勘误表“调制ERQC ERAD:癌细胞的广谱从中作梗吗?”

本文题为“调制ERQC和ERAD:癌细胞的广谱从中作梗吗?“(1),有一个不正确的部分编号。这些错误发生在生产过程中。正确的部分编号如下。

1。介绍

健康细胞的可塑性,一种内在的特点在生物环境中不同的胚胎发展[1],组织开发和修复[2],适应损伤[3],和伤口愈合[4],也是中央癌症启动、进展、转移。蛋白质建立和维持癌症塑性很好的抗癌药物靶点在对抗癌症的开始,发展,和治疗抵抗本身[5]。癌症细胞的可塑性在很大程度上依赖于糖蛋白,遍历分泌通路,如细胞表面受体和信号分子在细胞外介质发布[6、7]。

这些分泌糖蛋白应对和避免环境的变化癌细胞和肿瘤免疫[8]、肿瘤生长,和癌症细胞分裂,附着力和转移。

依赖的肿瘤细胞分泌的糖蛋白回避了问题的实质关于是否内质网糖蛋白折叠质量控制(ERQC)和/或内质的reticulum-associated退化(ERAD)系统(并行misfolding-associated蛋白质分泌系统,地图[9])可能构成潜在的抗癌目标。可想而知,ERQC / ERAD将有吸引力的目标细胞恶性肿瘤的治疗[10],在肿瘤细胞的健康,特别是轴承高分泌负担如多发性骨髓瘤细胞[11],是非常依赖于内质网(ER)的功能完整性,进而依靠ERQC / ERAD ER stress-attenuating机制。

药理学陪伴的治疗价值(小分子特别稳定一个错误折叠糖蛋白,它遍历ER)已经建立在许多先天性糖蛋白错误折叠内分泌和新陈代谢紊乱[12],进一步支持治疗调制的ER糖蛋白折叠和降解系统也可以成功地应用于癌症治疗,至少在这种情况下,ERQC-assisted糖蛋白折叠和ERAD扮演了重要的角色。

重要的是,尽管药理学陪伴是为了个人错误折叠糖蛋白结合,任何药物针对特定ERQC / ERAD组件会影响折叠的糖蛋白,是依赖于它的折叠/退化。鉴于ERQC的独特和核心作用的命运/ ERAD数以百计的分泌糖蛋白和记住的可塑性不同癌症取决于不同子集的分泌的糖蛋白,ERQC / ERAD调节药物可能代表广谱抗癌药物的潜力。

当然,像任何战略旨在抑制/管家机械调制的基本细胞,分子干扰ERQC / ERAD开发有潜力成为健康细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也有毒。此外,ERQC / ERAD抑制可能导致过早分泌水平增加错误折叠糖蛋白(开幕式场景类似于一个“呃潘多拉的盒子”)。

在这篇文献回顾中,我们探索的证据表明癌细胞的能力来创建和传播肿瘤周围的身体,抵抗目前的治疗,复发后治疗铰链ERQC / ERAD至关。我们回顾我们目前的了解ERQC / ERAD保存ER glycoproteostasis并讨论我们如何利用分子细节到目前为止建立在这些系统为了发展新的广谱抗癌疗法。

2。材料和方法

2.1。同源性建模

HHPred服务器[13]被用来使蛋白质序列与orthologues已知的结构和创建的同源性分析模型与建模[14]。的跨膜螺旋毫米mog(鼠标GCS1 UniProt Q80UM7 MOGS_MOUSE,残留42 - 62)是同源仿照PDB条目1 hh0残留A20-A40。c端部分人类calnexin (UniProt P27824, CALX_HUMAN,残留461 - 484)是同源性建模使用PDB ID 6 a69残留B223-B246。c端部分人类Sep15 (UniProt O60613, SEP15_HUMAN,残留46 - 134)同源性建模利用PDB ID 2 a4h残留A11-A99。人类ER UDPase (UniProt O75356 ENTP5_HUMAN,残留22 - 404)同源性建模使用PDB标识5 u7w残留A4-A412。人类UDP-Glc运输车(推定地确认为UniProt P78383, S35B1_HUMAN,残留9 - 321虽然最近出版的一篇论文报道ATP / ADP逆向转运活动[15])是同源建模的基础上PDB标识5总局,残留C16-C333。腔内域的人类EDEM1 ER (UniProt Q92611, EDEM1_HUMAN,残留126 - 587)是同源建模的基础上PDB ID 1 x9d A84-A535;残留猴,其n端跨膜部分同源性建模的基础上PDB标识5股价,残留E57-E90。HRD1 / HRD3复杂被对接模拟晶体结构(PDB IDs 5 v6p 5 v7v)在复杂的低温电子显微镜图(电子显微镜数据库ID emd - 8638[16]),使用嵌合体[17]。蛋白质结构的数据都是由PyMol [18]。

3所示。ERQC / ERAD和癌症

糖蛋白穿越真核细胞的分泌途径达到细胞或细胞外的目的地折叠后ER [19]。处理蛋白质错误折叠的不断挑战,真核细胞进化ERQC系统,围绕calnexin周期[20]。集体、ERQC组件(左边的图1)识别、保留的呃,和援助折叠错误折叠糖蛋白的分泌途径。ERQC调查糖蛋白折叠,防止过早糖蛋白分泌,并结合自适应压力反应[10]。ERQC蛋白质驻留在ER腔或插入/与ER膜有关。第二个ER-resident机械称为内质的reticulum-associated退化(ERAD,右边的图1)提交晚期由蛋白质错误折叠demannosylation糖蛋白,retrotranslocation细胞质,细胞质水解酶和泛素化,最终针对他们。ERQC和ERAD支持细胞在他们努力微调的糖蛋白合成和进入ER与ER折叠能力(糖蛋白体内平衡或glycoproteostasis) [21]。

恶性细胞就会缺乏营养,蛋白质合成特异表达,所以他们特别容易ER应激。后者的结果中的蛋白质错误折叠,它有深远的影响对癌细胞的增殖和存活[22]。因此不足为奇ERQC在癌症生物学和ERAD发挥关键的作用。然而,ER glycoproteostasis的复杂性,再加上癌细胞表型的星系,使它重要的预测如果一个特定的活动ERQC / ERAD组件可以帮助或阻碍了建立和发展一个特定类型的癌症。事实上,ER质量控制和退化系统已经建议是一把双刃剑,援助发展以及预防癌细胞生长的上下文相关的[23]。

表1列出了一些ERQC / ERAD组件和协会的表达水平与癌症病人生存在人类蛋白质图谱(HPA)(24、25),就是明证kaplan meier生存情节[26]来自癌症组织图像。相当多的这些ERQC / ERAD组件被视为不利预后标记在癌症研究。我们还列出体细胞突变的频率中发现相同的基因,据体细胞突变在癌症的目录(宇宙),世界上最大的手工策划体细胞突变的信息来源与人类癌症[27]。其他有用的资源的数据库是治疗癌症的脆弱性[28],[29]的致癌基因列表,肿瘤抑制基因TUSON排名[30](https://bioinfo.uth.edu/TSGene/(40、41))在癌症细胞代谢基因数据库[31],但为了简单起见,我们没有编译值表1中这些在线来源。

在下面的文章中,我们简要回顾一些直接的证据发表癌症协会选择的子集ERQC / ERAD组件,检查前二阶ERQC / ERAD与癌症的参与,通过调节折叠和降解的特定癌症相关的分泌的糖蛋白。

4所示。ERQC和癌症

呃α-glucosidase我(GCS1紫色左边的图1)直接与ER膜相关的子单元oligosaccharyl转移酶(OST)(30、31),同意所观察到的酵母orthologues (32、33)。GCS1充当搬运工ERQC单向的大门,把外葡萄糖(相关)残渣从Glc3Man9GlcNAc2 N-linked多糖由OST传送到新生的糖蛋白。乳沟,呃Glu我生成diglucosylated糖蛋白。,糖蛋白Glc2Man9GlcNAc2 N-linked聚糖。这种多糖反过来是必要的第一与第二个主要交互ERQC球员,ERαGlu II:呃αGlu I-mediated相关乳沟,糖蛋白不能与ERαGlu二世也进入ERQC (32、33)。直接作用在ERQC diglucosylated聚糖也提出结合malectin, ER凝集素结合他们专门[34]。mog的遗传缺陷基因编码GCS1,导致罕见的先天性疾病的糖基化IIb型(CDG-IIb)和授予对感染的易感性降低由于病毒的生命周期依赖于宿主细胞的calnexin周期[35]。人类的蛋白质图谱(HPA)(24、25)不利的报告预测在人类肾,肝脏和结肠直肠癌overexpressing mog基因(见表1)。

ERα-glucosidase二世(ERαGlu二世,在图1中绿色和青色)作为亚瑟,调解两个入口和出口的糖蛋白周期[36]。进入ERQC ER是有条件的αGlu II-mediated删除终端相关的Glc2Man9GlcNAc2多糖,使招聘产生的monoglucosylated糖蛋白ER凝集素calnexin calreticulin,和相关的氧化还原酶,异构酶,foldases。相同的呃αGlu二世最终消除了剩余的相关Glc1Man9GlcNAc2多糖,防止进一步与ER凝集素,从而释放的糖蛋白重折叠结束ERQC [37]。非催化的ERαGlu二世β亚基可能与客户协调协会糖蛋白通过c端甘露聚糖6-phosphate受体同源性(MRH)域,它包含ER-retrieval主题本土化αGlu II ER [38]。过度的呃αGlu二世β亚基(呃αGlu二世β)在不同肿瘤组织报道(40、41)。最近,有人建议,激活ERQC通过ERαGlu II可以帮助肿瘤细胞逃避自噬和凋亡[42]。研究分子陪伴调节头部和颈部癌症的入侵表型(HNC)建立ER的肿瘤抑制功能的损失αGlu二世α亚基导致侵略性癌症[39]。

Calnexin(CNX ER膜插入,在紫图1)calreticulin腔内和可溶性)(CRT,呃ERQC凝集素的特异性monoglucosylated聚糖(Glc1Man9GlcNAc2)。他们招募monoglucosylated糖蛋白氧化还原酶、异构酶和foldases,有效地构成了重折叠calnexin周期的结束。在肺癌的一个研究中,低水平的CNX导致预后不良:在细胞培养模型中,针对损耗calnexin减少癌症扩散,入侵,迁移[44]。CNX积极表达与乳腺癌转移到大脑[45]。CNX也显著调节在口腔鳞状细胞癌,和它的水平与患者的不良预后受此影响肿瘤[46]。

UGGT(UDP-glucose糖蛋白葡糖基转移酶)是ERQC检查点,检测错误折叠糖蛋白和reglucosylating他们为了进一步使轮与CNX / CRT,超出了最初的(s)提供的OST转移N-glycan (s)在最初的ERαGlu II分裂[40]。高等脊椎动物,有两个UGGT亚型,UGGT1 UGGT2。虽然UGGT2最初报道不reglucosylate UGGT1错误折叠糖蛋白客户[41],这种同种型也胜任reglucosylating合成糖蛋白携带high-mannose聚糖(42、43),这表明UGGT1和UGGT2进化到不同子集的糖蛋白的客户。的机制UGGT承认并有选择地reglucosylates错误折叠糖蛋白仍不清楚。观察,UGGT熊demannosylated聚糖ERAD的标志(44、45)兼容的假设UGGT可能承认错误折叠糖蛋白通过内在错误折叠域(“知”),作为鼠标观察ERAD甘露糖苷酶[46]。尽管UGGT真核糖蛋白分泌,中心只有几个善意UGGT糖蛋白(47-52),客户和客户的完整列表的两个亚型(“UGGT-omes”)仍然被编译。人类的蛋白质图谱(HPA)(24、25)不利的报告预测在肾肿瘤和肺癌和肝癌overexpressing UGGT1或UGGT2,分别。据报道,大多数癌症UGGT1基因过表达(见图2 (A)),和一些癌症报告重要的相同基因的突变(见图2 (b))——尽管没有功能数据,很难评估如果他们可能会削弱或加强蛋白质功能。没有研究直接检测癌症UGGT可塑性的作用。

Sep15(又名硒蛋白F, Selenof)是15 kDa蛋白在人类(但不是在果蝇,蚊子、斑马鱼、或鼠)含有硒代半胱氨酸残基[53]。硒与癌症预防[54],但硒蛋白的机理和可能的参与在这个过程中不是很好理解。基于异常糖蛋白折叠和分泌观察结合Sep15缺陷,它提出了可能有一个重要的角色在ER N-glycosylated蛋白质的成熟[55],特别是M-immunoglobulins [56]。Sep15减轻氧化应激和细胞凋亡[57]。它的c端域(残留46 - 134)折叠thioredoxin-like域[58];n端结构域(残留1-45),褶皱不容易预测的序列,可能介导Sep15摩尔与UGGT1 [59]。事实上,Sep15增强UGGT1-mediated reglucosylation引发和crambin含有mispaired二硫化物(42、43),这表明Sep15氧化还原电势可能已经进化到有选择地减少/ isomerise二硫化物在外来本地环境。许多研究指出Sep15在癌症病因学中的作用。Sep15编码基因位于染色体高度变异的地区1,和几个Sep15编码基因的突变和删除涉及癌症发展和肿瘤发生[53]。Sep15表达水平的研究在各种癌症模型:downregulation的蛋白质被发现在肝癌和大肠癌,胃,前列腺癌[53岁,54岁,60岁,61]。 On the other hand, decreased expression of Sep15 reduces proliferation and growth of liver and colon cancer cell lines, pointing to a role of Sep15 in tumour progression [60, 62–64]. Single-nucleotide polymorphisms in the Sep15 gene have been studied in conjunction with differential levels of selenocysteine insertion [65] and susceptibility to lung and breast cancer [66–68], highlighting the need for a stratified medicine approach in the development of Sep15 modulators as anticancer therapeutics.

ER UDP-glucose供应被认为是由一个ER-transmembraneUDP-Glc /运动联盟逆向转运(在图1中青色),类比与其他糖核苷酸合成在细胞质中,送到急诊室或高尔基的特定的逆向转运。一磷酸核苷/核苷酸糖转运体(或核苷酸糖转运蛋白,望远镜)是分子溶质载体转运蛋白家族的一个子类,这已经被提议作为潜在的目标对消化系统肿瘤[69]。直到最近,序列同源性的基础上,对已知望远镜[70],公认的基因编码人类UDP-Glc /运动联盟逆向转运是溶质载体家庭B1 aka SLC35B1 35个成员或UGTrel1 (UniProt P78383, S35B1_HUMAN)。有趣的是,删除ER-localised望远镜的家人粟酒裂殖酵母产生表型类似UGGT基因的删除,但即使加上中断所有已知的望远镜基因的产品有一个未知的位置,损失的基因编码已知ER望远镜没有消灭UDP-Glc ER入口[71]。去年,一项研究特征SLC35B1作为ATP / ADP逆向转运[15]。这些观察结合现在支持的假设UDP-Glc进入酵母ER可能不会遵循古典望远镜反向转运机制。

无论ER UDP-glucose的来源,一旦UGGT转移相关分子从UDP-Glc错误折叠糖蛋白多糖,生产的UDP是一个分子,这将抑制UGGT [72]。一样的其他核苷二磷酸生产的糖转移酶[73],一个ER-specific UDPase(NTPD5 UniProt O75356 ENTP5_HUMAN,灰色在图1)水解ER UDP池运动联盟(72、74)。NTPD5可能调解一些癌症相关的表型与AKT1激活:NTPD5是调节在人类肿瘤细胞系和初级样品与活跃的一种蛋白激酶,与胞嘧啶核苷一磷酸激酶1和腺苷酸激酶1,是一个ATP水解循环的一部分转化为ATP AMP,导致癌症相关补偿增加有氧糖酵解称为Warburg效应[75]。许多研究相关失调的ER的表达UDPase与各种癌症,解释为什么酶已被建议作为一个潜在的抗癌疗法(76 - 80)的目标。

5。ERAD癌症

正如N-linked多糖ERQC使用添加/删除存在的葡萄糖/没有标志着错误折叠糖蛋白ER保留/进展高尔基,ERAD甘露糖苷酶去除甘露糖残基的N-linked多糖,萎靡不振的退化[81]的晚期伸展的糖蛋白。特别是,修剪的N-glycans ERAD甘露糖苷酶生成Man6GlcNAc2和Man5GlcNAc2 (M6和M5)聚糖,有三个主要后果[82]:(i)删除人的外表残留在分支的糖蛋白分子排除了再入calnexin周期;(2)削减M5-6结构结合凝集素os 9和XTP-3B[83],针对糖蛋白的retrotranslocation SEL1L / HRD1 ERAD dislocon复杂;和(3)减少物种选择ER-to-Golgi运输[84]。不像ERQC葡萄糖残基可以放回N-linked多糖UGGT和循环葡萄糖人体/ glucose-off重复,没有ERAD mannosyl-transferase是已知的,所以第一步后ERAD-mediated demannosylation,糖蛋白是挽回的分派到退化[85]。

正确识别错误折叠分泌糖蛋白及其ERAD降解细胞健康和生存的关键。ERAD处理并非随机:ERAD多糖修剪是错误折叠糖蛋白选择性地加速[82]。没有功能性ERAD,错误折叠糖蛋白积累,ER强调,展开的蛋白质反应(UPR)。虽然早期UPR应答试图增加分子的生产监护人参与蛋白质折叠,长期的压力会激活UPR手臂转向对凋亡细胞。

高增长率,受损的ATP生成,缺氧,低血糖,特定的癌细胞突变扰乱的ER内稳态(86、87),也可能诱发UPR [88]。这反过来会导致细胞死亡。ERAD无意中(但有效)帮助癌细胞通过赋予他们宽容glycoproteotoxic压力。的确,生存在慢性ER应激是侵略性的癌症的特性[89],和肿瘤细胞生存的劫持ERAD [90]。由于这些原因,终端ERAD组件抑制剂已经被提议作为目标具体影响癌细胞的生存[91]。阻塞ERAD也可以引发细胞凋亡[92]。

ERAD组件代理早期通路是内质网degradation-enhancing甘露糖苷酶(EDEM),提交错误折叠糖蛋白退化。到目前为止,没有EDEM-specific抑制剂是已知的,EDEM抑制/删除癌细胞的影响尚未调查虽然通用α甘露糖苷酶抑制剂kifunensine[93]增加乳腺癌细胞内皮细胞的粘附[94]和1-deoxymannojirimycin(另一个广谱甘露糖苷酶抑制剂)诱导细胞ER应激在人类肝癌细胞株[95]。

ER mannosyl-oligosaccharide 1, 2 -α甘露糖苷酶(呃αMan我,UniProt Q9UKM7 MA1B1_HUMAN,粉红色在图1)是一个80 kDa酶胞质尾短,一个跨膜α螺旋本土化ER膜,腔内甘露糖苷酶和一个ER域,最初只认为有选择地删除中间臂终端α(1、2)联系D-mannose残渣从oligomannose Man9GlcNAc2 N-linked聚糖[96],它有亲和力的0.4毫米[97]。最近在体外和细胞ER的数据突出α我可以删除所有四人α(1、2)联系D-mannose残留的多糖虽然有偏爱的手臂B(82年,98 - 100年)。一个人类ER的晶体结构α我在复杂的多糖透露其底物识别和催化作用的结构基础[101]。内的守恒的主题3′UTR ERα我是mir - 125 b的目标,一个microRNA频繁下调在许多类型的癌症,包括肝细胞癌(HCC),肝癌ERManI的表达显著升高,以肝脏疾病中免疫组织化学光谱组织微阵列[102]。

ER躁狂又名mannosyl-oligosaccharide 2-alpha-mannosidase IA (ER狂热,UniProt P33908, MA1A1_HUMAN)通常标注为居民在Golgi-has colocalise与ERα我在质量控制囊泡(QCVs),也涉及针对ERAD [103]。在癌症、酶水平显示影响退化的细胞表面糖蛋白参与信息粘附和转移:降低ER狂热表达式或甘露糖苷酶抑制导致显著增加乳腺癌细胞内皮细胞的粘附[94]。相反,ER躁狂是转移性肝细胞癌(HCC)细胞株中表达下调和原位肿瘤异种移植,相比,nonmetastatic HCC控制[104]。

ER degradation-enhancing甘露糖苷酶(EDEMs)目标错误折叠糖蛋白降解[105]裂开α(1、2)甘露聚糖和暴露的人α(6)保税残留[106]。有两个degradation-enhancingα(1、2)甘露糖苷酶(MNS4和MNS5)拟南芥[107]和三个EDEMs (EDEM1, 2和3)在哺乳动物。人类EDEM1 (UniProt Q92611, EDEM1_HUMAN小麦布朗在图1)是74 kDa酶插入ER膜通过一个氨基端跨膜螺旋。EDEM3 (UniProt Q9BZQ6 EDEM3_HUMAN)也是ER-localised因为它携带一个ER检索序列在其糖基。EDEM2 (UniProt Q9BV94 EDEM2_HUMAN)缺乏一个ER检索序列和一个跨膜区域[81],所以它的ER本地化较不确定[108]。EDEM1过度会引发ERAD ER的缺席α我[109]。不像哦α人,活跃甚至在孤立的聚糖,EDEM1活跃错误折叠人类糖蛋白基质(109 - 112),类似于观察到的酵母(113、114)。鼠标EDEM1 n端区域预测本质上无序加速ERAD错误折叠的酪氨酸酶突变体[46]表明折叠可用于承认错误折叠(可能UGGT的理由,一个假设是,“需要一个知道一”)。同意这个模型是观察EDEM1可能本身受到ERAD [115]。人类的蛋白质图谱(HPA)(24、25)不利的报告预测在肾癌overexpressing EDEM2 EDEM3。体细胞变异EDEM1 (N198I),它失去了它的一个五N-linked聚糖,发现肝癌细胞具有选择性优势[116]。

鼠标,EDEM1被发现与ERDJ5蛋白二硫化物异构酶(PDI)(117、118),和相同的人类EDEM1和人类之间的交互观察ERAD PDI ERDJ5[119]和TXNDC11 [112]。迄今为止,没有一个EDEM:结构PDI复杂的存在。很可能ERAD pdi thioredoxin-like (TRXL)域授予他们的能力来处理错误折叠糖蛋白的非本地的二硫桥:如果是这样的话,ERAD PDI-mediated减少nonphysiological二硫桥可以帮助逆行运输错误折叠基板通过retrotranslocation频道[117]。高水平的ERDJ5和TXNDC11不利预后标记在肾和甲状腺癌症和神经胶质瘤,分别(24、25)。击倒的ERDJ5 RNA干涉neuroectodermal增加肿瘤细胞凋亡反应fenretinide [120]。这些数据的选择性ERDJ5和/或TXNDC11调节器作为小说化学疗法的目标。另一方面,高水平的TXNDC11或ERDJ5有利预后标记在子宫内膜癌(24、25)和超表达ERDJ5糖分会让神经母细胞瘤细胞ER应激细胞凋亡[121],所以很明显,抑制这个PDI不得对某些癌症。TXNDC11观察到类似的结果,他们的异变基因的表达水平升高与抑制[122]。

一旦demannosylated EDEMs,错误折叠在ER腔和膜糖蛋白招募的骨肉瘤9 (os 9)和XTP3B ERAD凝集素[123]直接ER膜结合复合物组装在E3泛素连接酶[124 - 126]。os 9和XTP3B局部ER腔[123]。os 9和XTP3B明确承认的人α(6)人α(6)人残留的加工Carm N-linked聚糖[127]。XTP3B还能抑制nonglycosylated蛋白质的降解[83]。再次,不同的研究报告相反的角色ERAD凝集素在不同癌症。例如,在骨肉瘤os 9是高度调节[128]和XTP3B被发现转移的关键属性的人类肺癌细胞株[129],而长非编码RNA抑制胰腺导管腺癌(PDAC)细胞入侵通过增加信使RNA和蛋白质含量os 9 [130]。

的ERAD E3 ubiquitin-protein泛素连接酶接受专门的ER-associated E2连接酶并把它转移到基质糖蛋白需要降解[131]。泛素化后,p97(又名VCP)腺苷三磷酸酶帮助喂养基质胞质水解酶[132]。大多数这些ERAD ubiquitin-protein连接特征不当时,只有几个他们每个人的目标,例如,ERAD E3酶HRD1和MARCH6(125、133),已确定。HRD1保护细胞ER应激细胞凋亡[134],及其upregulation促进细胞迁移和入侵在结肠癌[135]。另一个ERAD E3酶,AMFR(又名gp78)介导肿瘤浸润和转移功能的受体GPI /自分泌运动因子[136]。调制的组件HRD1伙伴[137]提出了作为癌症治疗的小说角度干预虽然有发表的证据表明,HRD1抑制乳腺癌细胞的生长和转移[138],和HRD1表达式的减少导致了三苯氧胺耐药性乳腺癌[139](后者通过促进S100A8退化的二价金属ion-binding蛋白质参与chemistry-drug阻力在许多肿瘤)。

6。糖蛋白和抗癌策略关注ERQC / ERAD调制

癌细胞生存通过调整压力,和大量的研究在文献中指出,组件ERQC / ERAD机械可能构成抗癌治疗靶点(120、121)。的中心ERQC / ERAD glycoproteostasis可能赋予这些化合物广谱活性,但根据他们的糖蛋白分泌负担,不同癌症的敏感性不同策略干扰ER应激和糖蛋白折叠和降解[10]。重要的是,任何药物一样,干扰基本细胞通路,ERQC / ERAD调节器可能有毒的健康细胞。由于这些原因,最有希望用于ERQC / ERAD调节器可能会结合现有的化疗。例如,抑制稳态ER应激反应增强氧化压力药物诱导细胞凋亡作用通过ER应激通路[120]。

任何试图开发ERQC / ERAD调节器作为抗癌疗法要瞄准ER stress-mediated选择性杀死肿瘤细胞没有实施重大损害周围的健康细胞。抗癌治疗的选择性的援助,任何ERQC / ERAD抑制剂这种需要利用不同的折叠要求特定的癌细胞与健康细胞糖蛋白。在许多癌症细胞glycoprotein-dependent策略使用的特定肿瘤特异表达的糖蛋白亚型(mrna的可变剪接模式不同的肿瘤与正常组织之间他们来源于[140]);肿瘤特异糖蛋白构象[141];upregulation种药物转运蛋白调节化疗多药耐药性[142];和表面粘着糖蛋白的表达参与组织渗透在白血病细胞和/或转移恶性肿瘤[144][143]和牢固。癌细胞也广泛依赖受体酪氨酸激酶(RTK):这些糖蛋白是重要的在鳞状细胞癌,乳腺癌/胰腺/前列腺腺癌和恶性神经胶质瘤。的确,衣霉素的摩尔浓度,著名的N-glycosylation抑制剂,减少蛋白质含量至少四rtk参与肿瘤细胞增殖和存活[-]。

糖蛋白也中央癌症免疫疗法(145、146):治疗抗癌抗体,细胞表面受体,他们大部分的抗原表位[145],[147]和补充组件所有的糖蛋白。许多糖蛋白也支撑癌症缺乏应对免疫疗法反应[12]。药物改变糖蛋白分泌/退化改变病人的glycosecretome,包括表面抗原单克隆抗体免疫治疗的目标,俱乐部γ(Fc受体γRs)和补体系统的组件。事实上,最近的证据牵连Fc的多态性γ单克隆抗体的功效- R (mAb)介导治疗[148]。的分子基础抑制和激活俱乐部之间的相反的效果γR驻留在不同的细胞内phosphotyrosyl-based主题[149],折叠/ Fc退化的要求不同γRs可能有所不同。不幸的是,我们只有部分揭示了角色扮演的ERQC / ERAD抗癌马伯治疗期间,特别是癌症特异性的折叠和稳定表面糖蛋白抗原表位,FcγRs和补充组件[8]:假设药物选择性地损害糖蛋白折叠和降解可能援助癌症免疫疗法还有待检验。

7所示。结论

大量已发表的研究强调了许多癌症的依赖特定ERQC / ERAD组件,但缺乏具体的抑制剂的组件在两种途径已经阻碍了恰当的描述的角色扮演的ERQC / ERAD在癌症生物学。即使这样的特定抑制剂,以制定一个令人信服的ERQC / ERAD有效抗癌目标,几个方面ERQC / ERAD生物学在健康和癌细胞需要更好的阐明。

例如,只有少数真正的糖蛋白的客户ERQC / ERAD[150],和所有的糖蛋白证明角色在癌症生物学检测他们的依赖ERQC / ERAD。作为机械的检查点酶可能是至关重要的,有用的知识的第一件对测量的潜力ERQC / ERAD抗癌目标将列表UGGTs基质和EDEMs(集体我们称之为“UGGT-omes”/“EDEM-omes”),在健康细胞和它们相应的癌症。

其他重要的问题涉及ERAD冗余度和相互影响和ERQC检查点(同样,UGGTs和EDEMs)在决定命运的一个特定的错误折叠糖蛋白。是否有通用机制困境的ER保留与分泌解决还是不同个体糖蛋白是由ERQC照顾和/或ERAD分支不同区段一生中ER仍有待阐明。特定癌症的区段提示EQRC / ERAD平衡对生存至关重要的糖蛋白当然会下一个大的问题需要回答,最终帮助在每种情况下ERQC之间做出选择和ERAD调制这种最有效的抗癌处方。

最后但同样重要的是,当谈到毒性虽然ER的证据保留和/或ER-associated退化几个癌症相关的糖蛋白,存在我们不知道EQRC / ERAD客户可能会过早的和不必要的健康细胞分泌(一个场景中,我们被称为“呃潘多拉的盒子”)在管理一个ERQC / ERAD调制器。因此,这些药物对健康的相对毒性与癌细胞是很难预测的。针对ERQC / ERAD很可能被证明是一种广谱扳手在癌症细胞的可塑性的作品,但是它经常发生在癌症biology-winning这场战斗需要更好的理解这些机械扮演的角色在细胞在细胞周期的不同阶段(在健康细胞以及在癌症组织)。才可能ERQC / ERAD抑制剂到达诊所,增加了扩大抗癌疗法的阿森纳。

引用

g .税,a . Lia答:迈克,p . Roversi”调制的ERQC ERAD:癌细胞的广谱从中作梗吗?”肿瘤学杂志ID 8384913条,卷。2019年,14页,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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癌症细胞可塑性