贝伐单抗与乳腺癌:一线III期研究的荟萃分析和对现有证据的关键重新评估

摘要

背景．随机研究显示贝伐珠单抗在晚期乳腺癌治疗中的获益程度不同。监管机构已经在不同地区修改了贝伐单抗治疗适应症。在这项研究中，我们对III期研究进行了荟萃分析，旨在研究贝伐单抗在一线her2阴性转移性乳腺癌(MBC)治疗中的获益程度。方法．E2100、AVADO和RIBBON-1研究的数据用于计算贝伐单抗在肿瘤总缓解率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和毒性方面的获益。使用固定效应或随机效应模型计算危险比(HR)和优势比的联合统计估计。结果．共评估了2,695名患者。将Bevacizumab与不同的化疗骨架组合导致PFS事件的风险降低30％（HR = 0.70; 95％置信区间[CI]，0.57-0.86）和orr增加（差距1.81; 95％CI，1.53-2.14）。可以证明任何OS益处（HR = 0.95; 95％CI，0.85-1.06）。Bevacizumab显着增加了蛋白尿，高血压和心血管事件等不良事件的发生率。结论．贝伐珠单抗联合化疗在MBC一线治疗中显著改善了ORR和PFS，但也增加了3-4级毒性。未观察到明显的OS优势。

1.介绍

血管内皮生长因子(VEGF)及其受体被认为在肿瘤血管生成中起关键作用[1］．贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体，设计用于阻断VEGF-A，已被证明在结直肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌和多形性胶质母细胞瘤中有效[2-8.］．

在乳腺癌领域，贝伐单抗比其他任何靶向治疗方法引发了更多的争议和讨论。2008年2月，基于东部合作肿瘤组织(ECOG) 2100试验的良好结果，FDA加速批准贝伐单抗联合紫杉醇用于转移性her2阴性转移性乳腺癌(MBC)一线治疗。2010年7月20日，FDA药物评估和研究中心的肿瘤药物咨询委员会(ODAC)以12比1投票反对使用贝伐珠单抗联合化疗用于晚期乳腺癌一线治疗[9.］．随后，FDA正式宣布撤销贝伐单抗用于该适应症的批准[10］．

尽管如此，贝伐珠单抗仍被多个国家的不同监管机构批准作为治疗一线晚期乳腺癌的标准抗血管生成药物。目前有超过2万名乳腺癌患者被随机纳入贝伐单抗研究，确定预期的终点大小或风险/受益比至关重要。在这项研究中，我们对评估贝伐单抗用于转移性乳腺癌一线治疗的随机III期研究进行了荟萃分析[11-13］．在最近的争议和正在进行的随机III期临床试验的背景下，将贝伐单抗加入晚期癌症的标准治疗的风险和收益的大小被讨论。

2.方法

2.1。学习选择和数据提取

进行MEDLINE搜索以确定合格的研究，这些研究仅限于III期、随机、对照试验，比较了贝伐单抗联合化疗和单药化疗对多数her2阴性晚期乳腺癌一线治疗的疗效。对圣安东尼奥乳腺癌研讨会、欧洲医学肿瘤学学会和美国临床肿瘤学学会年会的会议记录进行了研究。基于这些标准，我们选择了E2100、AVADO和RIBBON-1进行meta分析。

2．2.数据提取

三位研究者(J. R. Rossari, O. Metzger-Filho，和M. Paesmans)根据系统评论和meta分析(PRISMA)指南的首选报告项目独立进行数据提取[14］．每项研究提取了以下信息:发表日期、第一作者姓名、样本量、主要终点、使用方案、化疗和贝伐珠单抗的剂量和时间表、治疗线、化疗周期数、给予的额外治疗(不论研究组)、随访期、结局事件数、有关研究设计、PFS定义、肿瘤反应标准、PFS、ORR和OS数据、亚组评价、生活质量分析、交叉(如果有的话)和毒性的信息。

2．3.统计方法

以危险比(HR)衡量化疗方案中加入贝伐单抗对PFS和OS的影响。对于每项研究，HR要么直接从报告中提取，要么是估计的。本荟萃分析中包括的两项研究旨在将一个以上的贝伐单抗组与对照组进行比较，以评估不同剂量的药物(AVADO)，或评估其与不同细胞毒性药物的联合(RIBBON-1)。为了使这些比较的统计分析可行，每个分析都被视为一个不同的研究，并从所有的研究中提取一个HR。只要有可能，还可以根据预先确定的亚组患者(年龄、激素受体状态、之前的辅助化疗、之前的紫杉烷治疗和无病间隔时间[DFI])来估计无进展生存期的HR。对于某些子组，有必要从图形表示中推断HRs及其方差[15］．然后，使用固定效应或随机效应模型将个体HR估计组合成总体HR，这取决于异质性的结果以及。如果没有发现异质性(在10%显著性水平)，则采用固定效应模型。异质性通过测量各研究中由于异质性而非偶然引起的总变异百分比的系数[16］．按照惯例，HR < 1.00意味着在化疗方案中加入贝伐单抗是有益的。如果总体HR的95%置信区间(CI)不重叠1.00，则认为该影响具有统计学意义[17］．

采用上述相同的统计方法，根据优势比计算贝伐单抗与毒性和缓解率的相关性。

3.结果

3．1.贝伐单抗在转移性乳腺癌中的一线研究

三项随机III期研究评估了在her2阴性MBC一线治疗中加入贝伐单抗的影响，报告了总缓解率(ORR)和无进展生存(PFS)方面的阳性结果。E2100、AVADO和RIBBON-1是本次meta分析的重点，表中总结了三个试验的关键结果1[11-13］．E2100研究表明，与单用紫杉醇相比，在her2阴性MBC无总生存(OS)增加的一线治疗患者中，每两周增加贝伐单抗10 mg/kg至每周紫杉醇的PFS增加了一倍[11］．继续治疗直到不可接受的毒性或疾病进展，不允许交叉治疗。随后，AVADO研究将患者随机分为多西紫杉醇单独或联合贝伐单抗(15 mg/kg或7.5 mg/kg两种剂量水平)组，结果显示PFS得到改善，但OS没有获益。在AVADO研究中，治疗持续长达9周，疾病进展或不可接受的毒性。与E2100相比，40%的AVADO患者在二线环境中接受了贝伐单抗治疗。在RIBBON-1试验中，贝伐单抗15 mg/kg添加到卡培他滨、蒽环类或紫杉类化疗中，同样显示PFS改善，但OS受益[13］．在RIBBON-1试验中，大约60%的随机患者接受了贝伐单抗作为二线化疗。在E2100试验中观察到的PFS增加并没有在随后的III期研究(AVADO和RIBBON-1)中得到相同程度的复制，OS也不能被证明。

本次荟萃分析选择的三个研究共代表了2695名患者，每个研究的患者数量从722到1237不等。AVADO和RIBBON-1试验是双盲、安慰剂对照研究，而E2100试验是一个开放标记研究，患者被随机分配到紫杉醇单独或紫杉醇联合贝伐单抗。中位随访时间仅在AVADO和RIBBON-1研究中提供。

3．2.一线研究(E2100、AVADO和Ribbon-1)的综合分析

3.2.1之上。无进展生存

数字1显示了每个单独试验和整体分析中无进展生存期的HR。在AVADO和RIBBON-1试验中，分别评估了贝伐单抗组无进展生存期的HR，并与对照组进行了比较。单独而言，在所有三个试验中均观察到一致的无进展无进展生存获益。我们的荟萃分析显示，在MBC患者的一线治疗中，在化疗中加入贝伐珠单抗获得了统计学上显著的益处:总体HR为0.70 (95% CI, 0.57 - 0.86)，对应的以贝伐珠单抗为基础的方案进展风险降低了30%。研究之间存在统计学上显著的异质性()，．

3.2.2。无进展生存根据亚组

根据激素受体状态(阳性或阴性)、既往辅助化疗(是或否)、年龄(<65岁vs≥65岁)、既往紫杉烷使用情况(是或否)和DFI(短或长)对PFS进行评估，尽管DFI的定义在各试验之间存在差异。例如，AVADO和E2100试验将DFI分级为≤24个月，>为24个月，而RIBBON-1则考虑≤12个月，>为12个月。

添加贝伐单抗到化疗始终显示在所有分析的亚组中的PFS受益，如图所示2．进行了交互作用试验，未显示分析的协变量与贝伐单抗效应之间有任何显著的交互作用(）.

3.2.3。总生存期

数字3.显示了每个单独试验和整体分析中OS的HR。与无进展生存(PFS)的情况一样，两个贝伐单抗组(AVADO和RIBBON-1)的临床试验的HRs分别进行评估，并与对照组进行比较。单独而言，没有一项研究显示在化疗中加入贝伐单抗作为MBC的一线治疗有显著的OS获益。我们的结果显示，在MBC患者的一线治疗中，在化疗中加入贝伐单抗没有统计学意义的好处(HR 0.95, 95% CI 0.85至1.06)。试验之间没有发现异质性()，％.

3.2.4。整体反应率

如图所示4.，与化疗中加入贝伐单抗相关的反应优势比为1.81 (95% CI, 1.53-2.14)。同样，试验之间没有发现异质性()，％.当含卡培他滨(不含紫杉烷)的RIBBON-1试验分支从分析中移除时，结果没有变化(优势比1.83;95%置信区间,1.52 - -2.19;P.异质性检验0.39)以评估在紫杉类化疗中加入贝伐单抗的效果。

3.2.5。贝伐单抗的安全性简介

添加贝伐单抗到化疗提高了3-4级高血压的概率（随机效应量比5.56; 95％CI，1.66-18.62），蛋白尿（固定效应量比5.35; 95％CI，2.80-10.20），感官神经病变（固定效应差距1.48; 95％CI，1.11-1.99）和心脏事件，包括左心室（LV）功能障碍和充血性心力衰竭（固定效应量比3.36; 95％CI，1.41-8.01）。在用Bevacizumab处理的MBC患者中，在MBC患者中观察到胃肠道（GI）穿孔的风险没有显着增加（固定效应量为0.94; 95％CI，0.31-2.85）[18］．

4.讨论

贝伐珠单抗联合化疗在MBC一线治疗中显著改善了ORR和PFS，但也增加了3-4级毒性。未观察到明显的OS优势。进行元分析最常被引用的原因之一是它提供的统计能力的增强;然而，固有的局限性可能会限制结果的准确性。在本研究中，我们承认以下局限性:首先，本研究使用的是已发表的研究结果，而不是单个患者的数据。其次，对于有一个以上贝伐单抗抑制组的两项研究，必须重复对照组，以便给每个比较提供独立的统计处理。第三，尽管PFS在所有三个试验中都是主要终点，但并没有在所有试验中明确定义PFS。尽管有局限性，但与其他研究相比，我们的结果得出了类似的结论[19-22］．三项meta分析评估了贝伐珠单抗联合化疗治疗MBC的疗效，并与我们的研究提供了有趣的比较点[19-21］．Valachis等分析了5项研究，包括一项II期研究和一项在MBC一线化疗后使用贝伐单抗和卡培他滨的试验，发现全球HRs与我们报道的类似:PFS为0.70 (95% CI 0.60-0.82)， OS为0.90 (95% CI 0.80-1.03) [19］．Lee等分析了四项共涉及2860例患者的研究，验证贝伐单抗在MBC挽救治疗中的临床疗效，并报告了PFS (HR 0.69, 95% CI, 0.58-0.81)、OS (HR 0.92, 95% CI, 0.82-1.03)和ORR (HR 1.53, 95% CI, 1.37-1.71) [20.］．O’Shaughnessy等人进行了一项meta分析，包括来自E2100、AVADO和RIBBON-1研究的个体患者数据，结果显示PFS事件风险降低了36% (HR = 0.64, 95% CI 0.57-0.71)，中位OS增加(HR = 0.97;95% ci 0.86-13.08) [21］．然而，使用贝伐单抗组治疗的患者的1年生存率有统计学意义的提高(77% vs 82%，) ［21］．

在本研究中，在所有分析的亚组中，化疗中加入贝伐单抗均显著增加了PFS。重要的是，AVADO和RIBBON-1研究不允许HER2阳性，参与E2100的患者中只有约1%的患者有HER2过表达的肿瘤。我们的结果似乎与O’shaughnessy等人在同一研究中进行的亚组分析比较中获得的结果一致[23］．根据激素受体 - 负实情况，年龄和之前暴露于紫杉烷，在患者中观察到类似的PFS益处。与PFS和OS方面的疗效相比，与PFS和OS之间的疗效相比，我们的研究还增加了有关该患者群体中Bevacizumab安全性曲线的相关信息。

单个贝伐单抗III期研究和荟萃分析的结果引发了关于乳腺癌研究适当终点的重要讨论。在乳腺癌患者中，PFS获益是否可以作为OS的替代品仍存在争议，而OS仍是评估MBC患者新疗法疗效的选择终点[24］．因此，对于AVADO和RIBBON-1研究中纳入的一些患者，贝伐单抗作为二线治疗的可用性可能被认为是一个混杂因素，这可能反过来影响在意向治疗分析中证明OS获益的机会。

当前III期研究未能证明PFS益处，当Bevacizumab向氯萘磺酸盐患者用先前用蒽环素和紫杉烷治疗的MBC患者，以及至少一种用于转移性的化学疗法方案[25］．这一发现最近受到了RIBBON-2试验结果的挑战，该试验表明，在二线化疗中加入贝伐单抗可提高ORR和PFS [26］．如果在首次疾病进展后，贝伐单抗的益处扩展到后续治疗，交叉疗法很可能成为检测一线化疗中OS获益的重要障碍。

最近，两项评估贝伐单抗加入不同化疗方案的大型新辅助临床试验的结果进一步增加了贝伐单抗治疗乳腺癌的争议[10］．国家乳腺和肠道辅助手术项目(NSABP) B-40 [27]和GeparQuinto (GBG44) [28的研究目的是评估在化疗中加入贝伐单抗是否会增加早期her2阴性乳腺癌患者的病理完全缓解(pathological Complete Response, PCR)率。在这两项研究中，被定义为乳腺无浸润性疾病(不论淋巴结)的PCR率都支持贝伐单抗(GBG44试验中16.5%的无贝伐单抗对20.5%的有贝伐单抗，NSABP B-40试验中28.2%对34.5%)。然而，当PCR被定义为乳腺和淋巴结无侵袭性疾病时，两项试验均未显示出显著差异(GBG44: 18.3% vs 21.7%，；NSABP B-40: 23.0% vs 27.6%;,分别地。不使用贝伐单抗或使用贝伐单抗)。与我们的结果和之前的发现相比[23， NSABP B-40试验和GBG44研究的亚组分析显示，根据乳腺癌亚型，贝伐单抗的不同益处[27那28］．有趣的是，结果并不一致。在GBG44中，在激素受体阴性的患者中，贝伐单抗的PCR率增加，而NSABP B-40在激素受体阳性的癌症中显示PCR率增加。

在目前的分析中，贝伐单抗治疗与蛋白尿增加、高血压、心血管功能障碍和感觉神经病变相关。与我们的研究结果一致的是，对5项晚期乳腺癌III期试验的联合分析显示，加入贝伐单抗后，蛋白尿(OR = 27.68)、高血压(OR = 12.76)和左心室功能不全(LVD) (OR = 2.25)均显著增加[29］．此外，出血性事件(OR = 4.07)也与贝伐单抗相关[29］．此外，一些meta分析报告将特定的不良事件与贝伐单抗治疗联系起来。在12,294例患者中，胃肠道穿孔与贝伐单抗治疗相关，评估相对风险(RR)为2.14 (95% CI 1.19-3.85)，但仅在结直肠癌患者中具有统计学意义[18］．高血压与Bevacizumab疗法有关，在几种肿瘤亚型的12,049名患者中进行的Meta分析相关，RR为5.38（95％CI 3.63-7.97）[30.］．静脉血栓栓塞与贝伐单抗治疗有关，7,956名患者，RR为1.33（95％CI 1.13-1.56），但在乳腺癌子集中不显着[31］．一项荟萃分析显示，包括心脏缺血在内的动脉血栓栓塞事件增加，RR为1.44 (95% CI 1.08-1.91)。另一项研究发现，贝伐单抗治疗的BC患者的动脉血栓栓塞发生率为0.7%，与单独化疗相比没有显著升高(RR = 1.47, 95% CI 09.27-7.95) [32］．在3,784例BC患者中，严重充血性心力衰竭(CHF)与贝伐单抗治疗相关，评估的RR为4.74 (95% CI 1.66-11.18) [33］．在10,217例患者中，评估的贝伐单抗治疗与致命不良事件的高风险相关(RR = 1.46, 95% CI, 1.09-1.94)。然而，在乳腺癌亚组研究中，未观察到致命不良事件显著增加(RR = 0.69, 95% CI, 0.3-1.62) [34］．致命的不良事件主要归因于胃肠道穿孔、中性粒细胞减少和出血，且更可能发生在胰腺癌和肺癌患者中。例如，在Athena试验中，在2551例BC患者中前瞻性评估了贝伐单抗联合紫杉烷方案的安全性[35， 0.7%的患者发生致命不良事件。

因此，清楚了解贝伐单抗在整个乳腺癌亚组的益处、毒性和益处的大小是至关重要的。贝伐珠单抗正在多个III期研究中进行评估，正确评估先前研究中与治疗相关的毒性和疗效是指导和开展正在进行的研究的基础(见表)2）.在晚期情况下，III期研究估计纳入超过4000名患者。贝伐珠单抗正在研究与不同化疗方案(NCT00600340、NCT01303679、NCT01131195、NCT00785291)联合使用;维持治疗(NCT01250379, NCT00929240);与多种细胞毒性药物联合使用(NCT01200212);联合曲妥珠单抗(NCT00520975, NCT00391092);并结合激素治疗。癌症和白血病B组(CALGB) 40503试验(NCT00601900)随机分配局部晚期或转移性BC患者接受他莫昔芬或来曲唑，伴或不伴贝伐单抗。同样，另一项研究(NCT00545077)随机选择绝经后晚期BC患者单独或联合贝伐单抗进行内分泌治疗(来曲唑或氟维司特)。重要的是，广泛的III期研究预计将约15000名早期乳腺癌患者随机分为4个大型辅助研究(见表)3.）.

FDA最近关于在MBC患者中使用贝伐珠单抗的决定使人们关注在化疗中添加贝伐珠单抗的风险-效益[36］．如今，成千上万的乳腺癌妇女随机被随机分为贝伐单抗研究;因此，必须确定预期哪个终点或风险/益处的幅度。此外，有很大的需要识别和验证生物标志物，以促进用抗血管生成治疗治疗的临床决策。与Bevacizumab相关的副作用是相当大的，可预测的生物标志物，以确定最有可能受益的亚组。在E2100研究中进行的回顾性分析中，VEFG多态性能够预测Bevacizumab的益处，而且还可以预测毒性[37］．然而，需要在后续研究中验证生物标志物的发现，并将转化研究的问题纳入前瞻性临床试验中。

信息披露

M. piccarter - gebhart和E. de Azambuja是顾问并接受罗氏公司的酬金。

承认

作者要感谢Carolyn Straehle为她的编辑援助。部分在欧洲乳腺癌会议（EBCC）-7，2010年4月24日至27日，巴塞罗那，西班牙（抽象号122）。

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