病率在美国未来39年对于那些年龄超过40年是1600万和65多年的990万(3]。此外,到2050年,那些患有影响视觉增生性糖尿病性视网膜病变阶段预计为340万的40岁以上和190万年对于那些65岁以上3]。严格控制假定最小化的关键风险因素现在似乎不足影响视觉增生性视网膜病变的患病率(4]。除了建立风险因素,基因连锁分析表明遗传素质发展糖尿病性视网膜病变的证据(5]。很明显,突破性的治疗方案和有针对性的干预方法需要侵入这个破坏性的治疗疾病,威胁着越来越多的糖尿病患者。
2。当前药物选择对抗血管生成在糖尿病性视网膜病变
Anti-VEGF-A疗法已成为占主导地位的管理方法眼部新生血管性疾病(6,7]。糖尿病性视网膜病变的正在进行的临床试验,主要集中在通过VEGF-A对立的作用机制介导的。103当前打开的nih资助的专门的临床试验包括糖尿病视网膜病变,多数的目的是治疗糖尿病黄斑水肿并使用Lucentis增生性糖尿病性视网膜病变(初),阿瓦斯丁(贝伐单抗),并在较小程度上Macugen (pegaptanib)作为独家代理商,结合其他药理代理人,或结合激光光凝术治疗(表1)。
在过去的七年,两种药物针对VEGF被批准用于对抗眼部新生血管形成。这两种药物,Macugen (pegaptanib)和Lucentis(初)批准渗出性老年性黄斑变性。最近,Lucentis获得批准用于患者视力损害由于黄斑水肿继发于中部和视网膜分支静脉阻塞(8,9]。目前使用的抗vegf单克隆抗体药物阿瓦斯丁标示外湿黄斑变性。
抗血管治疗的成功产生了前所未有的认识因素和致病机制操作在几个视网膜新生血管性疾病和证明治疗代理商最初只考虑在抗癌领域展示了功效在打击眼部新生血管形成。地平线上的一个类似的故事可以为mTOR的主要迹象也在治疗癌症吗?
其他反血管增生方法眼部血管生成疾病包括生长因子(GH, igf - 1),类固醇化合物,或激酶抑制剂(PKC, Src)。没有mTOR的哺乳动物雷帕霉素靶目标目前正在临床评估的有效性在nonproliferative或增生性糖尿病性视网膜病变阶段。只有两个mTOR化合物,西罗莫司(美国加州MacuSight,联盟城市)和Palomid 529(鸽子制药公司牙买加平原、质量、美国)目前正在评估在nih资助的专门试验中对眼部的迹象。西罗莫司正在评估治疗糖尿病黄斑水肿是频繁的糖尿病性视网膜病变的表现,为老年性视网膜黄斑性病变和葡萄膜炎。Palomid 529正在评估老年性视网膜黄斑性病变(6,10]。当前复习mTOR的理性基础效用在解决一些已知的病理生理事件发生在开发的早期和晚期糖尿病视网膜病变的进展以及mTOR可能是一个有效的选项在糖尿病性视网膜病变的管理。
3所示。参与的Phosphatidylinositol-3-kinase / AKt /哺乳动物雷帕霉素靶(PI3K / AKt / mTOR)通路在高血糖的血管病变
一个活跃的PI3K / Akt通路与葡萄糖dysmetabolism视网膜组织。高葡萄糖的直接影响在视网膜内皮细胞赋予promigratory表型与纤连蛋白和α(v)β-(3)整合素的表达,似乎伴随PI3K / Akt通路的激活(11]。葡萄糖水平升高引起减少吸收2-deoxyglucose GLUT-1转运体的表达下调表达的结果。的差别dysmetabolism葡萄糖的利用和对这些GLUT-1 PI3K和Akt介导的通路,因为药物抑制PI3K和Akt保存GLUT-1表达式(12]。
实验结果(13)表明,与RhoB Akt交互可能促进内皮细胞在血管发育和生存也许病理性血管生成导致糖尿病微血管疾病的微血管病的特点。它可以猜测的抑制mTOR / PI3K / Akt通路扰乱Akt-RhoB互动可以促进内皮细胞死亡。预防血管内皮细胞增殖和增强内皮细胞凋亡可以作为治疗方式推迟或阻止血管病变在糖尿病性视网膜病变的进展自增强内皮细胞迁移的表型是要求新血管形成。
的在体外发现抗血管生成因子PEDF的mRNA和蛋白表达减少葡萄糖和胰岛素对糖尿病视网膜提出了有趣的影响。这些常见的生理代谢升高2型糖尿病,它已被证明,这些代谢物依赖PEDF (mTOR途径的不稳定影响14]。因此,抑制mTOR可能稳定PEDF mRNA和蛋白表达水平,促进糖尿病视网膜的抗血管生成环境。
4所示。HIF-1的意义α、VEGF和抑制mTOR Preproliferative糖尿病性视网膜病变
DCCT研究强调了短暂的“早期恶化”效应,发生在急性管理的糖尿病性视网膜病变(15]。体外研究调查潜在的机械因素负责早期恶化的发生表明,这种现象似乎来源于视网膜缺氧由于受损视网膜血流动力学与低可用性(16]。缺氧是加剧了急性可用葡萄糖减少由于血糖控制“紧”。密集的降低血糖的胰岛素可能导致视网膜代谢葡萄糖不足以满足需求。与此同时,强化胰岛素治疗可以引起急性低氧诱导因子-α表达式通过PI3K-dependent通路(17]。
HIF-1αVEGF表达的主要监管机构。HIF-1的绑定αVEGF hypoxia-responsive元素子唤起通过MAPK信号,PI3K和物途径合成增加VEGF表达。Src激酶途径导致VEGF-mediated视网膜血管渗透性和分解blood-retinal屏障可能观察到糖尿病的18]。内皮的通透性的增加糖尿病包括VEGF与PKC激活。VEGF促进复杂紧密连接蛋白的磷酸化通过PKC-dependent occludin通路(19]。进一步证明中央的VEGF的观察VEGF免疫反应性是与人类糖尿病视网膜血管渗漏的大分子(20.]。此外,嵌合抗体隔离VEGF生物利用度(VEGF抑制剂)减少血管渗漏通过降低外渗的伊文思蓝染料在视网膜上(21,22]。增加VEGF水平促进急性破裂血视网膜屏障的临床表现为糖尿病患者的视网膜水肿,分泌物。血视网膜屏障破裂的临床表现的“早期恶化”效应最小到中度患者视网膜病变。
mTOR有可能抑制瞬态的发生和严重程度“早期恶化”效应,帮助避免细分调制HIF-1 blood-retinal障碍的α介导下游激活生长因子,如视网膜VEGF的转录调控。这种干预的时机之前不可逆转的结构性破坏视网膜微脉管系统的发展和未来可以产生深远的影响在减少有害事件和可能延迟或防止视网膜微血管病的进展。
5。联系炎症,氧化应激,PI3K / Akt / mTOR和进步的糖尿病性视网膜病变
糖尿病性视网膜病变的自然历史表明,慢性炎症和氧化应激组件似乎操作性的发展进步的糖尿病性视网膜病变(23]。用扼要阵列技术应用于糖尿病大鼠体外实验样本,几个基因的upregulation不可或缺的炎症、氧化应激、细胞凋亡、TGF -β信号级联,和额外的基因与血管周转率视网膜血管已经证明(24]。在糖尿病视网膜、年龄修改蛋白质促进氧化应激和炎症细胞因子增加,改变血管功能(25]。Microglial-mediated释放肿瘤坏死因子-α和il - 1β是一种机制,通过这种机制促炎症环境中存在糖尿病视网膜和导致实验性糖尿病性视网膜病变的发展。脂溶性四环素类抗生素,减弱TNF -α和NF -κB抑制下游炎症介质和pro-apoptotic信号来自视网膜小胶质细胞激活(26]。
越来越多的证据表明,局部炎症过程,驻留在视网膜是糖尿病视网膜病变的早期发展不可或缺的。这种炎症过程的结果在当地增加伊诺,NF -κB, il - 1β还存在,细胞因子,cox - 2, PGE2,粘附分子细胞间粘附分子(ICAM-1), VEGF,通透性增加和内leukostasis视网膜(27]。
微血管病特点开发的糖尿病性视网膜病变与局部炎症。早期血流动力学变化在糖尿病动物模型和人类的视网膜leukostasis增加和增加细胞粘附分子的表达,如ICAM-1和P-selectin [28]。老鼠缺乏tnf表现出广泛的视网膜血管减少白细胞增多表明促炎细胞因子有助于引发的leukostasis platelet-activating因子,il - 1β,VEGF (29日]。证据表明,在糖尿病视网膜病变与氧化剂leukostasis压力和其他下游介质来自观察α硫辛酸废除增加白细胞粘附而其他机制,与PKC途径,负责出现的血流动力学改变与leukostasis [30.]。
在糖尿病非人灵长类动物模型中,提高循环的多形核白细胞数量视网膜微脉管系统已经从地形上与毛细血管闭塞的地区31日]。这些变化被认为有助于进步nonperfusion微血管病,包括血管闭塞和地区可能使视网膜容易缺氧。是可行的,似乎是部分炎症相关的微血管病了VEGF的促炎症亚型。它已经表明,VEGF是单核细胞趋化,移植ICAM-1表达式,推广leukostasis [32]。已经提出,糖尿病视网膜病变的病理新血管形成目前需要的诱导炎症和白细胞粘附于血管壁由(vegf - 164对碘氧基苯甲醚33]。这炎性环境似乎是感应的早期的先决条件和潜在的进步糖尿病视网膜病变的发病机理。
氧化应激机制和活性氧与糖尿病视网膜病变的病理生理学。这些通路的激活导致内皮细胞线粒体超氧化物增加生产和触发炎症介质和血管生成(特异表达34]。保利(ADP-ribose)聚合酶(PARP)是参与应激通路激活在糖尿病性视网膜病变。在糖尿病动物模型,PARP与低氧诱导VEGF的过度,和PARP抑制剂可以防止VEGF转译后的超表达的机制(35]。氧化应激与细胞凋亡诱导的视网膜对高活性oxoaldehyde,甲基乙二醛(36]。此外,糖尿病患者演示的周增加了NF -κB,这是猜测,高血糖激活NF -κB和凋亡视网膜的周(37]。
最近的证据表明,高葡萄糖调节TGF -β信号在间充质细胞与Ca (2 +) / PKC MAPKs以及PI3K / Akt / mTOR信号通路(38]。TGF -之间的相互关系β的维护、周和静止视网膜内皮细胞曾被评价(39]。族群的周表达生长因子TGF -β1,相声信号与内皮细胞增强了表达VEGFR1内皮传授对氧化损伤的血管保护作用[40]。mTOR的参与信号可以影响周围的周关于血管生成机制(s)可能参与周皮细胞生物学和将深远的相关性在早期糖尿病视网膜病变的亚临床阶段。
失去对最早的组织病理学损伤以及糖尿病性视网膜病变的一个独特的特性(41]。活性氧(罗斯)可以间接的核易位激活,促进炎性转录因子NF -κB通过负监管机构IkB的退化α在细胞质中。NF -的激活κB导致易位到细胞核,它结合DNA和调节各种基因的表达控制炎症过程(42]。高架PARP中也扮演了重要的角色在早期糖尿病性微血管病的发生,如细胞结构和外膜细胞变性。建议的机制是通过激活NF -κB和启动下游效应器的后果如ICAM-1导致leukostasis [43]。
mTOR可能表现出糖尿病性视网膜病变的有益作用,通过抑制炎性表型和调制的氧化还原敏感的途径。抑制NF -κB PI3K / Akt-1 / mTOR通路抑制有明显的调整影响炎症级联通过促进广义抗炎效应。一些mTOR,雷帕霉素等建立免疫抑制效果。虽然这可以传授一个不利的副作用,它可以是一个有利的属性,如果它可以用来抑制炎性表型存在于糖尿病。抑制mTOR的免疫调节属性可以用来抑制NF -κB表达,这将减少下游促炎症介质的表达如单核细胞化学引诱物蛋白质(MCP-1), VEGF, TNF -α,il - 1β、愤怒、ICAM-1和血管细胞粘附分子(VCAM-1)的监管影响下NF -κb .这些促炎细胞因子、趋化因子和粘附分子已经演示了扮演一个角色在糖尿病性视网膜病变的发展和进展44]。抑制肿瘤坏死因子-αomega-3-polyunsaturated脂肪酸减少血管生成在一个小鼠模型oxygen-induced视网膜病变以及与糖尿病视网膜病变(45]。因此,NF -κB是细胞因子诱导的炎症反应的中介作为中央收敛的监管机构,增加细胞因子的释放和其他炎症趋化因子操作。
6。PI3K / Akt的意义/ mTOR抑制增生性糖尿病性视网膜病变
一个迹象表明抑制mTOR / PI3K / Akt通路可能有益的治疗效果管理增生性糖尿病性视网膜病变的发现源于生长因子扮演着主要角色诱导血管生成取决于PI3K / Akt / mTOR延长细胞生存信号操作在病理性血管生成46]。增生性糖尿病视网膜病变阶段是缺血缺氧的驱动放大了增生性血管生成的组件。信号通过mTOR通路已经被证明可以增强mitogen-stimulated血管细胞增殖和血管生成,以应对缺氧(47]。信号介导通过mTOR扮演主要角色在低氧诱导平滑肌和血管内皮细胞增殖。组织缺氧调节HIF-1α羟基化和调节其蛋白质和活动水平(48]。HIF-1α诱发各种生长因子和基因的表达VEGF、VEGF flt-1受体bFGF, PDGF,一氧化氮合成酶,检验2,igf - 1诱导建立的新血管形成。在眼部组织,它已经证明了proangiogenic igf - 1的影响通过上调VEGF表达介导了mTOR / PI3K / Akt通路的激活和转录后的激活的低氧诱导因子-α(48]。已经证明mTOR通路机制如何影响相同的生长因子,如igf - 1,可以表现出不同的HIF-1 pleiotrophic效果α端依赖的方式(49]。例如,igf - 1可以调节VEGF表达的机制依赖以及HIF-1独立的α,包括压力和细胞因子诱导VEGF生产(50,51]。此外,转基因小鼠overexpressing igf - 1在视网膜上形成血管病变类似人类糖尿病性视网膜病变(52]。
胎盘生长因子(PIGF)和VEGF增加一种蛋白激酶磷酸化,激活下游底物。实验的封锁PI3K信号的过表达和激活adenovirus-mediated磷酸酶破坏一种蛋白激酶磷酸化也破坏血管生成。因此,一些生长因子表现出角色的发展人类增生性糖尿病性视网膜病变的血管病变特点与PI3K / Akt / mTOR通路的调控表达和活动。mTOR通路也被牵连其他病理学的视网膜。去分化的RPE和随后的光感受器变性与mTOR激活有关。抑制mTOR途径能够抑制RPE去分化以及保护感光功能在老鼠53]。
含氧量调节mTOR的识别功能,mTOR参与hypoxia-facilitated vasoproliferative响应提出了一个相对新颖的下游功能之间的联系缺氧和促有丝分裂的信号参与血管细胞的增殖47]。这些集体观测表明,mTOR / PI3K / Akt通路抑制将是适合管理先进增生性糖尿病性视网膜病变阶段hypoxia-driven vasoproliferative导致血管病变机制占主导地位。
7所示。PI3K / Akt / mTOR作为潜在的治疗
mTOR / PI3K / Akt通路的抑制是一个有吸引力的治疗糖尿病性视网膜病变,因为功能的目标是一个收敛的途径多种生长因子、炎性介质和下游监管者的基质细胞生存过程的发生和发展必不可少的血管生成(图1)。小说发现有关VEGF表达调控的啮齿动物的研究表明,高血糖诱导的视网膜VEGF蛋白表达通过真核起始factor-4E (eIF4E)及其结合蛋白(4 e-bp1&2) (54]。老鼠空这些蛋白质没有表现出增加VEGF蛋白由高血糖。eIF4E和4 e - bp1蛋白下游效应器的监管mTOR复杂1 (mTORC1),因此,暗示功能作用的通路在糖尿病性视网膜病变的病理学。
描述了几种抑制剂的PI3K总科(55]。LY294002和渥曼青霉素药物之目标p110αPI3K的催化亚基56]。Perifosine和px - 866 lipid-based Akt抑制剂,防止易位膜,而磷脂酰肌醇酯类似物(pia) PDK-1 PH值绑定到域。Triciribine (API-2)是Akt-2选择性抑制[56]。针对近端路径组件通常导致广泛抑制下游信号级联,可能增加不良副作用。
临床销售化合物更下游通路调节组件mTOR复杂抑制剂,包括一、Afinitor, Rapamune(雷帕霉素)。最好的特点mTOR复杂抑制剂雷帕霉素”,大环内酯物抗真菌化合物产生的土壤细菌链霉菌属hygroscopicus从土壤中分离的拉帕努伊岛(复活节岛)”(55]。雷帕霉素与FK506-binding蛋白质和极高的选择性抑制TORC1的活动(55]。腹腔内的雷帕霉素在小鼠抗血管生成效果证明了激光脉络膜的新血管形成和oxygen-induced视网膜病变(57]。
一个简短的总结一些Akt校长和第一代和第二代mTOR先进的临床开发的不同阶段以及选择天然药物与医疗指示等待前景总结表2。
8。陷阱、局限性和mTOR的进展
毒性与各种mTOR特别相关的糖尿病患者包括胃肠道效果,血液,葡萄糖耐量下降,高血糖和高甘油三酯血症。这些影响可能来自于这个途径的参与己糖激酶和糖酵解导致监管的放松管制的葡萄糖和脂质稳态58]。进展继续被制成机械的理解的一些更普遍的副作用与mTOR证明(59]。包含的汇总表3突出的许多不良反应报道几个mTOR从各种各样的临床和临床前研究60- - - - - -65年]。负面影响表现在许多器官系统不同发生率和持续时间的药物治疗在管理系统性风险。治疗的发生率和持续时间百分比,当报道范围的表,是一个编译来自几个不同的研究。几乎所有的不利影响与适当的临床干预或完全可控可逆的停用药物。早期报道不良反应涉及皮肤病变和口腔溃疡66年- - - - - -69年]。长期吸毒,代谢(70年- - - - - -72年],血液改变[73年,74年),和肾毒性75年,76年可以成为明显的但通常是可控的。最大的临床关注的非感染性肺炎的发展也需要仔细监测和临床干预77年,78年]。一项研究报告了可逆的不孕不育的发病率高(79年]。
mTOR的强有力的抗血管生成作用的要求时可以产生不良的影响依赖于血管生成的生理过程,如皮肤伤口愈合、月经、骨骼生长,骨折后骨的重塑。抑制mTOR通路可能导致延迟伤口愈合可能与调节免疫反应(80年- - - - - -82年]。在小鼠骨折模型中,雷帕霉素可以延迟愈伤组织形成和减少在愈合过程中骨生物力学强度,但没有明显的损害骨愈合期后(83年]。出现特别关注治疗儿童因为实验研究显示,雷帕霉素可以抑制血管化骺板的长骨头导致发育不良在老鼠84年]。然而,很少有这个年龄段发展糖尿病性视网膜病变,因此不可能的患者人群,会关心这种模式的治疗。
许多潜在的副作用可以避免临时停止药物管理局时期的病人特别短暂的考虑。必须谨慎地监测急性期的患者,伤口愈合,在糖尿病足溃疡的发展,加剧了风险和骨折。基于我们目前的理解mTOR通路在伤口愈合中的作用,似乎谨慎,密切监测和早期甚至短暂中断药物治疗是必要的在这种情况下,病人正在积极解决皮肤伤口或其他生理愈合过程依赖于血管生成的。小心的实现病人咨询和自适应药物团计划应该有效地减少或防止mTOR的可控的副作用组成部分。
当我们获得更好地理解相关的机械基础与这类药物的副作用,它将扩大治疗效用和分散管理潜在的医学应用,如糖尿病性视网膜病变。
9。第二代mTOR的治疗潜力
mTOR / PI3K / Akt通路已近端和远端反馈信号,尽管mTOR下游效应的一种蛋白激酶,mTOR复杂2 (TORC2)可以使磷酸化Akt然后通过反馈机制激活一种蛋白激酶(85年]。雷帕霉素和早期剥离类似物(rapalogs) mTOR的限制并不影响mTORC2;因此,抑制时间缩短是因为反馈Akt激活,“rapalogs”选择性地抑制mTOR的机制复杂1 (TORC1)详细阐明和涉及mTORC1-dependent磷酸化的4 e - bp1 S6K1通过不同的机制(86年]。雷帕霉素,也许结果的反馈通过TORC2 Akt激活,表现出矛盾的增加反应途径抑制VEGF和Flt-1蛋白质水平。这个功能似乎是糖尿病性视网膜病变的长期管理的问题。这一反馈循环减少通道封锁的程度和导致过去有限的这些药物的功效。然而,新一代mTOR不存在这种潜在的有害的反馈问题。
成功的药物设计方法,绕过了先前的局限性mTOR由于反馈Akt激活已被开发出来。选择性和强有力的小说抑制剂双重抑制mTOR的展览mTORC1以及mTORC2展示了高效防止反馈循环通路的激活和呈现结果的改善措施。可用的药物现在医疗设备的复杂性包括高度特定mTOR双重PI3K / mTOR [87年),以及一种蛋白激酶抑制剂,可能拥有ATP-competitive或ATP-independent变构调节器(88年]。
技术突破在药物设计继续改善的方法目标PI3K和mTOR通路通过混合抑制剂如diester-linked配合能够弥合两个抑制剂相结合,有可能提高功效[89年]。戏剧性改善mTOR-targeting特异性和选择性继续通过分子建模和合成化学方法(90年]。
尽管一个广泛的包含各种类型的mTOR超出本文的范围和重点,有许多优秀的评论文章。感兴趣的读者是指为进一步的信息关于这些文章的一般概述mTOR [91年- - - - - -93年双重mTOR[],强调发展94年- - - - - -96年,功能抑制mTOR的后果97年),mTOR在临床开发98年,99年],讨论一些自然mTOR [One hundred.]。绿茶(101年)和儿茶素(EGCG) [102年自然mTOR],已被证明在糖尿病性视网膜病变传授保护作用。然而,来自绿茶的好处和EGCG似乎主要是由其强大的抗氧化性能。多酚白藜芦醇也mTOR-modulating属性,并表现出cytoprotective效果和抑制VEGF分泌人类视网膜ARPE-19细胞(103年]。糖尿病性视网膜病变的好处源于这些化合物可能是由于抑制mTOR通路的辅助效果没有被记录下来,还有待阐明。
两个mTOR的NIH眼部迹象(表的临床试验1和2)都是针对糖尿病性视网膜病变本身视为尽管临床数据表明,他们拥有不同的药理特性,会使他们有效的候选治疗糖尿病性视网膜病变。这些抑制剂,西罗莫司(Perceiva),最近(2011年1月29日)完成快速指定国家卫生研究院赞助试点研究与五个参与者评估糖尿病黄斑水肿的治疗选择。主要结果测量视力在六个月的改变相对于基线。最后的数据收集已经完成,结果非常等待。单独的第二阶段研究评估Perceiva新生血管性AMD和干眼综合症也悬而未决。限制可能面对Perceiva临床代理报告的免疫抑制效应,抗血管生成效应主要是抑制细胞生长的而不是抗血管生成或angiolytic。
Palomid 529,其他抑制剂小分子合成非甾体化合物的化学结构由指(]-chromen-6-one, first-in-class变构双重mTORC1和mTORC2 -解离性抑制剂,废除补偿反馈回路激活。的作用机制独特之处在于,它的各种蛋白质水解mTORC1 / C2复杂而不是通过催化竞争性抑制抑制。这可能带来更广泛的抑制剂的活动。Palomid 529有广泛的临床前药代动力学特征,biodistribution和有效性测试涉及眼研究。Muller细胞增殖和胶质瘢痕的形成降低实验性视网膜脱离后兔模型使用Palomid 529 (104年]。529年Palomid安全性很好没有明显的不利影响。浓度的药物仍可检测视网膜和脉络膜的最后加药后至少6个月。因此,频率重复结膜下或intravitreal政府最小化以及医源性眼部并发症的风险。
临床相关的不良事件有TORC1抑制剂的使用经验,西罗莫司,和它的类似物,当管理通过系统性管理如表所示3。然而,随着视网膜治疗代理通常通过目标管理方法,也就是说,intravitreal或结膜下,这些问题将不会遇到由于当地剂量的药物管理不会达到足够的水平在体循环造成毒性。毒性等Palomid 529年,在其持续的人类迄今尚未观察到第一阶段年龄相关性黄斑变性研究政府intravitreal或结膜下(帕洛玛医药、个人沟通)。双重mTORC1 / mTORC2抑制剂可能会有效地诱导完成mTOR / PI3K / Akt通路的封锁,所有细胞中的一种信号级联所必需的正常的恒定性,从而发挥毒性作用。相对于Palomid 529,没有指出non-GLP或GLP毒性毒理学研究在狗和老鼠药物管理静脉注射剂量水平远高于已被证明对活动在各种眼科或肿瘤疾病的动物模型105年]。没有发现dose-limiting毒性当529年Palomid管理dose-ranging intravitreal non-GLP或GLP研究在狗和兔子(帕洛玛医药、个人沟通)。相对于Palomid 529,可能是其抑制mTOR / PI3K / Akt通路的影响并不是诱导绝对路径的封锁,但降低其病理上调到正常水平。oxygen-induced视网膜病变模型(早产儿视网膜病变模型),一个代理建立动物模型评价低氧诱导进步血管病变的机制操作在糖尿病性视网膜病变,Palomid 529抑制病理新血管形成,见图2(一个)。
(一)
(b)
在这个模型中,当Palomid 529与小鼠相比抗vegf抗体,抗vegf抗体治疗似乎抑制病理和正常的血管生成而Palomid 529主要抑制病理性血管生成。这表明存在缺血性视神经周围太空控制,增加与抗vegf治疗但本质上缺乏Palomid 529治疗。这个观察表明,529年Palomid抑制性行为影响mTOR / PI3K / Akt通路是由正常化这个通路的信号活动水平而不是促进抑制堵塞导致低于正常的功能。支持这个观点观察新生血管化的oxygen-induced视网膜病变幼鼠身上没有不利影响,可能缓解不良事件的担忧在年轻患者在使用Palomid 529。
此外,细看高倍镜下,抗vegf抗体没有明显抑制血管球形成(“微动脉瘤”),而Palomid 529显示显著抑制血管畸形,见图2 (b)。
Palomid 529已完成4 6群公司的持续intravitreal人类年龄相关性黄斑变性试验第一阶段。NEI也在进行自己的阶段我在年龄相关性黄斑变性与结膜下政府的审判。在intravitreal研究初步结果显示显著减少视网膜厚度就是明证两三个病人的10月4日队列(0.5微克)。积极的数据与NEI试验也被观察到。这些试验的结果将是非常有益的对未来的应用这种药物,其他药物类,和其他血管生成的眼部疾病。
安全性和有效性的临床试验数据的双重mTOR是新兴的,特别是用于治疗各种癌症。有普遍担心这部小说双重mTOR的强大的能力造成广泛而分散的封锁下游信号也许会表现出额外的和不可预测的副作用超出已成为明显的副作用的初代mTOR。然而,从有限的临床数据,出现了使用双mTOR,这些代理的预后前景效用提供改善治疗结果与减少急速免疫法发表鼓舞人心106年]。治疗白血病,双重mTOR抑制剂NVP-BEZ235已表现出潜在的协同作用,以增加其他化疗药物的影响107年),似乎促进骨矿母沉积从而对抗骨质疏松与某些肿瘤的潜力(108年]。在神经胶质瘤,这种双重mTOR抑制剂并没有证明毒性和有力的抗血管生成的影响109年]。
10。未来可供mTOR前沿和方向,目的是治疗糖尿病性视网膜病变?
有人建议,抑制mTOR设置的高胰岛素血症和2型糖尿病是一个特别有吸引力的治疗方式(110年]。mTOR在糖尿病患者的使用建议,尽管这类药物诱导改变葡萄糖和脂类代谢,可以抵消仔细监控和纠正伴随降糖和降脂的药物具有良好的疗效和较低的毒性。
从药物开发的角度来看,PI3K / Akt (mTOR途径提出了一些独特的挑战111年]。高度的进化mTOR / PI3K / Akt通路保护跨物种是一个提醒人们,它有助于无数的关键和重要的生物功能,因此它必须与高特异性靶向的目的降低毒性。然而,途径有着丰富的交互与其他生物学途径和相当复杂的自我调节负面反馈循环(111年]。多个和对立的监管机构的存在导致的复杂性如何最好地实现路径信号的有效抑制。例如,雷帕霉素疗效结果表现出有限的负面反馈的PI3K / Akt激活眼部应用程序旨在调节细胞增殖在葡萄膜黑色素瘤(112年]。这一发现强调了未来需要分子表现出双重抑制mTORC1 / C2复合物绕过部位限制通过反馈调节。
为了防止或延缓耐药性,减少辅助抑制mTOR的副作用,mTOR的选择性双重抑制剂复合物以及联合治疗与VEGF拮抗剂等其他代理将开发新治疗的关键选项来管理复杂的血管病变的糖尿病性视网膜病变。存在显著的治疗机会,mTOR降低VEGF mRNA稳定(113年),因此,提供一个理性的基础上探索mTOR的联合治疗和抗vegf代理是否可以生产添加剂或协同有益调节糖尿病性视网膜病变的血管生成组件。mTOR的结合抑制VEGF的对抗已经演示了一个增强效应抑制内皮细胞生长在前列腺肿瘤细胞(114年oxygen-induced视网膜病变和血管生成模型。
双重mTOR能够协同加强抗vegf治疗,抑制不同监管网站在同一途径或抑制并行prosurvival途径将提供一个更广泛的机械的血管生成过程的干预。因为mTOR有直接抗血管生成效应,通过调制HIF-1介导的α,它可能从双重方法抗血管生成治疗方法结合抗vegf单克隆抗体(贝伐单抗,之初,pegaptanib)或vegf抑制剂同时最小化潜在的重叠的毒性,同时有选择地针对操作机制(s)在糖尿病性视网膜病变的病理学。
几个阶段我研究研究联合治疗的安全性使用贝伐单抗和mTOR西罗莫司,everolimus或双mTOR抑制剂怀依- 125132癌症患者(115年- - - - - -117年]。初步数据表明,这些药物的联合治疗是可行的治疗方法与可容忍的副作用。在一般情况下,观察到毒性的发生率和严重程度的组合这些药物没有大于所观察和与每个药物有关。治疗中获益的是潜在的低剂量的每个代理提高dose-limiting毒性从长期来看,同时保留甚至增强治疗效果。未来的试验需要阐明药物治疗联合治疗是否与串行团还可以提供另一种有吸引力的治疗选择疾病管理。
可以采取类似的方法连接mTOR与其他对手或代理机制的行动目标的另一种途径,从而增加潜在的添加剂或协同结果有效性的措施。mTOR的组合药物的方法可以扩展到与整个coadministered类抗炎药联合治疗。结合Nepafenac mTOR,目前在临床试验non-proliferative糖尿病视网膜病变黄斑水肿,似乎是一个可行的combinatorial-drug方法对抗糖尿病性视网膜病变。实验发现使用局部Nepafenac 4 x 0.3% /天在糖尿病大鼠长达9个月已经证明降低过氧化物,cyclooxygenase-2, PGE-2, leukostasis和预防功能变化振荡电位以及血管病变包括细胞凋亡、acellularity地区,变性的周(118年]。
多种药物的方法可能提供的治疗优势,低剂量联合代理需要的功效的利益最小化潜在的毒性。这种策略可以合理的证据表明,大量相声通路构成血管生成信号级联,血管病变的糖尿病性视网膜病变涉及无数的发起者。特别,有吸引力的组合与triamcinalone mTOR (Kenacort)或地塞米松(Ozurdex)这两个开发了巩膜的或intravitreal持续给药配方和先进类可降解药物输送设备技术到视网膜。
一些研究调查的好处mTOR结合建立糖皮质激素抗炎药物在癌症患者。mTOR不仅加强的凋亡效应类固醇,但赋予增强对糖皮质激素敏感,因此,可能允许持续有效和长期使用这些药物在眼科治疗眼部血管生成和炎性疾病随着时间的推移而无需增加剂量。糖皮质激素在眼科的临床效用广泛,但因副作用以及糖皮质激素抵抗的发展施加限制使用的时间和临床实用程序。
结合使用雷帕霉素和地塞米松似乎传授的好处不发展阻力地塞米松的生物效应以及提高proapoptotic caspase-3信号(119年]。mTOR的分子途径能够增强的pro-apoptotic影响糖皮质激素和授予增强对地塞米松在各种细胞系最近被阐明。雷帕霉素促进Bim-Mcl-1复杂的离解促进dexamethasone-induced凋亡[120年)和得罪糖皮质激素的作用在Ser65 4 e - bp1的磷酸化状态和p27 upregulation121年]。cci mTOR抑制剂- 779结合地塞米松也增加的凋亡效应抗炎剂(122年]。mTOR COX2抑制剂的结合促进协同效应在抑制肿瘤血管生成,允许subtoxic剂量的每个代理,同时保留功效在疾病的临床管理123年]。
Transscleral triamcinalone和Lucentis已成功应用在动物模型中使用电促进macroesis方法(124年]。地塞米松可以抑制各种炎性和pro-angiogenic细胞因子的释放从视网膜的周125年]。由于突出的作用,对糖尿病视网膜病变的病因,这可能是一个重要的新的治疗途径解决早期病理变化和影响疾病的后遗症。植入物持续释放抗炎剂已经成功地应用在眼前房在脉络膜周隙治疗葡萄膜炎(126年]。生物可降解水凝胶植入在结膜下的位置有潜在的慢性眼周的交货的药物来治疗糖尿病性视网膜病变(127年]。
11。多个选择和机会不受欢迎的系统性副作用降到最低
由于解剖和生理障碍,眼睛带来了无数的挑战作为药物输送的靶器官。最近的药物输送技术的进步包括制定、高分子化学、纳米技术(128年],microdrug设备[129年),和手术技术的发展允许几个独特的选择和机会的探索局部眼部药物管理局。这些方法扩大许多药物来治疗眼部疾病的有效性,否则将无法证明疗效或将表现出巨大的系统性不良反应,排除他们的临床使用。显著的进步给药方法改善了药物保留时间,生物利用度,增强trans-scleral或角膜穿透。这些技术包括使用水凝胶(130年),mucoadhesive聚合物(131年),环糊精,纳米复合材料配方132年)、胶束、脂质纳米粒(133年],niosomes [134年)、微乳液、微球和药物前体衍生化(135年]。读者被称为引用参考全面报道的主题目前眼科药物输送和高亮显示的技术。
最佳的药物输送的方法取决于,在很大程度上,理化和药代动力学性质的药理代理人进行管理。一些突出的技术,虽然优化眼表面或前极疾病,导致药物渗透,他们也有足够的增强效用药理治疗眼后段疾病的。几个的抗炎和抗vegf药理代理人提出综述结合使用mTOR已接种的眼部表面使用一个描述药或配方技术治疗视网膜疾病。例如,纳米复合材料被用来提供双氯芬酸(136年,局部Nepafenac管理已经被证明可以减少微血管病的程度在糖尿病性视网膜病变动物模型(118年和oxygen-induced视网膜病变137年]。纳米技术被用来提高疏水性化合物的表面渗透等糖皮质激素后眼部结构(138年]。此外,纳米粒子注入玻璃展示了intraretinal定位几个月后初始计量,因此,作为局部药物释放得宝(139年]。
微粒配方包含拮抗剂的白细胞抗原局部使用眼部表面展示了足够的眼渗透影响白细胞动力学和视网膜血管渗漏,同时糖尿病性视网膜病变的表现(140年]。使用电流应用于眼部表面技术的电离子透入疗法或使用macroesis实验成功获得视网膜triamcinalone浓度和初当应用于巩膜(141年]。
额外的技术和方法与治疗疾病的特定目标优化后杆(142年- - - - - -145年]。这些方法允许持续稳定的增加多倍的药物浓度达到视网膜没有诱导系统性副作用而改善治疗结果。Sustained-drug释放人工植入物的交付triamcinalone [146年)和polylactic-glycolic酸微球地塞米松(147年)治疗糖尿病视网膜病变和炎症已经成功应用(148年]。脂质纳米粒子被用来直接交付贝伐单抗到兔子的玻璃与长期的结果,增加药物的浓度和生物利用度的玻璃几位折叠149年]。
这些生物降解或非生物降解的眼内植入物可以放在玻璃或通过管子在眼前房在脉络膜周隙(150年)降低眼内注射的频率,提高药物生物利用度在视网膜上,规避潜在的系统性副作用。
特别感兴趣的,根据本文的主题,是使用微乳液提高角膜渗透mTOR的抑制剂everolimus持续稳定的药物(151年)和使用thermoresponsive水凝胶用于运载贝伐单抗和初152年]。
虽然不太可能,单一药物会有效管理所有的糖尿病性视网膜病变的不同阶段,联合或序贯治疗药物更容易产生有益的结果。组合使用双重mTOR抑制剂抗VEGF抗体或VEGF抑制剂可以中和VEGF表达的相声诱发者,是一个强大的组合方法眼部抗血管生成疗法。令人信服的证据,增强联合药物治疗的功效来对抗眼部血管生成之前提出,和证据强调了广泛的重叠的监管参与血管生成的信号级联(153年]。强大的协同效应相结合的angiostatic分子针对不同方面的血管生成过程导致了更广泛的压制没有负面影响的脉管系统建立了静止的脉管系统(154年]。
mTOR的组合与还提供了一种消炎药rational-based方法对抗眼部血管生成和早期视网膜血流动力学的变化。mTOR特别适合解决早期和先进的糖尿病性视网膜病变的表现。mTOR有可能延迟或防止视网膜微血管病的进展有助于避免崩溃的调制HIF - blood-retinal障碍α介导下游激活生长因子。随着病情的发展,本质上是增生性病变,是抑制mTOR / PI3K / Akt通路将提供一个有效的手段通过关闭prosurvival废除新血管形成生长因子,调节炎症级联,防止血管生成,促进新生血管的细胞凋亡。
随着我们继续解开启动因素的复杂性,导致微血管病中观察到进步的糖尿病性视网膜病变,并获得进一步了解疾病的自然进程必须mTOR等新兴疗法很好考虑上下文中的作用机理,阶段视网膜病变的进展,和药理干预的关键时机。药物是无效的,甚至可能导致负面影响疾病进展的如果在不恰当的实现阶段。因此,管理复杂的血管病变的糖尿病性视网膜病变需要阐明的适当时机管理治疗时代理最佳功效。无论神秘组件保持关于分子途径的说明操作在糖尿病性视网膜病变,这些小说类疗法可能会产生更好的病人结果管理糖尿病性视网膜病变的广泛和毁灭性的疾病。mTOR,尤其是当结合其他药物似乎是一个有前途的治疗方法。
本文讨论的第二代mTOR已做好准备,来完成几个关键标准是一个最佳的治疗眼部血管生成治疗:(1)目标新血管形成的具体机制,(2)延迟或阻止疾病的血管生成阶段,(3)显示为异常的血管特异性和选择性,(4)有一个制定长期交付没有明显毒性与慢性管理,(5)稳定,或防止视力进一步恶化,(6)预防或延迟疾病的晚期并发症如超然和疤痕。
信息披露
Jacot博士没有专有或商业利益在任何材料提出了审查。雪莉博士是鸽子的总裁兼首席执行官制药、公司和专利和商业利益Palomid综述提到529。
确认
作者把这审查每个父母的爱的记忆中,这一直是一种指导,力量,和灵感,本文制备过程中去世了。