过氧物酶体Proliferator-Activated受体-γ配体改变乳腺癌细胞运动性通过调制的纤溶酶原激活物系统

文摘

我们研究了过氧物酶体proliferator-activated受体-γ(PPAR -γ)配体影响细胞运动性和纤溶酶原激活物系统使用正常MCF-10A和恶性MCF-10CA1细胞系。Ciglitazone wound-induced迁移和趋化性降低。然而,预处理的效果没有逆转细胞PPAR -γ特殊技能拮抗剂GW9662。免疫印迹分析条件媒体显示ciglitazone降低纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)在两个细胞系;这种效应被PPAR -也没有改变γ对抗。另外,治疗的ω6脂肪酸花生四烯酸(ArA),但不是ω3脂肪酸docosahexanoic酸,增加MCF-10A细胞迁移和细胞表面uPA活动。预处理PPAR -γ拮抗剂逆转这些影响,这表明ArA调和它对细胞活性的影响,通过PPAR - uPA活动γ激活。总的来说,数据显示PPAR -γ配体微分影响正常和恶性肿瘤细胞迁移和纤溶酶原激活物系统,造成PPAR -γ端依赖和PPAR -γ独立的影响。

1。介绍

任何肿瘤细胞的功能,允许传播的病变细胞的能力,肿瘤细胞侵入周围组织。一个家庭的蛋白质参与这个病理过程是纤溶酶原激活物(PA)系统(1,2]。广播系统包括urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)。uPA最活跃当绑定到其细胞表面尿激酶受体uPAR。除了uPA / uPAR复杂的角色在ECM的降解,这复杂的在细胞粘附过程中发挥作用。uPAR能够参与细胞表面蛋白的附件允许细胞表达uPA / uPAR复杂其他周围的细胞。另一个关键组件是纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1), uPA活动的生理抑制剂(1,2]。PAI-1结合uPA绑定到细胞表面,形成PAI-1 / uPA / uPAR复杂,然后被食腐动物蛋白低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体),第三内在化复杂(3,4]。矛盾的是,高浓度的PAI-1在乳腺癌患者与患者存活率降低(5]。

过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPAR -γ)是一种转录因子,被认为是脂肪形成的主监管机构6,7]。然而,PPAR -γ被发现在许多细胞系,包括内皮细胞(8,9),正常和恶性前列腺上皮细胞(10,11),和正常和恶性乳腺上皮细胞(12]。PPAR -γ是ligand-activated核转录因子和的目标thiazolidinedione (TZD)类胰岛素敏化药物6,13]。药物在这个家里绑定PPAR -γ的激活,导致PPAR -γ/类维生素a X受体(RXR)异质二聚体。PPAR -γ然后结合PPAR响应元素(PPRE)在目标基因的启动子,新兵辅活化因子,然后基因转录。除了TZD药物,PPAR -γ已被证明是由天然15-deoxy-Δ激活吗^12日,14日前列腺素J2 (15 d-pgj2) (14]。虽然15 d-pgj2 PPAR激动剂——是一个有效γ在体外没有找到,有数据表明15 d-pgj2足够高的浓度作为在活的有机体内配体PPAR -γ(15]。

除了TZD类药物和15 d-pgj2, PPAR -γ也已被证明能够被激活的膳食脂肪酸,特别是ω- 3 (ω3)和ω- 6 (ω6)脂肪酸。高脂肪的饮食与发展有关的疾病,包括心血管疾病、2型糖尿病和各种各样的癌症。膳食脂肪摄入与前列腺癌风险(16],结肠癌[17- - - - - -19],和乳腺癌[20.]。索恩尼斯,et al .,显示了PPAR -微分转录活动γ治疗后MCF-7细胞ω3和ω6脂肪酸(21]。治疗ωPPAR - 3脂肪酸抑制水平γ激活,而ωPPAR - 6脂肪酸增加γ活动(控制权21]。

本研究的目的是调查PPAR -的影响γ配体对乳腺癌细胞的能动性和纤溶酶原激活物系统。的TZD ciglitazone细胞活性的降低,PPAR -独立的γ。PAI-1 ciglitazone治疗后水平低。天然的PPARγ配体15 d-pgj2也减少wound-induced细胞迁移。有趣的是,治疗ω6脂肪酸花生四烯酸(ArA)增加细胞活性,而ω3脂肪酸docosahexanoic酸(DhA)没有显著的影响。我们共同的结果表明,PPAR -γ配体ciglitazone减少细胞运动性,PPAR -γ独立的方式,可能尽管PAI-1下调;或者,PPAR -γ配体ArA PPAR -促进迁移γ依赖的方式增加uPA。

2。材料和方法

2.1。细胞培养

MCF-10A MCF-10CA1细胞(f·米勒博士从韦恩州立大学,底特律,密歇根州,美国)是培养如前所述22,23]。所有细胞系在DMEM培养:F12(美国GIBCO表达载体,加利福尼亚州卡尔斯巴德)含5%马血清(HyClone,洛根,UT), 1% PSF (GIBCO,表达载体,卡尔斯巴德,CA), 20毫克/毫升EGF(美国表达载体,加州卡尔斯巴德),50 ng / mL氢化可的松,100 ng / mL霍乱毒素(CalBiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),和10毫克/毫升胰岛素(GIBCO表达载体,加利福尼亚州卡尔斯巴德,美国)。细胞生长在湿润的气氛中5%的有限公司₂在37°C如前所述1]。

2.2。在体外伤口愈合实验

细胞被镀在1.0×10⁵每在一个12-well细胞组织培养处理板详细之前(24,25]。在融合,细胞serum-starved过夜。细胞被挠的无菌黄色吸管提示和含有不同浓度的血清媒体15 d-pgj2 (Calbiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)或ciglitazone 10不等μ米(开曼化工、来自美国密歇根州安阿伯市,美国)从乙醇股票被添加到每个。迁移是监控在0、6和12小时使用柯达MDS290相机。伤口关闭被测距离量化为像素之间的伤口(10行/伤口)在每个时间点在Adobe Photoshop使用测量工具,与网格叠加在图像引导测量。

2.3。Modified-Boyden室试验

血清饥饿后,细胞治疗PPAR -γ配体等10μM ciglitazone, ArA (ArA-sodium盐,σ,圣路易斯,密苏里州,美国),或DhA (DhA-sodium盐,σ,圣路易斯,密苏里州,美国)在血清媒体的24小时。较低的井室包含DMEM: F12 + 1毫克/毫升fatty-acid-free牛血清白蛋白(BSA,σ,圣路易斯,密苏里州,美国)有或没有5 ng / mL EGF表达载体,卡尔斯巴德,加州,美国。细胞(1×10⁵在DMEM)镀上井:F12含有1毫克/毫升脂肪酸自由BSA,胶原IV涂布,10毫米porat膜。钱伯斯在孵化为6小时37°C调湿大气。细胞被固定和染色Diff-Quick (Dade-Behring,纽瓦克德)。细胞迁移到下面的膜在200 x放大显微镜下检查。每个条件做了一式三份,4每口井的字段数(1]。与GW9662实验,serum-starved细胞进行预处理与GW9662 30分钟(5μ米)(Calbiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),然后ciglitazone或脂肪酸治疗增加了细胞24小时。GW9662是一个不可逆转的PPAR -γ拮抗剂,用于集中选择性PPAR -γ在细胞26,27]。

2.4。细胞生存能力分析

细胞被镀在1.0×10⁴细胞每96孔细胞培养板中。融合性的细胞serum-starved 24小时,然后MTT (3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴)试剂添加到细胞和孵化为3小时37°C。上层清液被和细胞在PBS洗。DMSO溶液添加到细胞和孵化37°C 30分钟。吸光度测量(Abs = 595 nm) SpectraMax标仪(美国加利福尼亚州的分子装置)。

2.5。免疫印迹分析

的媒体处理细胞与离心收集和集中集中器(Amicon Ultracel 30 kD,微孔,Billerica,质量,美国)。蛋白质浓度测定使用BioRad直流试验(美国加州BioRad,大力神)。蛋白质sds - page分离的10%聚丙烯酰胺和electrotransferred PVDF膜。磷酸缓冲盐/ 0.1% Tween-20 (PBS /渐变)缓冲区用于免疫印迹分析的所有步骤。每一步之前是三个九分钟、在室温下洗。非特异性结合被5%脱脂奶粉在室温下30分钟。膜是在4°C隔夜孵化主要抗体稀释1:1000(除非另外注明)1%的脱脂奶粉。膜被曝光的小时在室温下以辣根过氧化物酶共轭二次抗体稀释1:5000年1%的脱脂奶粉PBS /渐变。膜被暴露在腔的底物为1分钟,覆盖着塑料包装然后暴露于x射线胶片。主要的抗体是:兔子反人类的PAI-1(1: 2000稀释)(分子创新,诺MI)和兔子反uPA(没有。 389, American Diagnostica, Stamford, Conn, USA) as described previously [1]。

2.6。间接相关的细胞表面UPA活动分析

MCF-10A MCF-10CA1细胞在96孔板(镀1]。24小时血清饥饿后,细胞使用PPAR -γ拮抗剂GW9662或车辆控制30分钟37°C。细胞处理各种浓度(10μ米)ciglitazone或花生四烯酸为24小时37°C。治疗后,细胞被洗与PBS和纤溶酶原添加物在室温下细胞和孵化。浮在表面的删除,添加到另一个96孔板包含缓冲阿米洛利抑制任何残余uPA活动。显色底物被添加到由血纤维蛋白溶酶,水解生成的纤溶酶原裂解物uPA在细胞表面。血纤维蛋白溶酶显色底物劈理的速度为405 nm 90分钟。

3所示。结果

3.1。纤溶酶原激活物,PPAR -γ,RXR MCF-10A和MCF-10CA1细胞

之前报道,MCF-10A uPA和uPAR但更PAI-1细胞表达低于MCF-1CA1乳腺癌细胞(1]。两个细胞系表达PPAR -γ和rxr(数据不包括)。基于这些发现,我们与一些PPAR -进行了研究γ配体对uPA / PAI-1-mediated细胞迁移过程比较接近正常MCF-10A细胞致癌Ras-transformed转移MCF-10CA1细胞。

3.2。PPAR -γ配体减少体外伤口关闭

Ciglitazone伤口关闭剂量依赖性降低(图1(一)),5μM ciglitazone关闭细胞减少39%相比,没有ciglitazone。15 d-pgj2也减少了细胞关闭剂量依赖性,10μ米15 d-pgj2相比减少了50%的细胞关闭没有15 d-pgj2(图1 (b))。这些结果表明,PPAR -γ配体减少伤口关闭MCF-10A细胞,进一步支持PPAR -的文学γ激活抑制肿瘤细胞的迁移在体外。

3.3。Ciglitazone治疗减少趋化作用,减少PAI-1表达式,但是增加uPA活动

Ciglitazone减少细胞趋化性EGF在剂量依赖性的方式(图2)。以确定这些影响被PPAR -介导的γ,我们的细胞预处理PPAR -γ具体的对手GW9662。有趣的是,阻止PPAR -γ激活GW9662 (5μ米)预处理没有反向ciglitazone(5的效果μ米)的细胞株。控制实验5μM GW9662显示有害影响细胞的生存能力和细胞活性的变化。数据显示ciglitazone PPAR -工作γ独立的方式来减少细胞迁移。ciglitazone的效应细胞MTT比色当时可行性分析。治疗MCF-10A MCF-10CA1细胞和5μM ciglitazone部分减少细胞生存能力(Abs 595海里的细胞没有和5μM ciglitazone为0.331±。014和0.292±。和0.304±003 MCF-10A细胞。006和0.279±。002年MCF-10CA1细胞,职责)。有一个实质性的损失的细胞生存能力在10μM ciglitazone两个细胞系;因此,所有进一步的实验使用5μM ciglitazone。额外的控制实验,没有损失与PPAR -细胞的生存能力γ配体15 d-pgj2 ArA当检测到10μ(数据不包括)。这些结果暗示的影响ciglitazone MCF-10A和MCF-10CA1左旋肉碱不是由于大量减少细胞的可行性。

MCF-10A和MCF-10CA1细胞系,ciglitazone治疗导致减少PAI-1蛋白表达(图3)。来确定这个降低PAI-1表达式被PPAR -介导的γ之前,我们使用GW9662 ciglitazone治疗。我们没有看到逆转ciglitazone-mediated减少PAI-1表达式(图3)建议ciglitazone影响PAI-1 PPAR -独立水平γ。

MCF-10A细胞,ciglitazone治疗单独或结合GW9662预处理增加uPA活动在细胞表面(图4(一))。Ciglitazone MCF-10CA1细胞治疗没有明显改变uPA活动虽然在这些细胞似乎GW9662治疗结果更多的血纤维蛋白溶酶生成(图4 (b))。

3.4。花生四烯酸提高MCF-10A细胞运动性和uPA活动

有10μM ArA,我们看到一个显著增加细胞活性相比,控制细胞(图5(一个))。当我们进行预处理MCF-10A PPAR -细胞γ拮抗剂GW9662,我们看到细胞活性(图的减少5(一个))。ArA治疗增加uPA活动在细胞表面虽然GW9662似乎并没有完全减少uPA活动(图5 (b))。此外,治疗ω3脂肪酸DhA, 10μ米,没有影响细胞活性或细胞生存能力(数据未显示)。这些结果表明ArA能够激活PPAR -γ,导致细胞的能动性和uPA活动增加。

4所示。讨论

PAI-1和uPA蛋白表达乳腺癌[作为强大的独立的预后指标5,28- - - - - -30.]。除了癌症,PAI-1超表达与多种疾病有关。病态肥胖个体循环PAI-1水平升高,可能是因为PAI-1表达式从脂肪组织的增加31日]。与streptozocin-induced糖尿病老鼠,PAI-1水平增加60 - 80%[控制权32]。在人类中,PAI-1水平升高在2型糖尿病患者已报告[33和心血管功能障碍有关33,34]。而文献PPAR -γ激活和PAI-1改变冲突,它已被证明在许多细胞类型在活的有机体内PPAR -γ调节PAI-1表达式(34- - - - - -37]。我们与ciglitazone细胞治疗,15 d-pgj2, ArA PPAR -酸进行调查的影响γ在迁移和活化PAI-1表达式后治疗。根据以前的文献,我们期望看到PPAR -微分的影响γ激活,特别是ArA治疗(21]。

在体外服用tzd、治疗肿瘤细胞的抗肿瘤作用的结果。在前列腺癌细胞,PPAR -γ配体减少增殖,诱导终端分化,表达下调钙粘蛋白和原癌基因表达(38]。吡格列酮与丙戊酸,上调粘附和入侵和迁移在前列腺癌细胞39]。我们发现治疗ciglitazone或15 d-pgj2导致显著降低伤口关闭MCF-10A细胞。Ciglitazone治疗减少对EGF MCF-10A和MCF-10CA1细胞趋化性。GW9662是一种特定PPAR -γ拮抗剂,结合PPAR -γ和配体块绑定和随后的激活受体(40]。令人惊讶的是,预处理ciglitazone GW9662没有扭转效应,这表明ciglitazone介导通过PPAR -这减少迁移γ独立的机制。金刚砂等。显示罗格列酮和吡格列酮抑制垂体肿瘤的增殖;然而,PPAR -γ对手没有扭转这些影响,表明抗增殖效果是PPAR -独立的γ激活(41]。另一项研究发现ciglitazone 15 d-pgj2诱导细胞凋亡在正常和恶性B细胞,PPAR -独立的γ(42]。最后,ciglitazone和15 d-pgj2激活p38 MAPK信号,据报道是PPAR -独立的γ激活(43,44]。

有趣的是,ArA治疗MCF-10A细胞增强细胞迁移。这些影响在细胞使用GW9662逆转,表明ArA PPAR -γ端依赖的方式。自ω3和ω6脂肪酸已被证明对PPAR -微分的影响γ激活(21),我们还调查了如果ω3脂肪酸对细胞迁移产生影响在我们的系统。我们认为没有改变与DhA MCF-10A细胞移植治疗,它同意过去的研究ω6,但不是ω3脂肪酸促进细胞活性(45]。GW9662预处理没有完全扭转ArA-induced uPA活动;一种可能性是ArA也通过PI3K信号(46)上调uPA表达式(47]。也有可能ArA是PPAR -γ增加细胞,导致细胞迁移,而独立启动PI3K信号级联,然后移植uPA活动。我们的研究的一个限制是专用的GW9662不可逆转的PPAR -γ拮抗剂作用[26,27]。未来的研究和MCF-10A MCF-10CA1细胞将受益于要么沉默PPAR -γ表达或表达显性负PPAR -γ调查任何可能的差异,治疗后细胞运动性或扩散ciglitazone或其他PPAR -γ受体激动剂。我们研究的另一个限制是没有记者研究PPAR -γ基因调控。

服用tzd可能在癌症治疗是有用的辅助疗法。在phasetwo临床试验研究吡格列酮的影响结合在神经胶质瘤患者cox - 2抑制剂,看到温和的高级神经胶质瘤患者的结果,表明吡格列酮治疗可能有利于病人的一个子集(48]。大酒店的审判的non-TZD PPAR -γ受体激动剂LY29311研究最大耐受剂量联合化疗在晚期实体肿瘤患者并确定没有限制毒性和没有疾病进展(49]。到目前为止,这些进步和PPAR -没有被意识到γ受体激动剂与他们在糖尿病患者预防益处。

5。结论

本研究显示ciglitazone治疗减少了正常和恶性上皮细胞迁移在体外、独立的PPAR -γ激活。此外,我们发现ciglitazone治疗减少PAI-1蛋白质含量,对抗这种效应并没有逆转的PPAR -γ。我们假设antimigratory ciglitazone的影响由PA系统在这些细胞的改变。我们知道PAI-1抑制细胞凋亡,促进细胞活性,扮演一个角色在细胞内信号1,2]。鉴于这些肿瘤过程PAI-1的角色,在活的有机体内数据显示服用TZD fda批准减少PAI-1在糖尿病患者中,和我们的结果和他人的,一个可以得出这样的结论:TZD疗法可能最终被证明是一个有效的辅助治疗乳腺癌患者。

确认

助学金支持j·c·卡特的部分提供由NIEHS 5 t32 - es - 07017国家环境健康科学研究所和j·c·卡特希从研究生院奖学金,UNC-Chapel山。这项研究的部分支持由研究经费(BCTR0503475号和BCTR45206)苏珊·g·科曼乳腺癌基金会教会f . c

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