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特殊的问题

癌症细胞可塑性

把这个特殊的问题

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体积 2019年 |文章的ID 8384913 | https://doi.org/10.1155/2019/8384913

伽柏税,安德里亚小冰期,安吉洛迈克,Pietro Roversi, ”调制ERQC和ERAD:广谱扳手在癌细胞的作品吗?”,肿瘤学杂志, 卷。2019年, 文章的ID8384913, 14 页面, 2019年。 https://doi.org/10.1155/2019/8384913

调制ERQC和ERAD:广谱扳手在癌细胞的作品吗?

伽柏税,1 安德里亚Lia,1,2 安吉洛迈克,2 和 Pietro Roversi1

1莱斯特研究所的结构和化学生物学,分子和细胞生物学系,莱斯特大学的亨利·威康建筑,英国兰开斯特路,莱斯特LE1 7 rh,

2粮食生产,科学研究所C.N.R.莱切单位,通过Monteroni i - 73100莱切,意大利

学术编辑器:马可Trerotola
收到了 2019年6月20日
接受 2019年8月27日
发表 2019年10月01

文摘

内质网糖蛋白折叠质量控制(ERQC)和ER-associated退化(ERAD)主持细胞糖蛋白glycoproteostasis分泌并保持稳定。当细胞恶性肿瘤,癌症细胞可塑性的影响和支持通过点突变,优惠同种型选择、表达水平改变,或者改变构象平衡分泌的糖蛋白。在调节细胞外信号改变,这些变化是至关重要的代谢行为,和肿瘤细胞的粘附特性。因此可以想见,干扰ERQC和/或癌症ERAD可用于选择性地破坏。事实上,晚期的抑制剂ERAD已经在诊所对多发性骨髓瘤等癌症。在这里,我们审查的最新进展在我们之间复杂关系的理解glycoproteostasis癌症生物学和讨论潜在的ERQC ERAD调节器的选择性针对癌症细胞的可塑性。

1。介绍

健康细胞的可塑性,一种内在的特点在生物环境等各种各样的胚胎发展(1),组织开发和修复(2],适应损伤[3),和伤口愈合4),也是癌症中心启动,进展和转移。蛋白质建立和维持癌症塑性很好的抗癌药物靶点在对抗癌症的开始,发展,和治疗抵抗本身(5]。癌症细胞的可塑性在很大程度上依赖于糖蛋白,遍历分泌通路,如细胞表面受体和信号分子在细胞外介质(发布6,7]。这些分泌糖蛋白应对和避免环境的变化一个癌症细胞,并有助于肿瘤免疫(8)、肿瘤生长和癌症细胞分裂、粘连和转移。

依赖的肿瘤细胞分泌的糖蛋白回避了问题的实质关于是否内质网糖蛋白折叠质量控制(ERQC)和/或内质网相关的降解(ERAD)系统(并行misfolding-associated蛋白质分泌系统,地图(9)可以构成潜在的抗癌的目标。可想而知,ERQC / ERAD将使细胞恶性肿瘤的治疗有吸引力的目标(10),癌症细胞的健康,特别是轴承高分泌负担等多发性骨髓瘤细胞(11),是非常依赖于内质网(ER)的功能完整性,进而依靠ERQC / ERAD ER stress-attenuating机制。

药理学陪伴的治疗价值(小分子特别稳定一个错误折叠糖蛋白,它遍历ER)已经建立在许多先天性糖蛋白错误折叠内分泌和代谢紊乱12),进一步支持治疗调制的ER糖蛋白折叠和降解系统也可以成功地应用于癌症治疗,至少在这种情况下,ERQC-assisted糖蛋白折叠和ERAD扮演了重要的角色。

重要的是,尽管药理学陪伴是为了个人错误折叠糖蛋白结合,任何药物针对特定ERQC / ERAD组件会影响折叠的糖蛋白,是依赖于它的折叠/退化。鉴于ERQC的独特和核心作用的命运/ ERAD数以百计的分泌的糖蛋白,并记住的可塑性不同癌症取决于不同子集的分泌的糖蛋白,ERQC / ERAD调节药物可能代表广谱抗癌药物的潜力。

当然,像任何战略旨在抑制/管家机械调制的基本细胞,分子干扰ERQC / ERAD开发有潜力成为健康细胞在杀伤肿瘤细胞的同时也有毒。此外,ERQC / ERAD抑制可能导致过早分泌水平增加错误折叠糖蛋白(开幕式场景类似于一个“呃潘多拉的盒子”)。

在这篇文献回顾中,我们探索的证据表明癌细胞的能力来创建和传播肿瘤周围的身体,抵抗目前的疗法,治疗后的复发,铰链极其ERQC / ERAD。我们回顾我们目前的了解ERQC / ERAD保护ER glycoproteostasis和详细讨论我们如何利用分子迄今为止建立在这些系统为了开发新的广谱抗癌疗法。

2。材料和方法

2.1。同源性建模

HHPred服务器(13)被用来使蛋白质序列与orthologues已知的结构和创建同源模型与分析员(14]。的跨膜螺旋毫米mog(鼠标GCS1 UniProt Q80UM7 MOGS_MOUSE,残留42 - 62)是同源仿照PDB条目1 hh0残留A20-A40。c端部分人类calnexin (UniProt P27824, CALX_HUMAN,残留461 - 484)是同源性建模使用PDB ID 6 a69残留B223-B246。c端部分人类Sep15 (UniProt O60613, SEP15_HUMAN,残留46 - 134)同源性建模利用PDB ID 2 a4h残留A11-A99。人类ER UDPase (UniProt O75356 ENTP5_HUMAN,残留22 - 404)同源性建模使用PDB标识5 u7w残留A4-A412。人类UDP-Glc运输车(推定地确认为UniProt P78383, S35B1_HUMAN,残留9 - 321;尽管最近出版的一篇论文报道ATP / ADP逆向转运活动(15])是同源建模的基础上PDB标识5总局,残留C16-C333。腔内域的人类EDEM1 ER (UniProt Q92611, EDEM1_HUMAN,残留126 - 587)是同源建模的基础上PDB ID 1 x9d A84-A535;残留猴,其n端跨膜部分同源性建模的基础上PDB标识5股价,残留E57-E90。HRD1 / HRD3复杂被对接模拟晶体结构(PDB IDs 5 v6p 5 v7v)在复杂的低温电子显微镜图(电子显微镜数据银行ID emd - 8638 (16使用嵌合体[]),17]。蛋白质结构的数据都是由PyMol [18]。

2.2。ERQC / ERAD和癌症

糖蛋白穿越真核细胞的分泌途径达到细胞或细胞外的目的地在ER(折叠后19]。处理蛋白质错误折叠的不断挑战,真核细胞进化ERQC系统,围绕calnexin周期(20.]。总的来说,ERQC组件(图的左边1在ER)识别、保留,援助折叠错误折叠的糖蛋白的路上分泌途径。ERQC调查糖蛋白折叠,防止过早糖蛋白分泌,并结合自适应压力反应(10]。ERQC蛋白质驻留在ER腔或插入/与ER膜有关。第二个ER-resident机械称为内质的reticulum-associated退化(ERAD,右边的图1提交晚期)由蛋白质错误折叠demannosylation糖蛋白,retrotranslocation细胞质中,泛素化,最终针对胞质水解酶。ERQC和ERAD支持细胞在他们努力微调的糖蛋白合成和进入ER与ER折叠能力(糖蛋白体内平衡或glycoproteostasis) (21]。


图1
结构视图ERQC / ERAD。ER轨迹的折叠阶段糖蛋白,绑定到变量组成的多糖,后面是通过其与ERQC / ERAD组件交互,ER-lumenal或ER-membrane相关。蛋白质的结构被描述在文献中至少一个真核物种在卡通表示,而蛋白质的同源模型未知的结构在半透明的表面表示。已知结构的蛋白质orthologue的存在表示为任意二维形状。红弯弯曲曲地符号代表polypeptidic糖蛋白的一部分在折叠(不完全折叠、暂时性的错误折叠或错误折叠晚期),而红色的螺旋和两股β表符号代表了一种糖蛋白,已成功获得本土褶皱。多糖中单糖的符号(151年]:蓝色方块,n -乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc);绿色的圆圈,甘露糖(人);蓝色的圆圈,葡萄糖(相关)。象征性N-linked多糖在糖蛋白并不是规模的蛋白质,而蛋白质本身不代表确切的相对比例。新生的糖蛋白在左上角刚刚translocon-associated核糖体合成进急诊室。翻译/易位后,糖化了多肽oligosaccharyl-transferase (OST,图中未显示)和GlcNAc2男人。9、相关3多糖。首先由GCS1 deglucosylated新生糖蛋白(紫色、鼠标GCS1 PDB标识5克美家,左边),这让GlcNAc2男人。9、相关2多糖;进一步deglucosylation一步αGluII(鼠标GCS2、绿色和青色,PDB标识5 f0e)产生一个GlcNAc2男人。9、相关1多糖,通过该糖蛋白可以关联的凝集素域calnexin (CNX、靛蓝、狗calnexin, PDB ID 1日本jhn)或calreticulin(图中未显示)和相关foldases /监护人(没有显示)。第二个乳沟,ERαGluII留下GlcNAc2男人。9多糖的糖蛋白,它可以不再绑定到ER凝集素,如果折叠自由进步到高尔基体和超出(右上角)。如果糖蛋白褶皱还没有本地,错误折叠糖蛋白认可和reglucosylated UGGT(橙色,CtUGGT, PDB标识5 nv4),使用UDP-Glc的葡萄糖。结果GlcNAc2男人。9、相关1糖蛋白可以再结合CNX / CRT获利进一步尝试伴侣/ foldase-assisted折叠。橙红色的UGGT伴侣蛋白Sep15(三角形:Nterm域;表面:Cterm域)。UDP分子由UGGT-mediated reglucosylation由ER UDPase水解(灰色)无机磷酸盐(P 我)和UMP-the后者被一个反向转运到细胞质ER-membrane-resident ER UDP-Glc运输车(青色),以换取一个UDP-Glc分子。晚期错误折叠糖蛋白首先demannosylated ERα摩尼(红色,PDB ID 1 x9d),然后由EDEM1(小麦),收益率GlcNAc2男人。5 - 7多糖。mannose-6-phosphate受体同源性(MRH)域的os 9(黄色)结合demannosylated多糖和新兵的晚期伸展糖蛋白ERAD retrotranslocon组装在HRD1 / HRD3泛素连接酶(红色,紫色,绿色和青色,酵母结构,PDB IDs 5 v6p和5 v7v,右边)。细胞质蛋白酶体然后降低晚期错误折叠ubiquitinated糖蛋白(没有显示)。

恶性肿瘤细胞丧失营养和蛋白质合成特异表达,所以他们特别容易ER应激。后者结果中的蛋白质错误折叠,它有深远的影响对癌细胞的增殖和生存22]。因此不足为奇ERQC在癌症生物学和ERAD发挥关键的作用。然而,ER glycoproteostasis的复杂性,再加上癌细胞表型的星系,使它重要的预测如果一个特定的活动ERQC / ERAD组件可以帮助或阻碍了建立和发展一个特定类型的癌症。的确,ER质量控制和退化系统已经建议是一把双刃剑,救援进展以及预防癌症细胞生长在上下文相关的方式23]。

表1列出一些ERQC / ERAD组件和协会的表达水平与癌症病人生存在人类蛋白质图谱(HPA) (24,25),就是明证kaplan meier生存情节(26)来自癌症组织图像。相当多的这些ERQC / ERAD组件被视为不利预后标记在癌症研究。我们还列出体细胞突变的频率中发现相同的基因,据体细胞突变在癌症的目录(宇宙),世界上最大的手工策划体细胞突变的信息来源与人类癌症(27]。其他有用的资源是治疗癌症的脆弱性的数据库(28),列表的致癌基因(29日),肿瘤抑制基因TUSON排名(30.)(https://bioinfo.uth.edu/TSGene/(40,41])在癌症细胞代谢的基因数据库31日),但为了简单起见,我们没有编译这些在线来源表值1。
蛋白/基因和UniProt条目名称 预后在过度(人类蛋白质图谱, ) 体细胞突变频率在癌症(宇宙)
GCS1 / mog Q13724 / MOGS_HUMAN 不利预后在肾脏、肝脏和结肠直肠癌 191/47211 (0.4%)
呃αGlu二世α亚基/ GANAB Q14697 / GANAB_HUMAN 不利的肝脏和移行细胞癌的预后 254/47211 (0.5%)
呃αGlu二世β亚基/ PRKCSH P14314 / GLU2B_HUMAN 在肾癌预后不利 191/47211 (0.4%)
UGGT1 / UGGT1 Q9NYU2 / UGGG1_HUMAN 在肾癌预后不利 333/47297 (0.7%)
UGGT2 / UGGT2 Q9NYU1 / UGGG2_HUMAN 在肺癌和肝癌预后不利 406/47212 (0.8%)
Sep15 / Sep15 O60613 / SEP15_HUMAN 不利预后在肝脏中,头部和颈部癌症但在结直肠癌预后有利 17/47187 (0.04%)
Calnexin / CANX P27824 / CALX_HUMAN 有利预后在结肠直肠癌,但不利的甲状腺癌 151/47211 (0.3%)
Calreticulin / CALR P27797 / CALR_HUMAN 有利在卵巢癌的预后,但不利的肾癌 4344/81169 (5.3%)
ER UDPase、O75356 ENTP5_HUMAN 在肾癌预后有利 110/47209 (0.2%)
呃α男人我Q9UKM7 MA1B1_HUMAN 在肝癌预后不利 178/47354 (0.4%)
EDEM1、Q92611 EDEM1_HUMAN N /一个 141/47255 (0.3%)
EDEM2, Q9BV94 EDEM2_HUMAN 在肾癌预后不利 162/35626 (0.4%)
EDEM3, Q9BZQ6 EDEM3_HUMAN 在肾癌预后不利 231/35629 (0.6%)
ERDJ5、Q8IXB1 DJC10_HUMAN 有利预后在子宫内膜癌,但不利的肾和甲状腺癌 205/47347 (0.4%)
HRD1、Q86TM6 SYVN1_HUMAN 有利的头部和颈部癌症的预后 143/47298 (0.3%)
os 9 / Q13438 / OS9_HUMAN N /一个 188/47797 (0.4%)
下丘脑相关( )之间的高水平的表达蛋白与癌症患者的存活率是报告,连同体细胞突变的频率中发现相同的基因,按照目录的体细胞突变在癌症(宇宙)[27]。相比较而言,肿瘤抑制基因TP53突变频率和CDKN2A 25%(40416/160297)和6%(6067/100370),分别。
表1
ERQC / ERAD组件和协会的表达水平与癌症病人生存在人类蛋白质图谱(HPA) (24,25]。

在下面的文章中,我们简要回顾一些直接的证据发表癌症协会选择的子集ERQC / ERAD组件,检查前二阶ERQC / ERAD与癌症的参与,通过调节折叠和降解的特定癌症相关的分泌的糖蛋白。

2.3。ERQC和癌症

呃α-glucosidase我(GCS1紫色左边图1)直接与子单元的ER-membrane-associated oligosaccharyl转移酶(OST) [30.,31日),同意观察酵母orthologues [32,33]。GCS1充当搬运工ERQC单向大门,删除外葡萄糖(相关)、相关的残留3男人。9GlcNAc2N-linked多糖由OST传送到新生的糖蛋白。乳沟,呃Glu我生成diglucosylated糖蛋白。,糖蛋白、相关2男人。9GlcNAc2N-linked聚糖。这种多糖反过来是必要的第一与第二个主要交互ERQC球员,ERαGlu II:呃αGlu I-mediated相关乳沟,糖蛋白不能与ERαGlu二世也进入ERQC [32,33]。直接作用在ERQC diglucosylated聚糖也提出结合malectin, ER凝集素结合他们专门34]。mog的遗传缺陷基因编码GCS1,导致罕见的先天性疾病的糖基化IIb型(CDG-IIb)和授予对感染的易感性降低由于病毒的生命周期依赖于宿主细胞的calnexin周期(35]。人类的蛋白质图谱(HPA) (24,25]报道不利预测人类肾脏、肝脏和结肠直肠癌overexpressing mog基因(见表1)。

ERα-glucosidase二世(ERαGlu二世,在图的绿色和青色1)作为亚瑟,调解两个入口和出口的糖蛋白进入周期(36]。进入ERQC ER是有条件的αGlu II-mediated删除终端、相关、相关2男人。9GlcNAc2多糖,使招聘产生的monoglucosylated糖蛋白ER凝集素calnexin calreticulin,和相关oxido-reductases,异构酶,foldases。相同的呃αGlu二世最终删除其余相关、相关1男人。9GlcNAc2多糖,防止进一步与ER凝集素,从而释放重折叠的糖蛋白ERQC[结束37]。非催化的ERαGlu二世β亚基可能与客户协调协会糖蛋白通过c端甘露聚糖6-phosphate受体同源性(MRH)域,它包含ER-retrieval主题本土化αGlu II ER (38]。过度的呃αGlu二世β亚基(呃αGlu二世β)在不同肿瘤组织报道40,41]。最近,有人建议,激活ERQC通过ERαGlu II可以帮助肿瘤细胞逃避自噬和凋亡42]。研究分子陪伴调节头部和颈部癌症的入侵表型(HNC)建立ER的肿瘤抑制功能的损失αGlu二世α亚基导致侵略性癌症(39]。

Calnexin(CNX ER-membrane插入,在紫图1),calreticulin腔内和可溶性)(CRT,呃ERQC凝集素的特异性mono-glucosylated聚糖(相关1男人。9GlcNAc2)。异构酶,他们招募monoglucosylated糖蛋白oxido-reductases foldases,有效地构成了重折叠calnexin周期的结束。在肺癌的一个研究中,低水平的CNX导致预后不良:在细胞培养模型中,针对损耗calnexin减少癌症扩散,入侵,和迁移44]。CNX积极表达与乳腺癌转移到大脑(45]。CNX也显著调节在口腔鳞状细胞癌,和它的水平与患者的不良预后受此影响肿瘤(46]。

UGGT(UDP-glucose糖蛋白葡糖基转移酶)是ERQC检查点,检测错误折叠糖蛋白和reglucosylating他们为了进一步使轮与CNX / CRT,除了提供的初始一个(s) OST-transferred N-glycan (s)在最初的ERαGlu二分裂(40]。高等脊椎动物,有两个UGGT亚型,UGGT1 UGGT2。尽管UGGT2最初报道不reglucosylate UGGT1错误折叠糖蛋白客户(41),这个同种型也是胜任reglucosylating合成糖蛋白携带high-mannose聚糖(42,43),这表明UGGT1和UGGT2进化到不同子集的糖蛋白的客户。的机制UGGT承认并有选择地reglucosylates错误折叠糖蛋白仍不清楚。观察,UGGT熊demannosylated聚糖ERAD的标志(44,45是兼容的假设UGGT可能承认错误折叠糖蛋白通过内在错误折叠域(“知”),作为鼠标ERAD观察甘露糖苷酶(46]。尽管UGGT真核糖蛋白分泌,中心只有几个善意的UGGT糖蛋白客户是已知的(47- - - - - -52),而客户的完整列表的两个亚型(“UGGT-omes”)仍然被编译。人类的蛋白质图谱(HPA) (24,25]报道不利预测肾脏癌和肺癌和肝癌overexpressing UGGT1或UGGT2,分别。据报道,大多数癌症UGGT1基因过表达(见图2(一个)),和一些癌症报告重要的相同基因的突变(见图2 (b))尽管没有功能数据,很难评估如果他们可能会削弱或增强蛋白质功能。没有研究直接测试UGGT癌症可塑性的作用。

(一)”name=
(一)
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(b)
图2
(a)的百分比upregulation UGGT1基因的差别,对这些基因在许多癌症从RNA-seq实验大部分癌症组织。(b)基因突变频率在不同癌症类型相同的基因(从BioMuta Q9NYU2条目和BioXpress OncoMX服务器(152年])。

Sep15(又名硒蛋白F, Selenof)是15 kDa蛋白在人类(但不是在果蝇,蚊子,斑马鱼或鼠)含有硒代半胱氨酸残基(53]。硒被牵连在癌症预防54),但机制和可能的硒蛋白参与这个过程不是很好理解。基于异常糖蛋白折叠和分泌观察结合Sep15缺陷,它提出了可能有一个重要的角色N-glycosylated ER成熟的蛋白质(55],特别是M-immunoglobulins [56]。Sep15减轻氧化应激和细胞凋亡57]。它的c端域(残留46 - 134)折叠thioredoxin-like域(58];n端结构域(残留1-45),褶皱不容易预测的序列,可能介导Sep15摩尔与UGGT1 [59]。事实上,Sep15增强UGGT1-mediated reglucosylation引发和crambin含有mispaired二硫化物(42,43),这表明Sep15氧化还原电势可能已经进化到有选择地减少/ isomerise二硫化物在外来本地环境。许多研究指出Sep15在癌症病因学中的作用。Sep15编码基因位于染色体高度变异的地区1,和几个Sep15编码基因的突变和删除涉及癌症发展和肿瘤发生[53]。Sep15表达水平的研究在各种癌症模型:downregulation的蛋白质被发现在肝癌和大肠癌,胃,前列腺癌(53,54,60,61年]。另一方面,减少表达Sep15降低扩散和生长的肝和结肠癌细胞株,指着Sep15在肿瘤进展中的作用[60,62年- - - - - -64年]。Sep15基因的单核苷酸多态性研究结合微分的硒代半胱氨酸水平插入(65年和对肺癌和乳腺癌66年- - - - - -68年),强调需要分层发展的医学方法Sep15调节器作为抗癌治疗。

ER UDP-glucose供应被认为是由一个ER-transmembraneUDP-Glc /运动联盟逆向转运(在图的青色1),在类比与其他糖核苷酸合成在细胞质中,送到急诊室或高尔基的特定的逆向转运。一磷酸核苷/核苷酸糖转运体(或核苷酸糖转运蛋白,望远镜)是分子溶质载体转运蛋白家族的一个子类,这已经被提议作为潜在的目标对消化系统肿瘤(69年]。直到最近,序列同源性的基础上,对已知望远镜(70年),假定的基因编码人类UDP-Glc /运动联盟逆向转运是溶质载体家庭B1 aka SLC35B1 35个成员或UGTrel1 (UniProt P78383, S35B1_HUMAN)。有趣的是,删除ER-localised望远镜的家人粟酒裂殖酵母产生表型类似UGGT基因的删除,但即使加上中断所有已知的望远镜基因的产品有一个未知的位置,损失的基因编码已知ER望远镜没有消灭UDP-Glc ER入口(71年]。去年,一项研究特征SLC35B1作为ATP / ADP逆向转运[15]。这些观察结合现在支持的假设UDP-Glc进入酵母ER可能不会遵循古典望远镜反向转运机制。

无论ER UDP-glucose的来源,一旦UGGT转移相关分子从UDP-Glc错误折叠糖蛋白多糖,生产的UDP是一个分子,这将抑制UGGT [72年]。一样的其他核苷二磷酸生产的糖转移酶(73年),一个ER-specific UDPase(NTPD5 UniProt O75356 ENTP5_HUMAN,灰色在图1)水解ER UDP池运动联盟(72年,74年]。NTPD5可能调解一些癌症相关的表型与AKT1激活:NTPD5是调节在人类肿瘤细胞系和初级样品与活跃的一种蛋白激酶,与胞嘧啶核苷一磷酸激酶1和腺苷酸激酶1,是一个ATP水解循环的一部分转化为ATP AMP,导致癌症相关补偿增加有氧糖酵解称为Warburg效应(75年]。许多研究相关失调的ER的表达UDPase与各种癌症,解释为什么酶已被建议作为一个潜在的抗癌疗法的目标(76年- - - - - -80年]。

2.4。ERAD癌症

正如N-linked多糖ERQC使用添加/删除存在的葡萄糖/没有标志着错误折叠糖蛋白ER保留/进展高尔基,ERAD甘露糖苷酶去除甘露糖残基的N-linked多糖,萎靡不振的退化的晚期伸展糖蛋白(81年]。特别是,修剪的N-glycans ERAD甘露糖苷酶产生的人6GlcNAc2和人5GlcNAc2(M6和M5)聚糖,三个主要后果(82年]:(i)删除人的外表残留在分支的糖蛋白分子排除了再入calnexin周期;(2)削减M5-6结构结合凝集素os 9和XTP-3B83年),针对糖蛋白的retrotranslocation SEL1L / HRD1 ERAD dislocon复杂;和(3)减少物种选择ER-to-Golgi运输(84年]。不像ERQC葡萄糖残基可以放回N-linked多糖UGGT和循环葡萄糖人体/ glucose-off重复,没有ERAD mannosyl-transferase是已知的,所以第一步后ERAD-mediated demannosylation,糖蛋白是不能挽回地派往退化(85年]。

正确识别错误折叠分泌糖蛋白及其ERAD降解细胞健康和生存的关键。ERAD处理并非随机:ERAD多糖修剪是选择性地加速错误折叠糖蛋白(82年]。没有功能性ERAD,错误折叠糖蛋白积累,ER强调,展开的蛋白质反应(UPR)。虽然早期UPR应答试图增加分子的生产监护人参与蛋白质折叠,长期的压力会激活UPR手臂转向对凋亡细胞。

高增长率,受损的ATP生成,缺氧,低血糖,特定的癌细胞突变扰乱的ER内稳态(86年,87年),还可能诱发UPR (88年]。这反过来会导致细胞死亡。ERAD无意中(但有效)帮助癌细胞通过赋予他们宽容glycoproteotoxic压力。事实上,生存在慢性ER应激是侵略性的癌症的特性(89年由劫持ERAD)和肿瘤细胞生存(90年]。由于这些原因,终端ERAD组件抑制剂已经被提议作为目标具体影响癌细胞的生存(22,91年]。阻塞ERAD也可以引发细胞凋亡(92年]。

ERAD组件代理早期通路是内质网degradation-enhancing甘露糖苷酶(EDEM),提交错误折叠糖蛋白退化。到目前为止,没有EDEM-specific抑制剂是已知的,EDEM抑制/删除癌细胞的影响还没有被调查,尽管通用α甘露糖苷酶抑制剂kifunensine [93年]的附着力增加乳腺癌细胞内皮细胞(94年)和1-deoxymannojirimycin(另一个广谱甘露糖苷酶抑制剂)诱导细胞ER应激在人肝癌细胞系(95年]。

ER mannosyl-oligosaccharide 1, 2 -α甘露糖苷酶(呃αMan我,UniProt Q9UKM7 MA1B1_HUMAN,粉红色的图1)是一个80 kDa酶胞质尾短,一个跨膜α螺旋本土化ER膜,腔内甘露糖苷酶和一个ER域,最初只认为有选择地删除中间臂终端α(1、2)联系D-mannose oligomannose男人的残渣9GlcNAc2N-linked多糖(96年),它有一个0.4毫米的亲和力(97年]。最近的在体外和在细胞数据凸显,呃α我可以删除所有四人α(1、2)联系D-mannose残留的多糖,尽管它有偏爱的手臂B (82年,98年- - - - - -One hundred.]。一个人类ER的晶体结构α我在复杂的多糖透露其底物识别和催化作用的结构基础(101年]。内的守恒的主题3′UTR ERα我是mir - 125 b的目标,一个microRNA频繁下调在许多类型的癌症,包括肝细胞癌(HCC),肝癌ERManI的表达显著升高,以肝脏疾病中免疫组织化学光谱组织微阵列(102年]。

ER狂热又名mannosyl-oligosaccharide 2-alpha-mannosidase IA (ER狂热,UniProt P33908, MA1A1_HUMAN)——最初注解为居民在Golgi-has colocalise与ERα我在质量控制囊泡(QCVs),也涉及针对ERAD [103年]。在癌症中,酶水平显示,影响退化的细胞表面糖蛋白的参与和信息粘附和转移:降低ER狂热表达式或甘露糖苷酶抑制导致显著增加附着力的乳腺癌细胞内皮细胞(94年]。相反,ER躁狂是转移性肝细胞癌(HCC)细胞株中表达下调和原位肿瘤异种移植,相比,nonmetastatic HCC控制(104年]。

ER降解增强甘露糖苷酶(EDEMs)目标错误折叠糖蛋白退化105年由裂开)α(1、2)甘露聚糖和暴露的人α(6)保税残留物(106年]。有两个degradation-enhancingα(1、2)甘露糖苷酶(MNS4和MNS5)拟南芥(107年)和三个EDEMs (EDEM1, 2和3)在哺乳动物。人类EDEM1 (UniProt Q92611, EDEM1_HUMAN小麦布朗在图1)是一个74 kDa酶插入ER膜通过一个氨基转移膜螺旋。EDEM3 (UniProt Q9BZQ6 EDEM3_HUMAN)也是ER-localised,因为它带有一个ER检索序列在其糖基。EDEM2 (UniProt Q9BV94 EDEM2_HUMAN)缺乏一个ER检索序列和一个跨膜区域(81年所以它的ER本地化较不确定(108年]。EDEM1过度会引发ERAD ER的缺席α我(的人109年]。不像哦α人,活跃甚至在孤立的聚糖,EDEM1活跃错误折叠人类糖蛋白基质(109年- - - - - -112年),同样在酵母(113年,114年]。鼠标EDEM1 n端区域预测本质上无序加速ERAD错误折叠酪氨酸酶突变体的46),这表明折叠可用于承认错误折叠(可能UGGT的理由,一个假设是,“需要一个知道一”)。同意这个模型是观察EDEM1可能本身受到ERAD [115年]。人类的蛋白质图谱(HPA) (24,25]报道不利预测在肾癌overexpressing EDEM2 EDEM3。体细胞变异EDEM1 (N198I),它失去了它的一个五N-linked聚糖,发现肝癌细胞具有选择性优势(116年]。

在鼠标,EDEM1被发现与ERDJ5蛋白二硫化物异构酶(PDI) [117年,118年),同样的交互是观察人类EDEM1和人类之间ERAD pdiERDJ5 [119年]和TXNDC11 [112年]。到目前为止,没有EDEM结构:PDI复杂的存在。很可能ERAD pdi thioredoxin-like (TRXL)域授予他们的能力来处理错误折叠糖蛋白的非本地的二硫桥:如果是这样的话,ERAD PDI-mediated减少nonphysiological二硫桥可以帮助逆行运输错误折叠基板通过retrotranslocation通道(117年]。高水平的ERDJ5和TXNDC11不利预后标记在肾和甲状腺癌症和神经胶质瘤,分别为(24,25]。击倒的ERDJ5 RNA干涉neuroectodermal增加肿瘤细胞的凋亡反应fenretinide (120年]。这些数据的选择性ERDJ5和/或TXNDC11调节器作为小说化学疗法的目标。另一方面,高水平的TXNDC11或ERDJ5有利预后标记在子宫内膜癌24,25),和超表达ERDJ5糖分会让神经母细胞瘤细胞ER应激细胞凋亡(121年),所以很明显,抑制这个PDI不得对某些癌症。TXNDC11观察到类似的结果,他们的表达水平升高与异变基因的抑制(122年]。

一旦demannosylated EDEMs,错误折叠在ER腔和膜糖蛋白招募的骨肉瘤9 (os 9)和XTP3BERAD凝集素(123年)直接ER膜结合复合物组装在E3泛素连接酶(124年- - - - - -126年]。os 9和XTP3B局部ER腔(123年]。os 9和XTP3B明确承认的人α(6)人α(6)人残留的加工c臂N-linked多糖(127年]。XTP3B还能抑制nonglycosylated蛋白质的降解(83年]。再次,不同的研究报告相反的角色ERAD凝集素在不同癌症。例如,在骨肉瘤os 9是高度调节(128年)和XTP3B被发现转移的关键属性的人类肺癌细胞系(129年),而长非编码RNA抑制胰腺导管腺癌(PDAC)细胞入侵通过增加信使RNA和蛋白质含量os 9 (130年]。

的ERAD E3 ubiquitin-protein泛素连接酶接受专门的ER-associated E2连接酶并把它转移到基质糖蛋白需要降解131年]。泛素化后,p97 (又名VCP)腺苷三磷酸酶帮助喂养基质胞质水解酶(132年]。大多数这些ERAD ubiquitin-protein连接特征不当时,只有几个他们每个人的目标,例如,对于ERAD E3酶HRD1和MARCH6 [125年,133年),已确定。HRD1保护细胞ER应激细胞凋亡(134年),其upregulation促进细胞迁移和入侵在结肠癌135年]。另一个ERAD E3酶,AMFR (又名gp78)介导肿瘤浸润和转移功能的受体GPI /自分泌运动因子[136年]。调制的组件HRD1伙伴(137年)提出了新的癌症治疗的干预,尽管有证据表明HRD1发表抑制乳腺癌细胞的生长和转移138年)和HRD1表达式的减少导致了三苯氧胺耐药性乳腺癌[139年](后者通过促进S100A8退化的二价金属离子结合蛋白参与chemistry-drug阻力在许多肿瘤)。

2.5。糖蛋白和Antiancer策略关注ERQC / ERAD调制

癌细胞生存通过调整压力,和大量的研究在文献中指出,组件ERQC / ERAD机械可能构成抗癌治疗靶点[120年,121年]。ERQC的中心/ ERAD glycoproteostasis可能赋予这些化合物广谱活性,但根据他们的糖蛋白分泌负担,不同癌症不同策略干扰ER应激的敏感性和糖蛋白折叠和降解10]。重要的是,任何药物一样,干扰基本细胞通路,ERQC / ERAD调节器可能有毒的健康细胞。由于这些原因,最有希望用于ERQC / ERAD调节器可能会结合现有的化疗。例如,抑制稳态ER应激反应增强氧化压力药物诱导细胞凋亡作用通过ER应激通路(120年]。

任何试图开发ERQC / ERAD调节器作为抗癌疗法要瞄准ER stress-mediated选择性杀死肿瘤细胞没有实施重大损害周围的健康细胞。抗癌治疗的选择性的援助,任何ERQC / ERAD抑制剂这种需要利用不同的折叠要求特定的癌细胞与健康细胞糖蛋白。在许多癌症细胞glycoprotein-dependent策略使用的特定肿瘤特异表达的糖蛋白亚型(mrna的可变剪接模式不同的肿瘤与正常组织之间从它们派生140年]);肿瘤特异糖蛋白构象(141年];upregulation种药物转运蛋白介导多药耐药性chemotherapic [142年];和表面粘着糖蛋白的表达参与组织渗透和/或转移在白血病细胞(143年)和固体恶性肿瘤(144年]。癌细胞也广泛依赖受体酪氨酸激酶(RTK):这些糖蛋白是重要的在鳞状细胞癌,乳腺癌/胰腺/前列腺腺癌和恶性神经胶质瘤。事实上,摩尔衣霉素的浓度,著名的N-glycosylation抑制剂,减少蛋白质含量至少四rtk参与肿瘤细胞增殖和生存27- - - - - -29日]。

糖蛋白也中央癌症免疫疗法(145年,146年]:治疗抗癌抗体,细胞表面受体,他们大部分的抗原表位(145年),和补充组件(147年)都是糖蛋白。许多糖蛋白也支撑癌症缺乏应对免疫反应(12]。药物改变糖蛋白分泌/退化改变病人的glycosecretome,包括表面抗原单克隆抗体免疫治疗的目标,俱乐部γ(Fc受体γRs)和补体系统的组件。事实上,最近的证据牵连Fc的多态性γ单克隆抗体的功效- R (mAb)介导治疗(148年]。的分子基础抑制和激活俱乐部之间的相反的效果γR驻留在不同的细胞内phosphotyrosyl-based图案149年),折叠/ Fc退化的要求不同γRs可能有所不同。不幸的是,我们只有部分揭示了角色扮演的ERQC / ERAD抗癌马伯治疗期间,特别是癌症特异性的折叠和稳定表面糖蛋白抗原表位,FcγRs和补充组件(8):假设药物选择性地损害糖蛋白折叠和降解可能援助癌症免疫疗法还有待检验。

3所示。结论

大量已发表的研究强调了许多癌症的依赖特定ERQC / ERAD组件,但缺乏具体的抑制剂的组件在两种途径已经阻碍了恰当的描述的角色扮演的ERQC / ERAD在癌症生物学。即使这样的特定抑制剂,以制定一个令人信服的ERQC / ERAD有效抗癌目标,几个方面ERQC / ERAD生物学在健康和癌细胞需要更好的阐明。

例如,只有少数善意的糖蛋白的客户ERQC / ERAD是已知的(150年)和糖蛋白的证明作用在癌症生物学测试的依赖ERQC / ERAD。作为机械的检查点酶可能是至关重要的,有用的知识的第一件对测量的潜力ERQC / ERAD抗癌目标将列表UGGTs基质和EDEMs(集体我们称之为“UGGT-omes”/“EDEM-omes”),在健康细胞和它们相应的癌症。

其他重要的问题涉及ERAD冗余度和相互影响和ERQC检查点(同样,UGGTs和EDEMs)在决定命运的一个特定的错误折叠糖蛋白。是否有通用机制困境的ER保留与分泌解决还是不同个体糖蛋白是由ERQC照顾和/或ERAD分支不同区段一生中ER仍有待阐明。特定癌症的区段提示EQRC / ERAD平衡对生存至关重要的糖蛋白当然会下一个大的问题需要回答,最终帮助在每种情况下ERQC之间做出选择和ERAD调制这种最有效的抗癌处方。

最后但同样重要的是,当谈到毒性,尽管证据ER-retention ER和/或相关降解存在几个癌症相关的糖蛋白,我们不知道EQRC / ERAD客户可能会过早的和不必要的健康细胞分泌(一个场景中,我们被称为“呃潘多拉的盒子”)在管理一个ERQC / ERAD调制器。因此,这些药物对健康的相对毒性与癌细胞是很难预测的。针对ERQC / ERAD很可能被证明是一种广谱扳手在癌症细胞的可塑性的作品,但是它经常发生在癌症biology-winning这场战斗需要更好的理解这些机械扮演的角色在细胞在细胞周期的不同阶段(在健康细胞以及在癌症组织)。才可能ERQC / ERAD抑制剂到达诊所,增加了扩大抗癌疗法的阿森纳。

信息披露

资助者没有作用的设计研究;在收集、分析或解释数据;写的手稿;或决定发布结果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

伽柏税收和安德里亚Lia的贡献同样这项工作。

确认

p r的接受者LISCB Wellcome Trust ISSF奖(批准参考204801 / Z / 16 / Z)。g . t .由Wellcome Trust种子科学奖项p r(批准参考214090 / Z / 18 / Z)。a . l .是意大利政府的接收者博士奖学金。帮助与阿曼德Parodi讨论,塞西莉亚D 'Alessio,妮可Zitzmann,多米尼克·s . Alonzi约翰·l·Kiappes亚历桑德罗·t·卡普托胡安。布兰科Capurro卡洛斯•Modenutti马塞洛·马蒂Ariel奥雷利亚纳,Gerardo Lederkremer西蒙•斯皮罗和约翰·c·希尔的主题是感激地承认。

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