临床意义和NM23在肝细胞癌的遗传因素基于生物信息学分析和全基因组关联研究

文摘

NM23表达与肝细胞癌(HCC)的复发密切相关,但遗传因素影响NM23水平是未知的。使用公共数据库,诊断的价值NM23在肝细胞癌调查。总共有424乙肝病毒(HBV)相关的肝细胞癌患者登记进行全基因组关联研究识别候选变异与NM23表达水平有关。此外,逻辑回归模型、单体型和生存分析中进行后续分析。我们确定了NM23表达水平,诊断精度高在肝细胞癌组织和一个贫穷的recurrence-free与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的生存。变异在银屑病易感性候选人1 (PSORS1C1)和明星相关的脂质transdomain包含3 (STARD3)与NM23表达式。的PSORS1C1单体型TGCACA和STARD3单体型GG对NM23表达有良好的累积效应。进一步,在PSORS1C1变异与总生存期(rs556285588、rs3095301和rs3131003)只有或总体存活率和recurrence-free生存(rs560052000和rs541820233)在肝细胞癌患者。我们的研究结果表明,变异的PSORS1C1和STARD3位点中扮演重要角色NM23监管。此外,变异PSORS1C1预测的潜在生物标志物与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者术后临床结果。因此,变异PSORS1C1和STARD3与NM23的表达和临床结果与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者,这可能被视为这一疾病的潜在生物标志物。

1。介绍

原发性肝癌(PLC)是一种常见的恶性肿瘤,估计有854 000事件情况下,2015年全球有810 000人死亡,导致20 578 000残疾调整所(1]。肝细胞癌(HCC)由85% - -90%的PLC和早期肝癌切除术后5年生存范围从17 - 53%,复发率高达70% (2,3]。肝细胞癌是一种多因素的疾病包括遗传和环境因素之间的复杂的相互作用。流行病学研究表明,影响肝癌的主要病因因素包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV),黄曲霉毒素暴露,过度饮酒,肝吸虫,和肝硬化(4,5]。肝癌的发病和发展通常被认为是一个多步过程的结果涉及癌基因的激活和失活的肿瘤抑制基因。

NME / NM23核苷二磷酸激酶1 (NM23),也被称为NME1是第一个报道,作为一个antitumor-metastasis与小鼠黑色素瘤的转移相关基因(6]。NM23蛋白表达与信息相关的粘附,细胞迁移、增殖、侵入深度(7,8]。几项研究表明NM23表达式是成反比的积极的转移性黑色素瘤的行为以及胃、结肠、和乳房癌(9]。转移的发病率和死亡率的主要原因是肝细胞癌患者。它也被报道,NM23在肿瘤组织的表达与转移的发生和长度的肝细胞癌患者的生存10]。此外,一些研究报道,NM23在肝细胞癌肿瘤组织中表达调节相比nontumor组织(11,12]。Wei-lu et al。13)]表明,经导管动脉化疗栓塞术(TACE增强NM23在肝癌病人的表达。然而,很少有人知道NM23表达肝细胞癌的遗传因素。

最近,全基因组关联研究(GWAS)已经成为一种有效的方法来研究肝癌的分子遗传学发展和进展(14]。在目前的研究中,我们调查的诊断价值NM23在肝细胞癌和执行GWAS探索基因变异之间的关系和NM23表达与乙型肝炎病毒有关的肝癌,旨在确定一个新的治疗目标NM23监管。的NM23亚型(NM23-H1或NM23-H2,也叫NME1或NME2)异构过程中肝细胞癌的转移;然而,NME1推荐的免疫组织化学标记与肝细胞癌的生物学特性有关。因此,我们的研究着重于这个特定的同种型的表达。

2。材料和方法

2.1。评估NM23表达肝细胞癌的诊断价值

肝癌的NM23特定的同种型表达获得地理(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)和Oncomine (https://www.oncomine.com/)。的标准用来确定研究资格如下:(1)人类物种;(2)与肝细胞癌组织病理学确认;(3)可用性NME1表达肝细胞癌和paracancerous;(4)使用前瞻性或回顾性队列设计与人口和明确定义的来源证明所有排除合格病例;和(5)选择最新、最完整的研究,以避免重复。NM23表达在肿瘤和nontumor组织提出了平均值和标准偏差(SD)和比较学生的测试。接受者操作特征(ROC)曲线进行识别的诊断价值NM23在肝细胞癌患者。曲线下的面积(AUC)值计算评估预测准确性和歧视中华民国的能力。

2.2。研究人群

总共424名患者在广西医科大学第一附属医院(广西、中国)从2005年到2013年。所有与乙型肝炎病毒有关的肝癌肝切除术后受试者组织病理学证实。本研究经伦理委员会批准的广西医科大学第一附属医院。

2.3。免疫组织化学

所有肿瘤组织免疫组织化学染色的NME1全职病理学家根据常规流程和指南标准化病理诊断原发性肝癌。超灵敏的试剂和鼠标反NME1单克隆抗体(克隆OTI4G3)又streptavidin-peroxidase反装备从OriGene购买(北京OriGene技术有限公司,中国)。后的免疫组织化学染色法是由设备的制造商的指示。消极的控制,主要抗体取代phosphatebuffered盐水/渐变。阳性染色为NM23蛋白出现黄褐色颗粒。

用于分析NM23表达是基于标准的数量和染色细胞的染色强度(16,17]。短暂,平均阳性肿瘤细胞的百分比确定至少五个领域×400放大(50 - 250肿瘤细胞单位面积)和分配分数如下:0:≤5%;1:6% - -25%;2:26% - -50%;3:51% - -75%;4:≥76%。为便于评估,免疫染色强度定量后得分比例原则:0,消极,等于负的控制;1,弱,胞质染色略深于消极的控制;2、温和,定义为1和3之间的强度;3强大的染色深比积极的控制。 Each sample was processed along with a negative and positive control tissue as references. The sum of the staining intensity and staining extent scores (0–7) was used as the final staining score; that is, a final staining score of 0–1, 2–3, 4–5, or 6–7 was considered to be negative (–), weak (+), moderate (++), or strong (+++) expression, respectively (the representative staining of NM23 in HCC tissues is shown in Figure1(一))。结果被两位病理学家独立检查和检查对临床病理的变量也不清楚。因此,消极的总数,弱,温和,和强大的NM23表达样本是43岁,285年,48岁,分别为48。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

图1

(a)代表NM23蛋白质的染色(负的,弱,温和,和强)在肝细胞癌组织。原始的放大×100×400,分别。(b)的流程图描述了过程,筛选候选snp和关联分析在这项研究中。(c)主成分分析(PCA)对祖先和人口分层EIGENSOFT包中实现。蓝点代表负NM23表达式,红色代表弱NM23表达式,绿点代表温和NM23表达式,蓝点代表强烈NM23表达式。(d) Quantile-Quantile (qq)情节GWAS的结果。基因组的通货膨胀因素是由MATLAB 7.0的基础上计算P -价值,基因组控制通货膨胀因子(λ)是1.004。(e)的曼哈顿情节关联分析。

2.4。DNA提取和基因分型

DNA提取肝细胞癌标本(包括paracancer组织)使用TIANamp基因组DNA工具包(Tiangen生物技术,北京)根据制造商的指示。DNA的产量和纯度测定NanoDrop2000系统(热费希尔科学、Waktham,妈,美国)。

我们人类外显子组BeadChip-12-1_A Illumina公司上的所有样本的基因,其中包括242901个标记关注protein-altering变异。基因型进行调用使用的基因模块在GenomeStudio v1.0。共有50个样本(超过10%)是使用随机数字表随机选择3100年ABI棱镜和候选基因测序(应用生物系统公司、上海Sangon生物工程技术和服务,上海,中国),收益率和合率100%的基因变异(苏格兰民族党测序引物是补充表中显示S1)。

2.5。患者随访

所有患者随访后放电,直到死亡或最后一次随访(2014年9月)由个人或家庭联系人。424例患者平均随访时间是42个月(从4到125个月),中位生存时间(MST) 30个月。总生存期(OS)和recurrence-free生存(RFS)计算。

2.6。统计分析

2.6.1。研究设计和分析

我们执行后GWAS过程流程图(图中显示1 (b))。大量的单核苷酸多态性(snp)是确定全基因组关联数组使用。然后,选择候选snp使用协会和途径分析。最后,对于这些候选snp,与肝细胞癌患者的临床结果评估了生存分析SPSS。

2.6.2。质量控制(QC)

人口分层估计由一个主成分分析(PCA),由闰余实现包在MATLAB 7.0(美国马MathWorks,纳蒂克)。阴谋quantile-quantile (qq)用来评估的潜在影响的人口分层。执行QC过滤与叮铃声version 1.07中,R诉3.0.1 (https://www.r-project.org/)和EIGENSOFT包(http://genetics.med.harvard.edu/reich/Reich_Lab/Software.html)如前所述18,19]。最后,候选snp与可接受的质量进行了分析发现GWAS NM23表达式。

2.7。GWAS

2.7.1。关联分析

线性回归模型是用来测试协会的定量特征的单核苷酸多态性(NM23强度表达式)通过QC使用闰余包版本3.2.6 [20.),调整了年龄、性别、种族、身体质量指数(BMI)、吸烟状况、饮酒状况、术前栓塞,巴塞罗那临床肝癌(BCLC)阶段,肝硬化,埃德蒙森分类不,等位基因的加性模型效果。的pGWAS值阈值为0.01。基线NM23强度表达式中的变量进行评估使用卡方检验或确切概率法。之后,我们进行了有序逻辑回归分析评估基线变量的累积效应和候选SNP基因型NM23表达式的计算优势比(ORs)和95%置信区间(CIs)。所有结果的可靠性评估测试的平行线。候选基因的mRNA表达的相关性NM23是通过相关分析来衡量的。mRNA的表达差异基因在肝细胞癌和邻近的正常组织被学生验证测试。

2.7.2。生物信息学分析

我们选择所有包含候选snp基因寻找基因基因的相互作用。信号通路与GeneMANIA软件执行网络图(21]。此外,当地的连锁不平衡(LD)和附近的复合模式候选snp分析使用LocusZoom [22创建区域协会情节。LD值之间的单核苷酸多态性分析Haploview 4.2程序。单核苷酸多态性表达数量性状位点(eQTL)映射分析GTEx门户网站(https://www.gtexportal.org)。

2.8。生存分析

kaplan meier lifetable方法被用来计算操作系统和RFS利率,和存活率的差异估计使用广义生存率较。候选基因之间的联系和肝细胞癌患者的临床结果进行了分析使用基因表达分析交互式分析(GEPIA) (http://gepia.cancer-pku.cn/) [23基于癌症基因组图谱(TCGA)数据库。Cox比例风险回归模型是用来计算风险比率(人力资源)和95% CIs。执行统计分析都是双面的,使用SPSS 24.0版(美国SPSS,芝加哥,IL)。一个P值小于0.05的被认为是具有统计学意义。生存曲线描述了GraphPad 7.01(美国GraphPadSoftware, Inc .,圣地亚哥,CA)。

3所示。结果

3.1。公共数据库分析

总共有28个数据集参加本研究从地理和Oncomine(补充表S2)。NM23肝癌组织中的表达升高与肿瘤组织28日数据集(图262)。NM23的ROC分析表达式在HCC数据表明高NM23 mRNA水平高精度区分肿瘤和肿瘤组织(AUC的ROC曲线在大多数数据集> 0.70,图3)。

3.2。GWAS

3.2.1之上。基线特征

组相似对大部分的特征(P> 0.05,表1)。年龄、体重指数、区域入侵,抗病毒治疗明显不同(P< 0.05、表1基于卡方检验的结果或确切概率法。单变量序列回归的结果显示BMI≤25(或= 1.75,95% CI = 1.05 - -2.93,和表1)可能是一个有利因素NM23的积极表现,但汉族血统(或= 0.62,95% CI -0.95 = 0.41),血清甲胎蛋白(AFP)≤400 ng / ml(或= 0.61,95% CI -0.93 = 0.40),缺乏区域入侵(或= 0.40,95% CI = 0.23 - -0.67),和抗病毒治疗(或= 0.59,95% CI = 0.39 - -0.90)可能与降低NM23表达式。


	NM23							操作系统			RFS
	- - - - - -	1 +	2 +	3 +	(95%置信区间)	P价值^__	总数量	MST (个月)	P价值^‡	(95%置信区间)	捷运 (个月)	P价值^‡	(95%置信区间)

性别						0.281			0.400			0.651
男性	40	241年	39	45	1.01 (0.53 - -1.95)		365年	48		0.93 (0.51 - -1.69)	7		1.09 (0.73 - -1.63)
女	3	31日	7	2	Ref。		43	82年		Ref。	12		Ref。
年龄(年)						0.017			0.485			0.718
≤46	20.	144年	35	24	1.45 (0.97 - -2.19)		223年	61年		0.87 (0.61 - -1.25)	7		1.05 (0.80 - -1.37)
> 46	23	128年	11	23	Ref。		185年	45		Ref。	11		Ref。
比赛						0.159			0.972			0.761
汉	32	174年	25	26	0.62 (0.41 - -0.95)		257年	48		0.92 (0.64 - -1.31)	7		0.96 (0.73 - -1.26)
少数民族	11	98年	21	21	Ref。		151年	50		Ref。	11		Ref。
试运行别说话						0.359			0.640			0.592
没有	30.	215年	36	40	1.46 (0.88 - -2.40)		321年	51		0.91 (0.61 - -1.37)	10		0.92 (0.67 - -1.27)
是的	13	57	10	7	Ref。		87年	44		Ref。	6		Ref。
肝动脉化疗栓塞术后						0.530			0.717			0.416
没有	26	156年	25	22	0.76 (0.88 - -2.40)		229年	47		0.94 (0.70 - -1.27)	7		0.90 (0.68 - -1.18)
是的	17	116年	21	25	Ref。		179年	76年		Ref。	13		Ref。
吸烟情况						0.967			0.088			0.053
没有一个	14	99年	16	17	1.04 (0.51 - -1.14)		146年	39		1.24 (0.76 - -2.03)	5		1.31 (0.98 - -1.74)
过	29日	173年	30.	30.	Ref。		262年	61年		Ref。	12		Ref。
饮酒状态						0.471			0.359			0.443
没有一个	16	107年	19	24	1.32 (0.88 - -1.98)		166年	44		0.82 (0.50 - -1.32)	6		1.11 (0.84 - -1.46)
过	27	165年	27	23	Ref。		242年	51		Ref。	11		Ref。
身体质量指数						0.012			0.480			0.603
≤25	35	206年	39	45	1.75 (1.05 - -2.93)		325年	48		1.03 (0.67 - -1.59)	11		0.92 (0.66 - -1.29)
> 25	8	66年	7	2	Ref。		83年	63年		Ref。	6		Ref。
血清AFP (ng / ml)						0.099			0.101			0.353
≤400	23	143年	19	19	0.61 (0.40- - - - - -0.93)		204年	61年		1.00 (0.69 - -1.44)	13		0.88 (0.67 - -1.16)
> 400	16	108年	26	26	Ref。		176年	41		Ref。	6		Ref。
NA	4	21	1	2			28
儿童硬化						0.509			0.005			0.044
一个	35	237年	37	39	0.88 (0.50 - -1.54)		348年	51		0.76 (0.48 - -1.20)	9		0.66 (0.43 - -1.01)
B	8	35	9	8	Ref。		60	31日		Ref。	7		Ref。
BCLC阶段						0.183			1.35×10^-10年			0.001
一个	30.	153年	26	22	0.66 (0.41 - -1.05)		231年	101年		1.49 (0.40 - -5.56)	14		0.57 (0.42- - - - - -0.77)
B	4	46	10	6	0.92 (0.49 - -1.71)		66年	39		1.92 (0.46 - -8.00)	6		0.66 (0.43 - -1.03)
C	9	73年	10	19	Ref。		111年	27		Ref。	3		Ref。
数量的肿瘤						0.247			1.95×10⁴			0.137
单(n = 1)	36	202年	32	31日	0.63 (0.40 - -1.00)		301年	58		0.71 (0.39 - -1.29)	11		0.80 (0.59 - -1.09)
多个(n > 1)	7	70年	14	16	Ref。		107年	28		Ref。	5		Ref。
肿瘤大小(cm)						0.659			0.038			0.175
≤10	37	222年	36	36	0.72 (0.44 - -1.20)		331年	51		0.66 (0.43 - -1.02)	12		0.81 (0.58 - -1.12)
> 10	6	50	10	11	Ref。		77年	40		Ref。	4		Ref。
肝内转移						0.325			4.12×10⁴			6.03×10⁵
没有	24	147年	26	19	0.79 (0.53 - -1.18)		216年	76年		1.01 (0.67 - -1.52)	13		0.59 (0.45- - - - - -0.78)
存在	19	125年	20.	28	Ref。		192年	36		Ref。	4		Ref。
远处转移						0.586^#			0.051			0.178
没有	40	249年	40	41	0.64 (0.33 - -1.24)		370年	51		0.38 (0.11 - -1.34)	11		0.77 (0.51 - -1.15)
存在	3	23	6	6	Ref。		38	32		Ref。	3		Ref。
肝硬化						0.246			0.567			0.923
没有	6	34	3	2	0.54 (0.28 - -1.04)		45	48		0.99 (0.59 - -1.65)	13		0.98 (0.62 - -1.54)
存在	37	237年	43	45	Ref。		362年	48		Ref。	7		Ref。
NA	0	1	0	0			1
病态的年级						0.571			0.267			0.105
好吧	4	17	2	1	0.54 (0.22 - -1.30)		24	39		1.07 (0.57 - -2.02)	4		1.80 (0.84 - -3.85)
中等和差	35	222年	39	36	Ref。		332年	47		Ref。	7		Ref。
NA	4	33	5	10			52
区域入侵						0.005			0.407			0.215
没有	38	240年	34	34	0.41 (0.24- - - - - -0.71)		346年	51		0.81 (0.48 - -1.38)	11		0.81 (0.58 - -1.14)
存在	5	32	12	13	Ref。		62年	40		Ref。	3		Ref。
PVTT						0.162			1.01×10^-10年			6.75×10⁵
没有一个	37	225年	42	32	0.35 (0.10 - -1.25)		336年	74年		0.10 (0.03- - - - - -0.44)	12		0.28 (0.13- - - - - -0.60)
VP1	1	9	0	1	0.24 (0.04 - -1.42)		11	28		0.27 (0.08- - - - - -0.99)	2		0.37 (0.12 - -1.12)
VP2	0	11	1	5	0.93 (0.20 - -4.31)		17	18		0.53 (0.16 - -1.74)	2		0.64 (0.25 - -1.66)
VP3	4	23	2	6	0.39 (0.09 - -1.59)		35	18		0.36 (0.12 - -1.10)	3		0.49 (0.20 - -1.19)
VP4	1	4	1	3	Ref。		9	8		Ref。	2		Ref。
彻底的切除						0.847			0.025			0.306
没有	24	147年	29日	28	1.14 (0.76 - -1.72)		228年	73年		1.01 (0.67 - -1.52)	12		0.87 (0.67 - -1.15)
是的	18	114年	17	19	Ref。		168年	40		Ref。	6		Ref。
NA	1	11	0	0			12
抗病毒治疗						0.033			0.005			0.800
没有	36	174年	26	28	0.59 (0.39- - - - - -0.90)		264年	41		1.88 (1.22- - - - - -2.90)	6		1.03 (0.79 - -1.36)
是的	7	98年	20.	19	Ref。		144年	NA (> 45)		Ref。	13		Ref。
NM23表达式						NA			0.378			0.802
负	43	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -			43	47		1.12 (0.54 - -2.32)	14		0.88 (0.50 - -1.53)
1 +	- - - - - -	272年	- - - - - -	- - - - - -			272年	45		1.09 (0.62 - -1.92)	7		1.08 (0.72 - -1.61)
2 +	- - - - - -	- - - - - -	46	- - - - - -			46	73年		0.68 (0.31 - -1.46)	7		0.99 (0.54 - -1.80)
3 +	- - - - - -	- - - - - -	- - - - - -	47			47	40		Ref。	11		Ref。

请注意。或单变量顺序逻辑回归分析;当P价值或在测试的平行线是小于0.05,使用多元逻辑回归分析而不是表所示。^__ P值卡方检验或确切概率法。^‡人力资源和P值单变量生存分析。PVTT分类使用增强ct扫描的影像学结果如下:vp1 = PVTT远端二阶门户分支;vp2 = PVTT在门户二级分支机构;vp3 = PVTT一级分支机构;和vp4 = PVTT主干15]。
缩写。GWAS:全基因组关联研究;或:优势比;95%置信区间:95%置信区间;MST:平均存活时间;捷运:平均复发时间;人力资源风险比;裁判:引用;拿拿淋:不适用;经导管动脉化疗栓塞:; BMI: body mass index; AFP: alpha–fetoprotein; BCLC: Barcelona Clinic Liver Cancer; PVTT: portal vein tumor thrombus.

3.2.2。质量控制

408与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者和21529个snp包含在进一步分析后质量控制过滤。PCA图表明,没有异常值在这个研究人口(图1 (c))。基因组的通货膨胀因子(λ研究(图1.004)1 (d))。

3.2.3。关联分析

基于GWAS的结果显示在曼哈顿(图1 (e)),以及mRNA表达和LD的分析,我们发现,snp /候选基因附近的“银屑病易感性1候选人1”(PSORS1C1)和“明星相关的脂质变性域包含3”(STARD3)与NM23的表达与乙型肝炎病毒有关的肝癌(补充表S3)。这八个snp和NM23表达之间的关联分析表明,rs560052000 rs541820233, rs556285588, rs3131003, rs3095301, rs3095302密切相关的累积效应在NM23表达式(补充表S4)。此外,rs11869286-CC与NM23高表达,而rs1877031-GG是降低NM23表达式和rs1877031-AG比rs1877031-AA与调整的时候。

3.2.4。通路在mRNA分析和相关性分析

信号通路网络显示NM23可能与STARD3(图4(a))。此外,PSORS1C1可能与NM23通过t细胞淋巴瘤浸润和转移1 (TIAM1),TP53。进一步,我们使用基因表达数据综合(GEO加入:GSE14520)分析mRNA的表达PSORS1C1,STARD3,NM23肝细胞癌和邻近的正常组织之间。Downregulation的PSORS1C1观察肿瘤组织中STARD3和NM23基因表达增加,与邻近的正常组织相比(图4(b))。进行相关分析来解释之间的关系PSORS1C1,STARD3,NM23表达式。之间存在显著负相关PSORS1C1和NM23表达式(r = -0.163,P= 0.001,图4(c)),但是STARD3和NM23呈正相关(r = 0.259,P= 3.01×10⁻⁸,图4(d))。PSORS1C1表达式是负相关STARD3表达式(r = 0.230,P= 9.42×10⁻⁷,图4(e))。

图4

协会NM23,STARD3和PSORS1C1在肝细胞癌患者。(一)通路网络分析NM23,STARD3,PSORS1C1在GeneMANIA。(b)散点图mRNA的表达NM23,STARD3,PSORS1C1肝细胞癌和邻近的正常组织之间。NM23和STARD3有一个P< 0.001,但PSORS1C1有一个P= 0.056。(c) mRNA表达之间的相关分析NM23和PSORS1C1,r = -0.163,P =0.001。(d) mRNA表达之间的相关分析NM23和STARD3,r = 0.259,P =3.01×10⁻⁸。(e) mRNA表达之间的相关分析PSORS1C1和STARD3,r = -0.230,P= 9.42×10⁻⁷。所有的数据都是基因表达的综合(GEO加入:GSE14520)。(f和g) LocusZoom情节分析当地的连锁不平衡(LD)和附近的复合模式PSORS1C1(f)和STARD3(g),约0.5到0.8 Mb。纵轴显示协会P−log10规模价值观,正确的纵轴显示重组率。横轴表示染色体的位置。情节的底部显示了最近的基因。LD(右²)和重组率估计的1000人基因工程ASN数据(March2012、构建GRCh37 / hg19)。Haploview LD的情节PSORS1C1单核苷酸多态性(n = 6) (f)STARD3单核苷酸多态性(n = 2) (g),块代表着高LD snp。更大的强度和颜色值在每个单元对应一个更高层次的LD D '。

3.2.5。LD和单体型分析

单体型分析显示六个snpPSORS1C1和两个单核苷酸多态性STARD3显示出强劲的LD块Haploview(数据4(f)和4(g))。区域协会情节(数据4(f)和4(g))显示负对数P这些snp的价值观和LD模式结合起来分析。的PSORS1C1单CAGGTG CAGACA和STARD3单(CA + GA + CG)较低的累积效应在NM23的表达式(或= 0.44,95% CI = 0.30 - -0.65;或= 0.56,95% = 0.32 - -0.99;或= 0.65,95% CI = 0.47 - -0.91,分别)(表2),相比PSORS1C1单体型TGCACA和STARD3分别单体型GG。


单	NM23				广告或^★	P价值	广告	P价值	广告	P价值
单	- - - - - -	1 +	2 +	3 +	(95%置信区间)	P价值	(95%置信区间)	P价值	(95%置信区间)	P价值

PSORS1C1
TGCACA	40	273年	61年	63年	Ref。		Ref。		Ref。
CAGGTG	37	171年	19	20.	0.44 (0.3 0 - 0.65)	2.70×10⁵	0.71 (0.42 - -1.22)	0.219	0.87 (0.46 - -1.63)	0.653
CAGACA	6	64年	9	5	0.56 (0.32 - -0.99)	0.048	0.99 (0.65 - -1.51)	0.967	1.66 (0.95 - -2.90)	0.073
其他人	3	36	3	6	0.60 (0.3 0 - 1.18)	0.135	0.97 (0.74 - -1.27)	0.805	2.04 (0.99 - -4.20)	0.054
其他所有人	46	271年	31日	31日	0.48 (0.35 - -0.68)	2.05×10⁵	0.93 (0.73 - -1.18)	0.561	0.74 (0.50 - -1.10)	0.136
STARD3
GG	46	329年	58	69年	Ref。		Ref。
其他人	40	209年	34	25	0.65 (0.47 - -0.91)	0.012	0.97 (0.76 - -1.24)	0.814	1.18 (0.74 - -1.88)	0.498

请注意。^★或者,^__人力资源和P值调整年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒状况、BMI, BCLC阶段,儿童阶段,术前血清AFP水平,栓塞肝切除术前状态,病态的年级,肝硬化,肝内转移,PVTT,区域入侵,彻底切除,并使用抗病毒疗法。其他包括CGCACA和CGGGCA。所有其他的集团合并CAGGTG, CAGACA CGCACA, CGGGCA。其他人包括CA、GA、CG和病人港口GA和CG的总数是6。
缩写。或:优势比;人力资源:风险比;95%置信区间:95%置信区间;广告:调整。

3.2.6。eQTL分析

eQTL映射中进行的153个样本总数GTEx门户。Rs1877031 rs11869286呈现负eQTL关系在肝脏样本(归一化效应值= -0.25,P= 2.1×10⁻⁷),而rs3095302和rs3131003积极eQTL协会在肝组织(归一化效应值= 0.54,P= 1.3×10⁻⁶,补充图S1)。

3.3。生存分析

3.3.1。病人的分布特点和临床结果分析

MST使用kaplan meier方法计算了在不同子组的生存率较基线变量(表1)。有统计学差异的子组儿童分类,BCLC阶段,BCLC阶段B,单一肿瘤节点,肿瘤大小,没有肝内转移,PVTT,彻底切除,OS的肝癌患者抗病毒治疗的不足。RFS,儿童分类,BCLC阶段,缺乏肝内转移,PVTT更长时间复发(表1)。

3.3.2。候选基因与NM23和肝细胞癌患者的并发症

的预后价值PSORS1C1,STARD3,和NM23在GEPIA和GSE14520评估。截止值被设定为中位数在PSORS1C1 STARD3 NM23和四分位数。高STARD3和NM23 HCC患者的表达水平有一个不利的OS和RFS(图5)。此外,高PSORS1C1 HCC患者的表达式是操作系统的一个风险因素(HR = 1.8, P = 0.00023;图5)。在广东群体与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者,高NM23表达水平与RFS(图5;HR = 1.47, 95% CI -2.13 = 1.01,补充表S5)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

图5

kaplan meier生存分析NM23,STARD3和PSORS1C1在肝细胞癌患者的临床结果。(模拟)NM23和STARD3表达水平之间的关系和操作系统GEPIA HCC患者进行了分析。截断值被设定为值。(e)之间的关联NM23表达水平和RFS GEPIA HCC患者进行了分析。截断值被设定为四分位数。(f)之间的关联NM23表达水平和RFS GSE14520 HCC患者进行了分析。截断值被设定为值。统计差异取决于生存率较。

3.3.3。PSORS1C1协会和STARD3 snp与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的临床结果

肝切除术后,有一个MST的显著差异PSORS1C1snp rs541820233、rs556285588 rs560052000, rs3095301当合并两个rs541820233-TT + CC基因型的,rs556285588-AA + GG, rs560052000-CC + GG, rs3095301-TC + CC, rs3131003-AA + AG(数字6(一)- - - - - -6(我)补充表S5)。rs541820233基因型TC (= 0.64,95% CI -0.87 = 0.47), rs556285588基因型AG) (= 0.62,95% CI = 0.45 - -0.86),和rs560052000基因型CG (= 0.61,95% CI = 0.44 - -0.84)与更好的生存。此外,当合并的纯合子基因型的组比较,我们发现,那些存在杂合子基因型rs541820233-TC (= 0.69,95% CI = 0.50 - -0.96)和rs560052000 CG (= 0.67,95% CI -0.93 = 0.48)可能有良好的预后方面RFS肝切除术后(数字6 (j)- - - - - -6 (k)补充表S6)。

(一)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(g)

(h)

(我)

(j)

(k)

图6

kaplan meier生存分析的snpPSORS1C1(a - k)在临床与乙型肝炎病毒有关的肝癌肝切除术后患者的生存。在三组有统计学差异(每个SNP)的基因型(模拟)和两组(每个SNP的纯合子基因型合并当比较杂合子基因型)(eg, j - k)。特别是,基因型TC和CC rs3095301合并(h),和基因型AA和AG)在rs3131003合并(i),统计差异是由生存率较。

3.3.4。分层分析PSORS1C1与临床结果相关联

应用Cox比例风险回归模型进行分层分析,进一步评估单核苷酸多态性与操作系统之间的关系。我们发现PSORS1C1snp rs541820233-TC、rs556285588-AG rs560052000-CG是保护性因素的临床病理和肿瘤特性分析(补充图S2)。

3.3.5。PSORS1C1 STARD3协会与临床结果单

之间的联系PSORS1C1和STARD3单和预后肝切除术后通过Cox比例风险回归模型进行了分析。然而,之间没有统计学差异PSORS1C1单CAGGTG、CAGACA CGCACA + CGGGCA TGCACA相比(表2)。同样的,STARD3单没有显著不同(CA + GA + CG;= 0.97,95% CI = 0.76 - -1.24;= 1.18,95% CI = 0.74兑GG单体型(表-1.88)2)。

4所示。讨论

在这项研究中,我们调查的诊断价值NM23和执行GWAS探索与NM23遗传因素之间的关系表达式广西与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。高NM23表达式显示精确的HCC患者的歧视,AUC的ROC曲线在大多数数据集超过0.70。我们发现在候选基因变异PSORS1C1和STARD3LD块落入两个强劲,NM23的表达强度的累积效应。有趣的是,我们发现PSORS1C1变异与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的临床结果。此外,多变量Cox比例风险回归模型分析证明PSORS1C1snp rs541820233和rs560052000与HCC患者的操作系统和RFS有关,这些变异和杂合的基因型与低风险,这意味着这些单核苷酸多态性可能是独立的预后指标。

肝细胞癌是全世界癌症相关死亡的第三大原因24]。慢性乙型肝炎病毒感染影响全世界超过3.5亿人,仍然是肝硬化的主要原因之一,肝功能衰竭,肝细胞癌(25]。不同的病毒感染可能导致肝癌的可变性和复杂性,像乙肝病毒和丙肝病毒,导致不同的肿瘤特征。一些独立的研究表明,不同的病毒蛋白质有至关重要的作用在调节NM23功能和生物活性变化在癌症进展(26- - - - - -28]。运行等。10]表明HCC患者的无病生存- NM23表达明显不如患者积极NM23表达式。相比之下,报告YB刘等人表示NM23高表达组与高转移和复发的倾向和转移或复发患者在随访期间(29日]。在我们的研究中,高NM23表达与乙型肝炎病毒有关的病人存在RFS不利。然而,一些关键问题以及宿主因素,包括免疫抑制,体细胞突变,遗传素质,和接触致癌物质,有重要贡献的角色(30.]。我们的结果表明,两种免疫疾病相关基因的变异与NM23有关表达式与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。

PSORS1C1位于6 . 3,附近的主要组织相容性复合体(MHC)类我地区。一个区域关联图显示PSORS1C1位于附近的人类白细胞抗原(HLA) - b和HLA-C。HLA MHC地区是一个重要的组成部分。一项研究[31日)报道,PSORS1C1与HLA-independent系统性硬化症。此外,PSORS1C1被发现在强大的连锁不平衡HLA- - - - - -DQB1单体型(31日]。在以前的报告中,我们发现HLA- - - - - -DQB1变异与操作系统相关肝细胞癌患者(32]。HLA基因家族也伴随着与乙型肝炎病毒有关的肝癌在最近的研究(33,34]。我们的研究表明,PSORS1C1变异与NM23表达式。rs541820233-AG,此外,我们发现rs560052000-GC rs556285588-TC, rs3131003-TT + TC, rs3095301-AA + AG基因型与更好的有关操作系统在我们的研究对象。分层分析表明rs560052000-GC、rs541820233-AG rs556285588-TC防护与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的基因型,在低小时对于大多数临床病理的因素。尽管没有发现关联rs3095302与生存结果,所有六个PSORS1C1单核苷酸多态性在强大的连锁不平衡。CGCACA,其他单(CAGGTG CAGACA和CGGGCA)较低的累积效应在NM23的表达与TGCACA相比单体型。LD的PSORS1C1与HLA地区可能发挥重要作用。Tschiedel et al。35)报道,NM23被认定为小说在慢性粒细胞白血病HLA-A32限制肿瘤相关抗原。另外,路径分析显示的结果PSORS1C1可能与NM23通过TIAM1和TP53与转移相关。我们推断PSORS1C1变异与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者导致免疫抑制,进一步导致乙肝病毒干扰NM23表达式。然而,如何PSORS1C1影响NM23的表情仍是未知的,需要更多的实验来调查的具体机制。

之间的关联STARD3和NM23表达地理数据库中被发现。STARD3映射到17号染色体q11-q12和编码的一个亚科的成员脂质贩卖蛋白质特征的c端steroidogenic急性监管域和一个氨基转移性淋巴结64域。有研究报道,STARD3粘着斑激酶表达发挥作用,与粘附能力和乳腺癌患者的预后36,37]。路径分析结果表明NM23和STARD3可能coexpressed。她等。38)表明,NM23超表达减少粘着斑激酶的磷酸化,中介肝癌细胞的入侵过程。这些可能产生协调影响调节通过调节表达细胞粘附能力,由于共同的基因相互作用。我们还发现,STARD3变体rs1877031 rs11869286 NM23表达相关的部分。据闻rs1877031基因型TC促进胃癌的组织发生,和STARD3单体型CCCT (rs9972882 rs881844、rs11869286 rs1877031)授予对胃癌(一种保护作用39]。在我们的单体型分析STARD3(rs11869286 rs1877031)单体型CA、GA和CG在NM23的表达较低的累积效应(或= 0.65,95% CI = 0.47 - -0.91),而单体型GG。此外,STARD3 colocatizes与表皮生长因子受体,这可能影响临床表型与表皮生长因子受体,影响其表达和放大40]。Mandai et al。41)报道,表皮生长因子受体与NM23表达式。根据这些研究,STARD3变异可能发挥作用在调节NM23表达式通过候选snp的LD效果和对表皮生长因子受体表达的影响,但具体机制需要进一步调查。

本研究的一些局限性值得讨论。首先,样本容量是温和的,是常见的许多药物基因组学,有大量的样本和额外的研究和多个中心需要澄清我们的结果。此外,因为此项研究中的受试者评估包括少数民族主题,种族异质性可能也代表了这项研究的一个主要限制。然而,我们占了这一点,包括种族,年龄,和性别不GWAS模型,和基于基因组低通胀因素和qq情节,没有证据表明人口分层。最后,我们的研究是初步的,应进行进一步的机械和功能研究,辨别附近的变异的潜在作用PSORS1C1和STARD3。

总之,我们发现高NM23 mRNA水平提供高诊断肝癌的歧视和证明能力的遗传变异PSORS1C1和STARD3与NM23表达与乙型肝炎病毒有关的肝癌。此外,附近的变异PSORS1C1(rs541820233 rs560052000 rs556285588、rs3095301 rs3131003)相关的临床结果作为潜在生物标志物与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者术后的预测。的关联和分子机制NM23规定值得进一步研究。

数据可用性

所有的数据支持我们的发现可以找到的结果和辅料部分。请联系相应的作者更多的数据以合理的要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持部分由中国国家自然科学基金(批准号。81560535,81072321,30760243,30460143,,30560133),2009年大学新世纪优秀人才计划(NCET),广西自然科学基金会(没有。GuiKeGong 1104003 a - 7),广西卫生部医学格兰特(重大科学研究资助Z201018)。作者还想承认的支持国家重点临床专业课程(普通外科和肿瘤)和早期预防和治疗的重点实验室区域High-Incidence-Tumor(广西医科大学),教育部,中国。谢谢也由于TCGA集团GTEx,地理,Oncomine数据库提供相关数据。

补充材料

补充表S1。引物聚合酶链反应的候选snp。补充表S2。NM23表达和ROC分析肝癌数据集在这项研究。补充表S3。候选snp与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。补充表S4。候选snp与NM23表达的基因型之间的联系。补充表S5。基因表达水平和临床结果之间的关系与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。补充表S6。之间的联系PSORS1C1和STARD3单核苷酸多态性与乙型肝炎病毒有关的肝癌肝切除术后病人的临床结果。补充图S1。候选snp eQTL分析GTEx门户。补充图S2。分层分析rs541820233-TC协会 ,rs556285588-AG ,和rs560052000-GC结果与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者。整体存活率的小时表示。这个数字是由有利的和不利的地层分层。(补充材料)

补充材料

补充材料

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肿瘤学杂志

临床意义和NM23在肝细胞癌的遗传因素基于生物信息学分析和全基因组关联研究

文摘

1。介绍

2。材料和方法

2.1。评估NM23表达肝细胞癌的诊断价值

2.2。研究人群

2.3。免疫组织化学

2.4。DNA提取和基因分型

2.5。患者随访

2.6。统计分析

2.6.1。研究设计和分析

2.6.2。质量控制(QC)

2.7。GWAS

2.7.1。关联分析

2.7.2。生物信息学分析

2.8。生存分析

3所示。结果

3.1。公共数据库分析

3.2。GWAS

3.2.1之上。基线特征

3.2.2。质量控制

3.2.3。关联分析

3.2.4。通路在mRNA分析和相关性分析

3.2.5。LD和单体型分析

3.2.6。eQTL分析

3.3。生存分析

3.3.1。病人的分布特点和临床结果分析

3.3.2。候选基因与NM23和肝细胞癌患者的并发症

3.3.3。PSORS1C1协会和STARD3 snp与乙型肝炎病毒有关的肝癌患者的临床结果

3.3.4。分层分析PSORS1C1与临床结果相关联

3.3.5。PSORS1C1 STARD3协会与临床结果单

4所示。讨论

数据可用性

的利益冲突

确认

补充材料

补充材料

引用

版权

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