文摘

选择性组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂在中国开发,chidamide已经应用治疗难治性的外周t细胞淋巴瘤(竞购)和多个实体肿瘤,包括肺癌。然而,底层机制不能很好地阐明。在我们目前的研究中,我们发现chidamide和辐射作用协同抑制细胞异种移植肺鳞状细胞癌生长细胞诱导细胞凋亡。此外,chidamide单独或结合chidamide具备干细胞抑制癌细胞和放射治疗。microRNA的微阵列分析表明,mir - 375是最高的调节微rna (microRNA) nci - 2170和NCI-H226细胞治疗chidamide单独或处理chidamide +辐射,而正常的控制。抑制mir - 375减毒的促进效应chidamide独自chidamide +辐射诱导nci - 2170和NCI-H226细胞凋亡和恢复造成癌症的抑制具备干细胞chidamide单独或chidamide +放射治疗。此外,EIF4G3脚手架蛋白翻译起始复合物,被发现mir - 375的直接目标基于荧光素酶报告实验和免疫印迹分析。有趣的是,单独chidamide和chidamide +放射治疗抑制EIF4G3的mRNA和蛋白表达。沉默EIF4G3也诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的nci - 2170和NCI-H226细胞。这些数据表明,chidamide显示了协同效应与放射治疗肺鳞状细胞癌由调制mir - 375 eif4g3轴,可以负担得起一个有效的策略来克服chidamide在临床癌症治疗的耐药性。

1。介绍

肺癌是癌症相关死亡的主要原因之一,在世界各地,具有高转移潜能(1]。肺癌可分为两个主要团体:小细胞肺癌(sclc)和非小细胞肺癌(nsclc) [2]。非小细胞肺癌占肺癌的85%和可以进一步分为四个亚型根据组织学和分子特性:肺大细胞癌(LCLCs),肺神经内分泌肿瘤(LungNETs),肺腺癌(LUADs)和肺鳞状细胞癌(LSCCs) [3]。LSCCs非小细胞肺癌的主要类型显示强烈的恶性肿瘤。虽然先进的治疗策略和技术,如手术治疗、放疗、化疗和迅速发展,患者的五年生存率LSCC仍然非常贫穷的复发的风险增加(4]。因此,迫切需要深入地了解LSCC起始和进展的分子机制和寻求有效的早期发现和治疗方法。

Chidamide HDAC1的选择性抑制剂,2,3,和10个发达完全在中国,已进入临床试验在美国和中国。2014年12月,chidamide已通过中国食品和药物管理局(CFDA)作为外周t细胞淋巴瘤的治疗策略(竞购)[5]。有趣的是,越来越多的研究表明chidamide在多个实体肿瘤显示了一个有效的抗肿瘤活性,包括肝癌、结肠癌和肺癌6- - - - - -11]。在肺癌,胡锦涛等人表现的第一阶段试验chidamide结合紫杉醇和卡铂在晚期非小细胞肺癌患者,发现chidamide和紫杉醇或卡铂的联合治疗是容忍不意外的毒性或药代动力学相互作用[6]。Chidamide也被报道在非小细胞肺癌(提高铂的抑制效应11]。然而,chidamide抑制肺癌的潜在机制仍不清楚。

小分子核糖核酸(microrna)代表一个类19到24个核苷酸的非编码rna短长度,在真核生物中高度保守的。microrna发挥重要作用在调节多种生理和病理过程通过绑定3′未翻译区(3′-UTRs)目标基因(12,13]。失调的microrna的涉及范围广泛的癌症的发生和发展,包括肝脏、胃、乳腺、肺、结肠直肠癌。例如,田等人发现,沉默的mir - 203促进肿瘤细胞生长和入侵通过上调SNAI2在前列腺癌(14]。miR-22抑制乳腺癌细胞增殖,提高紫杉醇敏感性通过抑制基因(15]。异常的microrna的表达也被观察到在肺癌。的差别为例,对这些mir - 98 - 5 - p在NSCLC抑制非小细胞肺癌扩散和转移通过瞄准TGFBR1 [16]。mir - 5195 - 3 - p抑制细胞增殖,迁移和入侵人类非小细胞肺癌的靶向MYO6 [17]。

在这些癌症相关的microrna, mir - 375最初被确定为一个关键调节器的胰岛素分泌和小说治疗糖尿病治疗的目标18]。进一步的研究表明,mir - 375参与各种癌症类型,针对几个关键目标基因包括ATG7 AEG-1, YAP1, SP1, IGF1R, JAK2和基因(19]。mir - 375放松管制的肿瘤可以通过多种机制引起,如异常的启动子甲基化(20.- - - - - -22]。放松管制的mir - 375也可以使用作为癌症标记物预测和诊断(23,24]。在肺癌中,金等人报道,mir - 375肺腺癌中表达明显增加,sclc但减少LSCCs [25]。然而,mir - 375的确切作用在肺癌,尤其是LSCCs,并不完全理解。

在目前的研究中,我们发现chidamide和放射治疗促进协同LSCCs具备干细胞细胞毒性和抑制肿瘤。重要的是,mir - 375在nci - 2170和NCI-H226调节细胞治疗chidamide单独或与chidamide +辐射,而正常的控制。此外,抑制mir - 375减毒chidamide独自chidamide +辐射诱导nci - 2170和NCI-H226细胞凋亡和抑制肿瘤的生长和具备干细胞。此外,EIF4G3被认定为直接mir - 375的目标。有趣的是,单独chidamide和chidamide +放射治疗抑制EIF4G3的mRNA和蛋白表达。沉默EIF4G3也诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的nci - 2170和NCI-H226细胞。这些数据表明,chidamide显示了协同效应与放射治疗肺鳞状细胞癌由调制mir - 375 eif4g3轴。

2。材料和方法

2.1。细胞培养和治疗

人类肺鳞状细胞癌NCI-H2170 NCI-H226细胞取自写明ATCC(美国弗吉尼亚州马纳萨斯)和维护在DMEM(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA) 10%胎牛血清(的边后卫;GIBCO沃尔瑟姆,美国马)和1%青霉素和链霉素(Beyotime、上海、中国)37°C公司5%2孵化器。Chidamide(美国BioVision苗必达,CA)稀释在二甲亚砜(DMSO溶液;中国上海Sigma-Aldrich)。细胞暴露在300 nM chidamide 24 h或/和6 MV x射线辐射使用直线加速器(Elekta;斯德哥尔摩,瑞典)在单一剂量的0,1,2,4 Gy。

2.2。microrna的模仿、抑制剂和核转染

融合在转染前细胞培养至约75%。控制模拟、mir - 375模拟控制核和小干扰rna转染到细胞使用EIF4G3 Lipofectamine RNAiMAX试剂(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国制造商的手册。转染后48小时,细胞被申请以下实验。小干扰rna寡核苷酸的合成了圣克鲁斯(美国CA)。

2.3。细胞增殖

细胞计数Kit-8应用于确定NCI-H2170和NCI-H226细胞的增殖率表示治疗如前所述。简而言之,二千年对细胞被镀成96 -孔板。然后,CCK-8的解决方案是添加一个额外的收获时间和孵化的30分钟。吸光度是确定在450 nm标(分子设备,沃波尔,妈,美国)。

2.4。细胞凋亡检测

细胞凋亡分析是由膜联蛋白V / PI双染色使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测设备(美国BD生物科学、Pharmingen CA)标准手册。简单地说,治疗细胞被洗冷1 x PBS和resuspended 1 x绑定缓冲。五μl (FITC-labeled膜联蛋白V和5μl (propidium碘(PI)被添加到悬浮细胞和轻轻混合,室温下孵化后的15分钟在黑暗。最后,样本检测到流式细胞分析仪(BD生物科学)。

2.5。microrna的微阵列

如前所述(执行microrna的微阵列26]。

2.6。实时rt - pcr

实时rt - pcr进行如前所述[27]。用于实时PCR检测的引物如下:5′-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTATTCGCACTGGATACGACGGTTTG-3′(mir - 375逆转录)5′-GTGCAGGGTCCGAGGT-3′(mir - 375、前进),5′-GCGCGACGAGCCCCTCGCT-3′(mir - 375、反向),5′-CTCGCTTCGGCAGCACA-3′(U6,前锋),5′-AACGCTTCACGAATTTGCGT-3′(U6,反向),5′-CCACAGCGCCATGTTGGAT-3′(EIF4G3、前进),5′-GATCTTTATCCCCCTCCCCG-3′(EIF4G3、反向),5′-GCACCGTCAAGGCTGAGAAC-3′(GAPDH、前进),和5′-ATGGTGGTGAAGACGCCAGT-3′(GAPDH、反向)。

2.7。荧光素酶报告实验

荧光素酶报告实验确定使用psi-CHECK2 dual-luciferase系统(WI Promega,麦迪逊,美国)的标准手册。的QuickMutation™定点诱变工具包(Beyotime、上海、中国)申请建设EIF4G3 3′utr记者质粒突变mir - 375结合位点。引物序列用于建设这些质粒如下:5′-GCGCGATCGCAACTTCAAATACACAAAATG-3′(EIF4G3-WT、前进),5′-GCGTTTAAACCTGTCCAAAGGAGAAGTCAC-3′(EIF4G3-WT、反向);5′-AGGCTTGTAAATACATACTTGTTTTATTTAAAAAAAC-3′(EIF4G3-Mut1、前进),5′-GTTTTTTTAAATAAAACAAGTATGTATTTACAAGCCT-3′(EIF4G3-Mut1、反向);5′- CACTTTGAAAATATAAACTTGTTTTAAAGACAAAC-3′(EIF4G3-Mut2、前进),和5′-GTTTGTCTTTAAAACAAGTTTATATTTTCAAAGTG-3′(EIF4G3-Mut2、反向)。

2.8。免疫印迹分析来确定蛋白表达

免疫印迹分析如前所述[28]。主要的抗体如下:anti-EIF4G3 (AV40487;σ,中国上海),anti-Bax (ab182733;Abcam)、anti-BCL2 (# 2872;细胞信号技术)和反β肌动蛋白(AF0003;Beyotime)。

2.9。ALDEFLUOR化验和流式细胞术

ALDEFLUOR工具包用于ALDH(干细胞技术)+细胞分析根据制造商的手册。对于每一个样本,一半的细胞治疗的50 mM diethylaminobenzaldehyde (DEAB)定义-盖茨。

2.10。球体形成分析

球体形成试验确定如前所述[29日]。

2.11。异种移植小鼠模型

治疗细胞皮下注入侧面两边的区域6-8-week-old BALB / c裸小鼠42天。肿瘤体积测量使用以下方程:0.5×长×宽2每一天后出现明显的肿瘤。研究协议是通过哈尔滨医科大学动物保健和使用委员会。

2.12。免疫组织化学

如前所述(执行免疫组织化学分析30.]。

2.13。统计分析

所有数据都表示为平均值±标准偏差(SD)。统计分析了使用软件GraphPad棱镜5。学生的t以及用于确定统计差异,中 被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。Chidamide孤独和Chidamide +辐射组合具备干细胞治疗表现为协同作用促进细胞凋亡和抑制癌细胞在NCI-H2170和nci - 226细胞

最初,确定在LSCC细胞chidamide对细胞增殖的影响,我们对待NCI-H2170和nci - 226细胞与300 nM chidamide 24 h或/和6 mV x射线辐射使用直线加速器在单一剂量的0,1,2,4 Gy。结果表明,chidamide,放射治疗,他们的组合治疗抑制细胞增殖NCI-H2170 NCI-H226细胞(数字1(一)- - - - - -1 (c))。接下来,探讨可能的机制chidamide-regulating LSCC细胞增殖,我们旨在证明是否可以导致细胞凋亡的协同抗癌作用chidamide LSCC和辐射。治疗后NCI-H2170和nci - 226细胞的300海里chidamide 24 h和/或2 Gy辐射,chidamide的影响,放射治疗,他们的组合治疗细胞凋亡是由流式细胞术。早期和晚期的细胞凋亡率显著增加细胞内处理chidamide,放射治疗,他们的组合(数字1 (d)- - - - - -1 (f))。结果表明chidamide和辐射作用抑制LSCC细胞增殖可能通过诱导细胞凋亡。

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图1
Chidamide或Chidamide结合辐射作用促进细胞凋亡在NCI-H2170和NCI-H226细胞。(一)CCK8试验来确定细胞的可行性与chidamide NCI-H2170和NCI-H226细胞(300海里),辐射(2 Gy),分别和他们的组合治疗。(c)的增殖率NCI-H2170 (b)和NCI-H226 (c)细胞chidamide(300海里)结合在单一剂量的辐射治疗0,1,2,4 Gy。(d) - (f)膜联蛋白V-PI双染色法来确定NCI-H2170和NCI-H226细胞的凋亡率与chidamide(300海里),辐射(2 Gy),他们的组合治疗。

众所周知,癌症干细胞(也叫起始细胞或癌症干细胞样细胞)在肿瘤进展中发挥核心作用,转移、复发和化疗抵抗。在此,我们也具备干细胞检测chidamide对肺癌的影响。球体形成试验的结果表明,球的大小和数量是抑制由chidamide chidamide单独或联合治疗和辐射(数字2(一个)- - - - - -2 (j))。确定癌症干细胞的人口,ALDEFLUOR化验。结果表明,chidamide单独或联合治疗的chidamide和辐射ALDH的人口减少+细胞(数据2 (k)- - - - - -2(米))。

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图2
具备干细胞Chidamide或Chidamide结合辐射治疗癌症抑制NCI-H2170和NCI-H226细胞。(j)球体形成试验确定NCI-H2170和NCI-H226细胞的自我更新能力处理chidamide单独或结合chidamide和辐射。球的大小和数量计算数据2(c) -2(j)。(km)治疗细胞仅有chidamide(300海里)、结合放射治疗受到ALDEFLUOR化验和ALDH的人口+流式细胞仪细胞数。统计学意义是取决于学生的t以及和表示 ; ;和 (与控制); ; (与Gy)。
3.2。Chidamide单独或组合Chidamide和辐射治疗移植mir - 375的表达

接下来,我们试图阐明chidamide的潜在抗肿瘤活性的分子机制。microrna在肿瘤发生中发挥关键的作用,因此我们关注microrna的表达谱变化。Affymetrix microrna的2.0阵列应用于识别差异表达microrna在应对chidamide NCI-H2170和NCI-H226细胞,放射治疗,他们的组合治疗。在调节microrna, mir - 375显示最引人注目的折叠(见图3(一个))。此外,实时PCR结果还验证chidamide和chidamide +辐射组合治疗NCI-H2170 mir - 375的表达升高,NCI-H226细胞(图3 (b))。有趣的是,辐射就不能上调mir - 375表达,这表明mir - 375的关键作用介导的抗肿瘤活性与LSCC chidamide。

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图3
Chidamide单独或Chidamide和辐射组合治疗移植mir - 375 NCI-H2170和NCI-H226细胞。(a) microrna的微阵列识别微分表示microrna NCI-H2170 NCI-H226细胞受到辐射(2 Gy), chidamide(300海里),以及他们的组合治疗。(b)实时PCR确定NCI-H2170 mir - 375的表达和NCI-H226细胞显示治疗。统计学意义是取决于学生的t以及和表示 ; ;和 (与控制); ; (与Gy)。
3.3。抑制mir - 375逆转的促进效应Chidamide LSCC细胞凋亡和减少变弱的癌症干细胞Chidamide所致

描绘mir - 375的作用在chidamide-induced LSCC细胞凋亡,细胞转染NCI-H2170和NCI-H226控制抑制剂和mir - 375缓蚀剂chidamide后,辐射,分别和他们的组合治疗。CCK8试验进行测量在这些治疗细胞增殖率。如数据所示4(一)和4 (b)转染mir - 375抑制剂有效地抑制mir - 375的表达在NCI-H2170(图4(一))和NCI-H226(图4 (b))细胞。此外,mir - 375抑制显著reelevated NCI-H2170和NCI-H226细胞的增殖率,由chidamide抑制或者chidamide +辐射组合治疗(数字4 (c)和4 (d))。此外,chidamide和chidamide +辐射组合treatment-induced mir - 375细胞凋亡获救的抑制剂(数字4 (e)- - - - - -4 (j))。为了进一步解决底层机制,免疫印迹分析探测伯灵顿的表达和BCL2在这些细胞治疗。免疫印迹分析的数据显示,chidamide和chidamide +辐射组合治疗调节伯灵顿的蛋白表达和表达下调BCL2蛋白质水平,减少的mir - 375抑制剂(图的转染4 (k))。此外,抑制mir - 375也逆转ALDH的人口+仅靠chidamide细胞抑制或chidamide和辐射组合治疗(数字5(一个)和5 (b))。

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图4
抑制mir - 375逆转chidamide chidamide +辐射组合treatment-induced NCI-H2170和NCI-H226细胞凋亡。(一)实时PCR确定mir - 375的表达控制模拟和mir - 375 mimic-transfected NCI-H2170和NCI-H226细胞辐射(2 Gy), chidamide(300海里),分别和他们的组合治疗。(b) CCK8试验来评估细胞的可行性NCI-H2170和NCI-H226细胞治疗。(c-j)膜联蛋白V-PI双染色法来确定NCI-H2170和NCI-H226细胞的凋亡率与治疗。伯灵顿(k)的表达proapoptotic蛋白质和抗凋亡蛋白BCL2 NCI-H2170和NCI-H226细胞显示治疗,由免疫印迹分析。所有的数据都是通过学生的统计分析t以及。 ; ;和 。
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图5
抑制mir - 375减毒chidamide chidamide +辐射组合treatment-induced抑制癌症具备干细胞NCI-H2170和NCI-H226细胞。(a) ALDEFLUOR试验进行评估ALDH的人口+NCI-H2170 NCI-H226细胞与细胞显示治疗和代表图像显示。(b) ALDH的统计分析+NCI-H2170和NCI-H226细胞的数量表示治疗。所有的数据都是通过学生的统计分析t以及。 ; ;和 。
3.4。Chidamide降低异种移植增长提升mir - 375的表达在活的有机体内

我们的在体外结果表明,chidamide抑制LSCC细胞增殖和诱导细胞凋亡通过upregulation mir - 375的表达。在这里,我们试图进一步调查在活的有机体内chidamide的抗肿瘤活性。异种移植建立的裸小鼠皮下接种NCI-H2170细胞治疗。结果表明,细胞治疗chidamide或者chidamide +放射肿瘤生成小于控制数据6(一)- - - - - -6 (c))。与此同时,随着数据6 (d)- - - - - -6 (f)显示,转染mir - 375 reelevated chidamide的肿瘤生长抑制率或chidamide +辐射组合治疗。此外,这些结果证实了TUNEL染色(图6 (g)- - - - - -6 (j))。

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图6
mir - 375抑制获救chidamide chidamide +辐射组合treatment-induced肿瘤生长在NCI-H2170被捕和NCI-H226细胞,分别。(a - c) Chidamide,辐射,它们的组合治疗NCI-H2170细胞抑制肿瘤的生长。肿瘤生长曲线和肿瘤重量分析数据所示3(b)和3分别(c)。(d-f)抑制mir - 375逆转chidamide chidamide +辐射组合treatment-induced肿瘤生长在NCI-H2170被捕和NCI-H226细胞,分别。肿瘤生长曲线和肿瘤重量分析数据所示3(e)和3分别(f)。(g-h)TUNEL染色证明表明异种移植组织的细胞凋亡率。的相对强度(i j) TUNEL染色法(g)和(h)。酒吧规模:100μm。学生的所有数据进行统计分析t以及。 ; 。
3.5。EIF4G3直接mir - 375的目标

此外,我们发现mir - 375的目标基因TargetScan使用在线软件(http://www.targetscan.org/vert_72/)。在众多目标,真核翻译起始因子4γ3 (EIF4G3)被选为候选目标基因mir - 375进行进一步的分析,为其3′utr区域mir - 375包含两个守恒的绑定。之间的结合位点microrna - 375和EIF4G3图所示7(一)。澄清EIF4G3是否是mir - 375的直接目标,dual-luciferase记者分析应用于确定的荧光素酶活动EIF4G3 3′utr。如图7 (b),mir - 375模拟显著降低转染野生型的荧光素酶活性3´utr EIF4G3而控制mimic-transfected细胞(图7 (b))。然而,少之间的显著差异被发现与控制模拟细胞转染和mir - 375模拟当cotransfected突变3′utr的EIF4G3(图7 (b))。此外,免疫印迹结果显示,microrna - 375显著下调EIF4G3(图7 (c))。

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图7
EIF4G3直接mir - 375的目标。(一)示意图提出假定的mir - 375结合位点EIF4G3 3′UTR区域。突变序列如下所示。(b)荧光素酶记者分析评估的影响mir - 375 Renilla荧光素酶的转录与3´UTR EIF4G3表达式。数据显示为±SEM手段。每组六个生物进行复制。 ; 。(c)免疫印迹分析来确定蛋白质的表达EIF4G3 NCI-H2170和NCI-H226细胞转染mir - 375浓度的模拟0纳米,50 nM,分别和100海里。(d) - (e)检测的mRNA的表达EIF4G3 NCI-H2170和NCI-H226细胞显示治疗。(f)免疫印迹分析检测EIF4G3表示组的表达。(胃肠道)NCI-H2170的细胞凋亡率和NCI-H226细胞转染EIF4G3 siRNA 100海里,而控制。(j-l) EIF4G3抑制显著抑制肿瘤的生长在活的有机体内在NCI-H2170细胞。肿瘤生长曲线和肿瘤重量分析数据所示5(h)和5(我),分别。所有的数据都是通过学生的统计分析t以及。 ; ;和 。
3.6。沉默的EIF4G3促进细胞凋亡和抑制异种移植NCI-H2170和NCI-H226细胞的增长

确定的角色EIF4G3 LSCC细胞的生物学行为,我们首先发现的表达EIF4G3 NCI-H2170和NCI-H226细胞治疗chidamide或者chidamide +辐射组合治疗。结果表明,chidamide和chidamide +辐射组合治疗抑制EIF4G3 mRNA和蛋白表达水平(数字7 (d)- - - - - -7 (f))。接下来,我们沉默的表达EIF4G3 NCI-H2170和NCI-H226细胞,发现沉默EIF4G3显著诱导细胞凋亡(数字7 (g)- - - - - -7(我))。此外,沉默的EIF4G3 NCI-H2170细胞明显抑制异种移植生长(数字7 (j)- - - - - -7(左))。

综上所述,我们的研究系统地表明chidamide和辐射作用促进LSCC细胞凋亡和抑制肿瘤的生长和具备干细胞通过调制mir - 375 eif4g3轴。

4所示。讨论

HDAC抑制剂可以用于各种疾病,其中一些已进入临床试验。在癌症,HDAC抑制剂成为有前途的新型肿瘤治疗药物发挥抗癌作用在各种癌症,尤其是白血病。Chidamide,口头活跃HDAC抑制剂苯甲酰胺类的小说,有选择性地抑制HDAC1, HDAC2, HDAC3,以及HDAC10。逮捕在胰腺癌,chidamide增强gemcitabine-induced细胞生长和细胞凋亡,凋亡基因表达下调mcl1 [31日]。Chidamide被广泛的肿瘤抑制活性测试。在结肠癌细胞,chidamide抑制细胞增殖和诱导细胞周期阻滞通过抑制PI3K / AKT和RAS / MAPK信号通路。在非小细胞肺癌细胞株,chidamide和卡铂协同诱导细胞生长逮捕[11]。在目前的研究中,我们表明,chidamide-induced细胞生长抑制NCI-H2170和NCI-H226 LSCC细胞,它表现为协同作用增强辐射诱导细胞凋亡。先前报道的研究已经证明,HDAC抑制剂显示t细胞淋巴瘤的重要单药的抗癌活性。与这些结果相一致的是,我们的数据也表明,chidamide独自在LSCC诱导细胞凋亡和抑制肿瘤的生长。

虽然此前公布的数据也证明chidamide诱发细胞凋亡,这种现象的潜在机制仍不是很清楚。我们的数据表明,chidamide和chidamide +辐射组合治疗诱导内源性mir - 375的表达NCI-H2170和NCI-H226细胞。此外,救助实验表明,apoptosis-promoting chidamide的函数依赖于upregulation mir - 375的表达。此外,脚手架蛋白EIF4G3被认定为直接目标mir - 375和抑制EIF4G3诱导细胞凋亡和抑制肿瘤生长的nci - 2170和NCI-H226细胞。这些数据得出结论,chidamide展品与放疗在LSCC协同效应调制mir - 375 eif4g3轴。我们的发现可能代表了普遍机制协同抗肿瘤HDAC抑制剂和DNA损伤因子之间的相互作用在肿瘤发生,应确认在我们未来的研究。

NCI-H2170和NCI-H226细胞系的研究中,人们已经发现,chidamide,辐射,和它们的组合治疗可能产生anti-LSCC效果。但是,与chidamide chidamide +辐射组合治疗,辐射就无法移植mir - 375的表达,表达下调EIF4G3的表达。这些结果表明,mir - 375 / EIF4G3轴不得参与放疗alone-induced细胞凋亡的调节。另一方面,经常获得性耐药发生破坏有效治疗与化疗药物,导致临床结果不能令人满意。因此,HDAC抑制剂结合在不同辐射剂量可能有多个目标和途径诱导细胞凋亡。

总之,我们的结果系统地探索mir - 375的作用/ EIF4G3轴chidamide-induced LSCC细胞凋亡和肿瘤生长被逮捕,这可能负担得起一个有效的策略来克服chidamide在临床癌症治疗的耐药性。

缩写

microrna的: 微
HDAC: 组蛋白脱乙酰酶
竞购: 外周t细胞淋巴瘤
LSCC: 肺鳞状细胞癌
SCLC: 小细胞肺癌
非小细胞肺癌: 非小细胞肺癌
LCLC: 肺大细胞癌
LungNET: 肺神经内分泌肿瘤
LUAD: 肺腺癌
3′-UTRs: 未翻译区
EIF4G3: 真核翻译起始因子4γ3
的边后卫: 胎牛血清
写明ATCC: 美式文化收藏
DMEM: 杜尔贝科鹰介质的修改
DMSO溶液: 二甲亚砜。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突有关的出版。

确认

这项研究得到了国家自然科学基金(81572971)。