乔 肿瘤学杂志 1687 - 8469 1687 - 8450 Hindawi出版公司 594258年 10.1155 / 2011/594258 594258年 研究文章 过氧物酶体Proliferator-Activated受体- γ配体改变乳腺癌细胞运动性通过调制的纤溶酶原激活物系统 卡特 詹妮弗·C。 1、2 教堂 弗兰克·C。 1、3、4 Mulshine 詹姆斯L。 1 病理学和实验室医学 医学院的 北卡罗莱纳大学教堂山分校 教堂山分校 数控27599 美国 unc.edu 2 病理学系 范德比尔特大学 21号大街161号 c - 3314 m cn 纳什维尔 TN 37232 - 2561 美国 vanderbilt.edu 3 药理学系 医学院的 北卡罗莱纳大学教堂山分校 教堂山分校 数控27599 美国 unc.edu 4 Hematology-Oncology分工/医学 医学院的 北卡罗莱纳大学教堂山分校 校园箱7035 教堂山分校 数控27599 - 7525 美国 unc.edu 2011年 29日 10 2011年 2011年 01 03 2011年 12 07年 2011年 15 07年 2011年 2011年 版权©2011詹妮弗·c·卡特和弗兰克·c·教堂。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

我们研究了过氧物酶体proliferator-activated受体- γ(PPAR - γ)配体影响细胞运动性和纤溶酶原激活物系统使用正常MCF-10A和恶性MCF-10CA1细胞系。Ciglitazone wound-induced迁移和趋化性降低。然而,预处理的效果没有逆转细胞PPAR - γ特殊技能拮抗剂GW9662。免疫印迹分析条件媒体显示ciglitazone降低纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)在两个细胞系;这种效应被PPAR -也没有改变 γ对抗。另外,治疗的 ω6脂肪酸花生四烯酸(ArA),但不是 ω3脂肪酸docosahexanoic酸,增加MCF-10A细胞迁移和细胞表面uPA活动。预处理PPAR - γ拮抗剂逆转这些影响,这表明ArA调和它对细胞活性的影响,通过PPAR - uPA活动 γ激活。总的来说,数据显示PPAR - γ配体微分影响正常和恶性肿瘤细胞迁移和纤溶酶原激活物系统,造成PPAR - γ端依赖和PPAR - γ独立的影响。

 1。介绍

任何肿瘤细胞的功能,允许传播的病变细胞的能力,肿瘤细胞侵入周围组织。一个家庭的蛋白质参与这个病理过程是纤溶酶原激活物(PA)系统( 1, 2]。广播系统包括urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)。uPA最活跃当绑定到其细胞表面尿激酶受体uPAR。除了uPA / uPAR复杂的角色在ECM的降解,这复杂的在细胞粘附过程中发挥作用。uPAR能够参与细胞表面蛋白的附件允许细胞表达uPA / uPAR复杂其他周围的细胞。另一个关键组件是纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1), uPA活动的生理抑制剂( 1, 2]。PAI-1结合uPA绑定到细胞表面,形成PAI-1 / uPA / uPAR复杂,然后被食腐动物蛋白低密度脂蛋白受体相关蛋白(单体),第三内在化复杂( 3, 4]。矛盾的是,高浓度的PAI-1在乳腺癌患者与患者存活率降低( 5]。

过氧物酶体proliferator-activated receptor-gamma (PPAR - γ)是一种转录因子,被认为是脂肪形成的主监管机构 6, 7]。然而,PPAR - γ被发现在许多细胞系,包括内皮细胞( 8, 9),正常和恶性前列腺上皮细胞( 10, 11),和正常和恶性乳腺上皮细胞( 12]。PPAR - γ是ligand-activated核转录因子和的目标thiazolidinedione (TZD)类胰岛素敏化药物 6, 13]。药物在这个家里绑定PPAR - γ的激活,导致PPAR - γ/类维生素a X受体(RXR)异质二聚体。PPAR - γ然后结合PPAR响应元素(PPRE)在目标基因的启动子,新兵辅活化因子,然后基因转录。除了TZD药物,PPAR - γ已被证明是由天然15-deoxy-Δ激活吗12日,14日前列腺素J2 (15 d-pgj2) ( 14]。虽然15 d-pgj2 PPAR激动剂——是一个有效 γ 在体外没有找到,有数据表明15 d-pgj2足够高的浓度作为 在活的有机体内配体PPAR - γ( 15]。

除了TZD类药物和15 d-pgj2, PPAR - γ也已被证明能够被激活的膳食脂肪酸,特别是ω- 3 ( ω3)和ω- 6 ( ω6)脂肪酸。高脂肪的饮食与发展有关的疾病,包括心血管疾病、2型糖尿病和各种各样的癌症。膳食脂肪摄入与前列腺癌风险( 16],结肠癌[ 17- - - - - - 19],和乳腺癌[ 20.]。索恩尼斯,et al .,显示了PPAR -微分转录活动 γ治疗后MCF-7细胞 ω3和 ω6脂肪酸( 21]。治疗 ωPPAR - 3脂肪酸抑制水平 γ激活,而 ωPPAR - 6脂肪酸增加 γ活动(控制权 21]。

本研究的目的是调查PPAR -的影响 γ配体对乳腺癌细胞的能动性和纤溶酶原激活物系统。的TZD ciglitazone细胞活性的降低,PPAR -独立的 γ。PAI-1 ciglitazone治疗后水平低。天然的PPAR γ配体15 d-pgj2也减少wound-induced细胞迁移。有趣的是,治疗 ω6脂肪酸花生四烯酸(ArA)增加细胞活性,而 ω3脂肪酸docosahexanoic酸(DhA)没有显著的影响。我们共同的结果表明,PPAR - γ配体ciglitazone减少细胞运动性,PPAR - γ独立的方式,可能尽管PAI-1下调;或者,PPAR - γ配体ArA PPAR -促进迁移 γ依赖的方式增加uPA。

 2。材料和方法 2.1。细胞培养

MCF-10A MCF-10CA1细胞(f·米勒博士从韦恩州立大学,底特律,密歇根州,美国)是培养如前所述 22, 23]。所有细胞系在DMEM培养:F12(美国GIBCO表达载体,加利福尼亚州卡尔斯巴德)含5%马血清(HyClone,洛根,UT), 1% PSF (GIBCO,表达载体,卡尔斯巴德,CA), 20毫克/毫升EGF(美国表达载体,加州卡尔斯巴德),50 ng / mL氢化可的松,100 ng / mL霍乱毒素(CalBiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),和10毫克/毫升胰岛素(GIBCO表达载体,加利福尼亚州卡尔斯巴德,美国)。细胞生长在湿润的气氛中5%的有限公司2在37°C如前所述 1]。

 2.2。体外<斜体> < /斜体>伤口愈合试验

细胞被镀在1.0×105每在一个12-well细胞组织培养处理板详细之前( 24, 25]。在融合,细胞serum-starved过夜。细胞被挠的无菌黄色吸管提示和含有不同浓度的血清媒体15 d-pgj2 (Calbiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国)或ciglitazone 10不等 μ米(开曼化工、来自美国密歇根州安阿伯市,美国)从乙醇股票被添加到每个。迁移是监控在0、6和12小时使用柯达MDS290相机。伤口关闭被测距离量化为像素之间的伤口(10行/伤口)在每个时间点在Adobe Photoshop使用测量工具,与网格叠加在图像引导测量。

 2.3。Modified-Boyden室试验

血清饥饿后,细胞治疗PPAR - γ配体等10 μM ciglitazone, ArA (ArA-sodium盐,σ,圣路易斯,密苏里州,美国),或DhA (DhA-sodium盐,σ,圣路易斯,密苏里州,美国)在血清媒体的24小时。较低的井室包含DMEM: F12 + 1毫克/毫升fatty-acid-free牛血清白蛋白(BSA,σ,圣路易斯,密苏里州,美国)有或没有5 ng / mL EGF表达载体,卡尔斯巴德,加州,美国。细胞(1×105在DMEM)镀上井:F12含有1毫克/毫升脂肪酸自由BSA,胶原IV涂布,10毫米porat膜。钱伯斯在孵化为6小时37°C调湿大气。细胞被固定和染色Diff-Quick (Dade-Behring,纽瓦克德)。细胞迁移到下面的膜在200 x放大显微镜下检查。每个条件做了一式三份,4每口井的字段数( 1]。与GW9662实验,serum-starved细胞进行预处理与GW9662 30分钟(5 μ米)(Calbiochem,圣地亚哥,加利福尼亚州,美国),然后ciglitazone或脂肪酸治疗增加了细胞24小时。GW9662是一个不可逆转的PPAR - γ拮抗剂,用于集中选择性PPAR - γ在细胞 26, 27]。

 2.4。细胞生存能力分析

细胞被镀在1.0×104细胞每96孔细胞培养板中。融合性的细胞serum-starved 24小时,然后MTT (3 - (4 5-dimethylthiazol-2-yl) 2, 5-diphenyltetrazolium溴)试剂添加到细胞和孵化为3小时37°C。上层清液被和细胞在PBS洗。DMSO溶液添加到细胞和孵化37°C 30分钟。吸光度测量(Abs = 595 nm) SpectraMax标仪(美国加利福尼亚州的分子装置)。

 2.5。免疫印迹分析

的媒体处理细胞与离心收集和集中集中器(Amicon Ultracel 30 kD,微孔,Billerica,质量,美国)。蛋白质浓度测定使用BioRad直流试验(美国加州BioRad,大力神)。蛋白质sds - page分离的10%聚丙烯酰胺和electrotransferred PVDF膜。磷酸缓冲盐/ 0.1% Tween-20 (PBS /渐变)缓冲区用于免疫印迹分析的所有步骤。每一步之前是三个九分钟、在室温下洗。非特异性结合被5%脱脂奶粉在室温下30分钟。膜是在4°C隔夜孵化主要抗体稀释1:1000(除非另外注明)1%的脱脂奶粉。膜被曝光的小时在室温下以辣根过氧化物酶共轭二次抗体稀释1:5000年1%的脱脂奶粉PBS /渐变。膜被暴露在腔的底物为1分钟,覆盖着塑料包装然后暴露于x射线胶片。主要的抗体是:兔子反人类的PAI-1(1: 2000稀释)(分子创新,诺MI)和兔子反uPA(没有。 389, American Diagnostica, Stamford, Conn, USA) as described previously [ 1]。

 2.6。间接相关的细胞表面UPA活动分析

MCF-10A MCF-10CA1细胞 ( 1 × 10 5 ) 在96孔板(镀 1]。24小时血清饥饿后,细胞使用PPAR - γ拮抗剂GW9662或车辆控制30分钟37°C。细胞处理各种浓度(10 μ米)ciglitazone或花生四烯酸为24小时37°C。治疗后,细胞被洗与PBS和纤溶酶原添加物在室温下细胞和孵化。浮在表面的删除,添加到另一个96孔板包含缓冲阿米洛利抑制任何残余uPA活动。显色底物被添加到由血纤维蛋白溶酶,水解生成的纤溶酶原裂解物uPA在细胞表面。血纤维蛋白溶酶显色底物劈理的速度为405 nm 90分钟。

 3所示。结果 3.1。纤溶酶原激活物,PPAR -γ<斜体> < /斜体>,和RXR MCF-10A和MCF-10CA1细胞

之前报道,MCF-10A uPA和uPAR但更PAI-1细胞表达低于MCF-1CA1乳腺癌细胞( 1]。两个细胞系表达PPAR - γ和rxr(数据不包括)。基于这些发现,我们与一些PPAR -进行了研究 γ配体对uPA / PAI-1-mediated细胞迁移过程比较接近正常MCF-10A细胞致癌Ras-transformed转移MCF-10CA1细胞。

 3.2。PPAR -γ<斜体> < /斜体>配体减少体外伤口关闭

Ciglitazone伤口关闭剂量依赖性降低(图 1(一)),5 μM ciglitazone关闭细胞减少39%相比,没有ciglitazone。15 d-pgj2也减少了细胞关闭剂量依赖性,10 μ米15 d-pgj2相比减少了50%的细胞关闭没有15 d-pgj2(图 1 (b))。这些结果表明,PPAR - γ配体减少伤口关闭MCF-10A细胞,进一步支持PPAR -的文学 γ激活抑制肿瘤细胞的迁移 在体外。

PPAR - γ配体在MCF-10A细胞减少伤口关闭。15 d-pgj2 Ciglitazone (a)和(b)被添加到细胞,和wound-induced关闭测量详细下部分 2。数据显示是12小时的时间点 +SD ( n = 3 ) P * * < 0.01 。

 3.3。Ciglitazone治疗减少趋化作用,减少PAI-1表达式,但是增加uPA活动

Ciglitazone减少细胞趋化性EGF在剂量依赖性的方式(图 2)。以确定这些影响被PPAR -介导的 γ,我们的细胞预处理PPAR - γ具体的对手GW9662。有趣的是,阻止PPAR - γ激活GW9662 (5 μ米)预处理没有反向ciglitazone(5的效果 μ米)的细胞株。控制实验5 μM GW9662显示有害影响细胞的生存能力和细胞活性的变化。数据显示ciglitazone PPAR -工作 γ独立的方式来减少细胞迁移。ciglitazone的效应细胞MTT比色当时可行性分析。治疗MCF-10A MCF-10CA1细胞和5 μM ciglitazone部分减少细胞生存能力(Abs 595海里的细胞没有和5 μM ciglitazone为0.331±。014和0.292±。和0.304±003 MCF-10A细胞。006和0.279±。002年MCF-10CA1细胞,职责)。有一个实质性的损失的细胞生存能力在10 μM ciglitazone两个细胞系;因此,所有进一步的实验使用5 μM ciglitazone。额外的控制实验,没有损失与PPAR -细胞的生存能力 γ配体15 d-pgj2 ArA当检测到10 μ(数据不包括)。这些结果暗示的影响ciglitazone MCF-10A和MCF-10CA1左旋肉碱不是由于大量减少细胞的可行性。

Ciglitazone减少趋化作用在MCF-10A (a)和MCF-10CA1细胞(b)。趋化作用要么BSA(1毫克/毫升脂肪酸免费BSA)或EGF (5 ng / mL EGF在1毫克/毫升脂肪酸免费BSA)进行了详细的下部分 2。每个条件是一式三份完成的。值表示每口井的细胞总数 +SD ( n = 3 ) P * < 0.05 。

MCF-10A和MCF-10CA1细胞系,ciglitazone治疗导致减少PAI-1蛋白表达(图 3)。来确定这个降低PAI-1表达式被PPAR -介导的 γ之前,我们使用GW9662 ciglitazone治疗。我们没有看到逆转ciglitazone-mediated减少PAI-1表达式(图 3)建议ciglitazone影响PAI-1 PPAR -独立水平 γ。

Ciglitazone减少PAI-1表达MCF-10A MCF-10CA1细胞并不是推翻了PPAR - γ拮抗剂预处理。的媒体从细胞ciglitazone处理(0 - 5 μ米),在没有和5的存在 μM GW9662,集中和10 μg总蛋白10%聚丙烯酰胺凝胶是由sds - page分离。蛋白质被转移到PVDF膜和探测PAI-1(兔子反人类的PAI-1抗血清)详细下部分 2。

MCF-10A细胞,ciglitazone治疗单独或结合GW9662预处理增加uPA活动在细胞表面(图 4(一))。Ciglitazone MCF-10CA1细胞治疗没有明显改变uPA活动虽然在这些细胞似乎GW9662治疗结果更多的血纤维蛋白溶酶生成(图 4 (b))。

Ciglitazone治疗增加uPA活动MCF-10A细胞(a)而不是MCF-10CA1细胞(b)。24小时后治疗Ciglitazone (0 - 5 μ米),在没有和5的存在 μM GW9662,媒体从细胞,洗1 x PBS和纤溶酶原被添加物,30分钟后在室温下,细胞上清液转移到井含血纤维蛋白溶酶显色底物(s - 2251, Chromogenix)。动力学在405 nm阅读1.5小时37°C。价值观代表平均 V 马克斯 在Ab 405海里,规范化治疗控制,每个条件做一式三份 ( n = 3 ) P * < 0.05 。

 3.4。花生四烯酸提高MCF-10A细胞运动性和uPA活动

有10 μM ArA,我们看到一个显著增加细胞活性相比,控制细胞(图 5(一个))。当我们进行预处理MCF-10A PPAR -细胞 γ拮抗剂GW9662,我们看到细胞活性(图的减少 5(一个))。ArA治疗增加uPA活动在细胞表面虽然GW9662似乎并没有完全减少uPA活动(图 5 (b))。此外,治疗 ω3脂肪酸DhA, 10 μ米,没有影响细胞活性或细胞生存能力(数据未显示)。这些结果表明ArA能够激活PPAR - γ,导致细胞的能动性和uPA活动增加。

花生四烯酸治疗增加MCF-10A细胞运动性(a)和(b), MCF-10A uPA活动采用无血清细胞治疗24小时媒体包含10 μM ArA或车辆控制(绝对乙醇在DMEM: F12含有1毫克/毫升脂肪无酸的BSA) 30分钟后预处理GW9662 (5 μ米)或车辆(DMSO)详细的下一节 2。值代表平均数量的细胞chemotaxing EGF / +SD。 n = 3 P * * < 0.01 。另外,接受上述治疗后,细胞在PBS洗,然后孵化缓冲区包含纤溶酶原。物上层清液从细胞被转移到一个新的包含缓冲区,阿米洛利和血纤维蛋白溶酶底物。价值观代表平均 V 马克斯 (Abs 405海里) +SD ( n = 3 ) P * < 0.05 。

 4所示。讨论

PAI-1和uPA蛋白表达乳腺癌[作为强大的独立的预后指标 5, 28- - - - - - 30.]。除了癌症,PAI-1超表达与多种疾病有关。病态肥胖个体循环PAI-1水平升高,可能是因为PAI-1表达式从脂肪组织的增加 31日]。与streptozocin-induced糖尿病老鼠,PAI-1水平增加60 - 80%[控制权 32]。在人类中,PAI-1水平升高在2型糖尿病患者已报告[ 33和心血管功能障碍有关 33, 34]。而文献PPAR - γ激活和PAI-1改变冲突,它已被证明在许多细胞类型 在活的有机体内PPAR - γ调节PAI-1表达式( 34- - - - - - 37]。我们与ciglitazone细胞治疗,15 d-pgj2, ArA PPAR -酸进行调查的影响 γ在迁移和活化PAI-1表达式后治疗。根据以前的文献,我们期望看到PPAR -微分的影响 γ激活,特别是ArA治疗( 21]。

在体外服用tzd、治疗肿瘤细胞的抗肿瘤作用的结果。在前列腺癌细胞,PPAR - γ配体减少增殖,诱导终端分化,表达下调钙粘蛋白和原癌基因表达( 38]。吡格列酮与丙戊酸,上调粘附和入侵和迁移在前列腺癌细胞 39]。我们发现治疗ciglitazone或15 d-pgj2导致显著降低伤口关闭MCF-10A细胞。Ciglitazone治疗减少对EGF MCF-10A和MCF-10CA1细胞趋化性。GW9662是一种特定PPAR - γ拮抗剂,结合PPAR - γ和配体块绑定和随后的激活受体( 40]。令人惊讶的是,预处理ciglitazone GW9662没有扭转效应,这表明ciglitazone介导通过PPAR -这减少迁移 γ独立的机制。金刚砂等 。显示罗格列酮和吡格列酮抑制垂体肿瘤的增殖;然而,PPAR - γ对手没有扭转这些影响,表明抗增殖效果是PPAR -独立的 γ激活( 41]。另一项研究发现ciglitazone 15 d-pgj2诱导细胞凋亡在正常和恶性B细胞,PPAR -独立的 γ( 42]。最后,ciglitazone和15 d-pgj2激活p38 MAPK信号,据报道是PPAR -独立的 γ激活( 43, 44]。

有趣的是,ArA治疗MCF-10A细胞增强细胞迁移。这些影响在细胞使用GW9662逆转,表明ArA PPAR - γ端依赖的方式。自 ω3和 ω6脂肪酸已被证明对PPAR -微分的影响 γ激活( 21),我们还调查了如果 ω3脂肪酸对细胞迁移产生影响在我们的系统。我们认为没有改变与DhA MCF-10A细胞移植治疗,它同意过去的研究 ω6,但不是 ω3脂肪酸促进细胞活性( 45]。GW9662预处理没有完全扭转ArA-induced uPA活动;一种可能性是ArA也通过PI3K信号( 46)上调uPA表达式( 47]。也有可能ArA是PPAR - γ增加细胞,导致细胞迁移,而独立启动PI3K信号级联,然后移植uPA活动。我们的研究的一个限制是专用的GW9662不可逆转的PPAR - γ拮抗剂作用[ 26, 27]。未来的研究和MCF-10A MCF-10CA1细胞将受益于要么沉默PPAR - γ表达或表达显性负PPAR - γ调查任何可能的差异,治疗后细胞运动性或扩散ciglitazone或其他PPAR - γ受体激动剂。我们研究的另一个限制是没有记者研究PPAR - γ基因调控。

服用tzd可能在癌症治疗是有用的辅助疗法。在phasetwo临床试验研究吡格列酮的影响结合在神经胶质瘤患者cox - 2抑制剂,看到温和的高级神经胶质瘤患者的结果,表明吡格列酮治疗可能有利于病人的一个子集( 48]。大酒店的审判的non-TZD PPAR - γ受体激动剂LY29311研究最大耐受剂量联合化疗在晚期实体肿瘤患者并确定没有限制毒性和没有疾病进展( 49]。到目前为止,这些进步和PPAR -没有被意识到 γ受体激动剂与他们在糖尿病患者预防益处。

 5。结论

本研究显示ciglitazone治疗减少了正常和恶性上皮细胞迁移 在体外、独立的PPAR - γ激活。此外,我们发现ciglitazone治疗减少PAI-1蛋白质含量,对抗这种效应并没有逆转的PPAR - γ。我们假设antimigratory ciglitazone的影响由PA系统在这些细胞的改变。我们知道PAI-1抑制细胞凋亡,促进细胞活性,扮演一个角色在细胞内信号 1, 2]。鉴于这些肿瘤过程PAI-1的角色, 在活的有机体内数据显示服用TZD fda批准减少PAI-1在糖尿病患者中,和我们的结果和他人的,一个可以得出这样的结论:TZD疗法可能最终被证明是一个有效的辅助治疗乳腺癌患者。

 确认

助学金支持j·c·卡特的部分提供由NIEHS 5 t32 - es - 07017国家环境健康科学研究所和j·c·卡特希从研究生院奖学金,UNC-Chapel山。这项研究的部分支持由研究经费(BCTR0503475号和BCTR45206)苏珊·g·科曼乳腺癌基金会教会f . c

 卡特 j . C。 坎贝尔 r。 吉本斯 j . A。 Gramling m·W。 Wolberg 答:S。 教堂 f . C。 增强细胞相关纤溶酶原激活物途径而不是凝血途径活性有助于在转移性乳腺癌细胞活性 血栓和止血法杂志》上 2010年 8 6 1323年 1332年 2 - s2.0 - 77954511710 10.1111 / j.1538-7836.2010.03825.x Gramling m·W。 教堂 f . C。 纤溶酶原激活物inhibitor-1聚合反应与多效性的影响因素在血管疾病和肿瘤微环境细胞信号传导等 血栓形成的研究 2010年 125年 5 377年 381年 2 - s2.0 - 77951667019 10.1016 / j.thromres.2009.11.034 奥尔森 D。 Pollanen J。 Hoyer-Hansen G。 朗尼 E。 坂口 K。 怡文- t . C。 Appella E。 端午 K。 布拉西 F。 内部化的urokinase-plasminogen激活抑制剂1型复杂尿激酶受体介导的 生物化学杂志 1992年 267年 13 9129年 9133年 2 - s2.0 - 0026804627 李 H。 郭 一个。 中时 J。 斯特里克兰 D。 Kariko K。 巴纳森 大肠。 电影 d·B。 内吞作用的urokinase-plasminogen激活抑制剂1型复合物绑定到一个嵌合跨膜尿激酶受体 生物化学杂志 1994年 269年 11 8153年 8158年 2 - s2.0 - 0028244045 努 一个。 安德瑞森 p。 安徒生 j . A。 汉森 年代。 Lænkholm 答:V。 西蒙森 a·c·W。 安徒生 J。 Overgaard J。 玫瑰 C。 预后的意义urokinase-type纤溶酶原激活物和纤溶酶原激活物inhibitor-1原发性乳腺癌 英国癌症杂志》 1998年 77年 6 932年 940年 2 - s2.0 - 0031952403 Spiegelman b . M。 PPAR - γ:脂肪形成的监管机构和thiazolidinedione受体 糖尿病 1998年 47 4 507年 514年 2 - s2.0 - 0031898610 10.2337 / diabetes.47.4.507 卡特 j . C。 教堂 f . C。 肥胖与乳腺癌:角色的过氧物酶体proliferator-Activated受体和纤溶酶原激活物inhibitor-1 PPAR研究 2009年 2009年 13 2 - s2.0 - 69249222638 10.1155 / 2009/345320 345320年 卡普兰 J。 库克 j . A。 奥康纳 M。 Zingarelli B。 过氧物酶体proliferator-activated受体 γ需要ciglitazone的抑制作用,但不是15-deoxy-Δ12,14 -前列腺素J2在NF吗 κB通路在人类内皮细胞 冲击 2007年 28 6 722年 726年 2 - s2.0 - 36248966384 10.1097 / shk.0b013e318055683a 叶 P。 胡 X。 赵 Y。 纤溶酶原激活物抑制剂1型表达的增加刺激活化剂的过氧物酶体proliferator-activated人类内皮细胞受体 中国医学科学杂志 2002年 17 2 112年 116年 2 - s2.0 - 1542751228 松山 M。 Yoshimura R。 过氧物酶体proliferator-activated受体- γ是一个有效的预防和治疗的目标在人类前列腺癌和睾丸癌 PPAR研究 2008年 2008年 12 2 - s2.0 - 41149141789 10.1155 / 2008/249849 249849年 经营着 D。 喜田岛 H。 录像 M。 Naruyama H。 冈田克也 年代。 安藤 R。 Tozawa K。 Kohri K。 过氧物酶体proliferator-activated受体- γ在前列腺癌和生长抑制作用的配体 癌症检测和预防 2008年 32 3 259年 266年 2 - s2.0 - 52949088623 10.1016 / j.cdp.2008.05.008 穆勒 E。 Sarraf P。 Tontonoz P。 埃文斯 r·M。 马丁 k·J。 张 M。 弗莱彻 C。 歌手 年代。 Spiegelman b . M。 通过PPAR终端分化的人类乳腺癌 γ 分子细胞 1998年 1 3 465年 470年 2 - s2.0 - 0031993322 莱曼 j . M。 摩尔 l . B。 Smith-Oliver t。 Wilkison w . O。 威尔逊 t M。 Kliewer 美国一个。 一种抗糖尿病的thiazolidinedione是过氧物酶体的高亲和力配体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ) 生物化学杂志 1995年 270年 22 12953年 12956年 2 - s2.0 - 0029016829 10.1074 / jbc.270.22.12953 福尔曼 b . M。 Tontonoz P。 陈 J。 布朗 r P。 Spiegelman b . M。 埃文斯 r·M。 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2的配体脂肪细胞PPAR的决定因素 γ 细胞 1995年 83年 5 803年 812年 2 - s2.0 - 0028972025 Bell-Parikh l . C。 Ide T。 劳森 j . A。 麦克纳马拉 P。 赖利 M。 菲茨杰拉德 g。 生物合成的15-deoxy-Δ12 14-PGJ2和PPAR的结扎 γ 临床研究杂志 2003年 112年 6 945年 955年 2 - s2.0 - 0142186679 10.1172 / JCI200318012 克罗 f . L。 关键 t·J。 Appleby p . N。 特拉维斯 r . C。 Overvad K。 雅各布森 m . U。 约翰森 n . F。 Tjønneland 一个。 Linseisen J。 Rohrmann 年代。 波音公司 H。 Pischon T。 Trichopoulou 一个。 Lagiou P。 Trichopoulos D。 萨塞尔多特 C。 Palli D。 Tumino R。 克罗 V。 Bueno-de-Mesquita h . B。 Kiemeney l。 Chirlaque m D。 Ardanaz E。 桑切斯 m·J。 的票数 N。 冈萨雷斯 c。 奎洛斯 j . R。 Manjer J。 Wirfalt E。 Stattin P。 Hallmans G。 新加坡 k . T。 宾汉 年代。 法拉利 P。 Slimani N。 Jenab M。 Riboli E。 膳食脂肪摄入与前列腺癌的风险欧洲癌症与营养前瞻性调查 美国临床营养学杂志》上 2008年 87年 5 1405年 1413年 2 - s2.0 - 43549106350 Satia-Abouta J。 Galanko j . A。 马丁 c F。 安默曼 一个。 桑德勒 r S。 食品集团,在非洲裔和白人结肠癌风险 国际癌症杂志》上 2004年 109年 5 728年 736年 2 - s2.0 - 1642419526 10.1002 / ijc.20044 汤姆森 c。 LeWinn K。 牛顿 t·R。 爱尔 d S。 马丁内斯 m E。 营养和饮食在胃肠道癌症的发展 目前肿瘤的报道 2003年 5 3 192年 202年 2 - s2.0 - 0041735111 Giovannucci E。 饮食、体重和结直肠癌:总结的流行病学证据 女性健康杂志》上 2003年 12 2 173年 182年 2 - s2.0 - 0038744176 Trentham-Dietz 一个。 纽科姆 p。 尼克尔斯 h . B。 汉普顿 j . M。 乳腺癌的危险因素和第二原发性恶性肿瘤患乳腺癌的妇女之一 乳腺癌研究和治疗 2007年 105年 2 195年 207年 2 - s2.0 - 34548463342 10.1007 / s10549 - 006 - 9446 - y 索恩尼斯 s R。 泰特 p . L。 价格 t M。 祈戈 m·W。 微分转录激活过氧物酶体proliferator-activated受体 γω- 3和ω- 6脂肪酸的MCF-7细胞 分子和细胞内分泌学 2000年 160年 1 - 2 67年 73年 2 - s2.0 - 0034712343 10.1016 / s0303 - 7207 (99) 00254 - 3 米勒 f·R。 布可夫斯基 J。 乳腺肿瘤刺激产生的因素以及mammastatin正常的人类乳腺上皮细胞系MCF10A 国际癌症杂志》上 1994年 59 2 296年 297年 2 - s2.0 - 0027985583 10.1002 / ijc.2910590224 米勒 f·R。 苏尔 h . D。 泰特 l 保利 r . J。 防腐 s R。 道森 p . J。 海普纳说 g . H。 异种移植模型的进步人类增生性乳腺疾病 美国国家癌症研究所杂志》上 1993年 85年 21 1725年 1732年 2 - s2.0 - 0027377648 惠特利 b R。 比尤利 l . M。 卡特 j . C。 教堂 f . C。 磷脂酰肌醇3-kinase / Akt调节纤溶酶原激活物inhibitor-1之间的平衡和尿激酶促进SKOV-3卵巢癌细胞的迁移 妇科肿瘤 2007年 104年 2 470年 479年 2 - s2.0 - 33846345880 10.1016 / j.ygyno.2006.08.048 惠特利 b R。 教堂 f . C。 Wound-induced mda - mb - 435和迁移SKOV-3癌细胞被纤溶酶原激活物inhibitor-1监管 国际肿瘤学杂志 2005年 27 3 749年 757年 2 - s2.0 - 24344507716 古普塔 r。 布洛克曼 j . A。 Sarraf P。 威尔逊 t M。 杜波依斯 r . N。 目标基因的过氧物酶体proliferator-activated受体 γ在结直肠癌细胞 生物化学杂志 2001年 276年 32 29681年 29687年 2 - s2.0 - 0035839608 10.1074 / jbc.M103779200 黄 j . T。 韦尔奇 j·S。 里克特 M。 粘结剂 c·J。 威尔逊 t M。 凯利 C。 Witztum j·L。 恐慌 c, D。 康拉德 D。 玻璃 c K。 Interleukin-4-dependent PPAR -的生产 γ配体在12/15-lipoxygenase巨噬细胞 自然 1999年 400年 6742年 378年 382年 2 - s2.0 - 0033595261 10.1038/22572 施密特 M。 Harbeck N。 Thomssen C。 威廉 O。 Magdolen V。 重新聚会 U。 乌尔姆 K。 霍夫勒 H。 Janicke F。 Graeff H。 纤溶酶原激活物的临床影响系统在肿瘤侵袭和转移:预后相关性和治疗的目标 血栓和止血法 1997年 78年 1 285年 296年 2 - s2.0 - 0030857717 Descotes F。 暴发户 B。 赛斯 年代。 De Laroche G。 Datchary J。 罗伊 P。 安德烈 J。 波宾 j . Y。 纤溶酶原激活物抑制剂1型是最重要的组织在乳腺导管腺癌预后因素独立于urokinase-type纤溶酶原激活物 临床乳腺癌 2008年 8 2 168年 177年 2 - s2.0 - 43249099314 10.3816 / CBC.2008.n.018 Bouchet C。 Spyratos F。 马丁 p . M。 Hacene K。 外邦人 一个。 Oglobine J。 预后价值urokinase-type纤溶酶原激活物(uPA)和纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1和PAI-2乳房癌 英国癌症杂志》 1994年 69年 2 398年 405年 2 - s2.0 - 0028127825 阿莱西 m . C。 Bastelica D。 已有 P。 Berthet B。 爱死 我。 Verdier M。 Geel O。 Juhan-Vague 我。 纤溶酶原激活物抑制剂1转化生长因子- β1,BMI是在人类脂肪组织在病态肥胖密切相关 糖尿病 2000年 49 8 1374年 1380年 2 - s2.0 - 0033853610 Hagiwara H。 Kaizu K。 Uriu K。 野口勇 T。 高木涉 我。 郄 y L。 塞其 T。 Ariga T。 表达式1型纤溶酶原激活物抑制剂的肾脏的糖尿病大鼠模型 血栓形成的研究 2003年 111年 4 - 5 301年 309年 2 - s2.0 - 0347063983 10.1016 / j.thromres.2003.09.023 马顿斯 我。 Ballaux D。 Funahashi T。 Matsuzawa Y。 Van der Planken M。 Verrijken 一个。 Ruige j·B。 ,范加尔 l F。 luc.van.gaal@uza.be 纤溶酶原激活物inhibitor-I逆关系活动和脂联素在超重和肥胖的女性 血栓和止血法 2005年 94年 6 1190年 1195年 10.1160 / th05 - 01 - 0024 Doležalova R。 Haluzik M . M。 Bošanska l Lacinova Z。 Kasalova Z。 Štulc T。 Haluzik M。 mhalu@lf1.cuni.cz PPAR - - -的影响 γ受体激动剂治疗的标记在2型糖尿病患者内皮功能障碍 生理研究 2007年 56 6 741年 748年 Ihara H。 铀源 T。 高田 一个。 Loskutoff d . J。 感应的纤溶酶原激活物抑制剂1基因表达在thiazolidinediones脂肪细胞 美国实验生物学学会联合会杂志 2001年 15 7 1233年 1235年 2 - s2.0 - 0035344647 铃木 Y。 铀源 T。 Ihara H。 只是 T。 Nagai N。 高田 Y。 Taminato T。 高田 一个。 苯扎贝特减弱纤溶酶原激活物的超表达inhibitor-1信使RNA结合的单不饱和脂肪酸和胰岛素HepG2细胞 生命科学 2001年 68年 16 1827年 1837年 2 - s2.0 - 0035831024 10.1016 / s0024 - 3205 (01) 00976 - 6 呼! r l C。 周润发 w·S。 邱 m . H。 徐 一个。 Tso a·w·K。 谢霆锋 h·F。 方 c·h·Y。 Tam 年代。 陈 l 林 k . s . L。 脂联素介导的抑制效应,罗格列酮对纤溶酶原激活物inhibitor-1生产 动脉硬化、血栓和血管生物学 2007年 27 12 2777年 2782年 2 - s2.0 - 36348931579 10.1161 / ATVBAHA.107.152462 Laidler P。 mblaidle@cyf-kr.edu.pl Dulińska J。 mblitewk@cyf-kr.edu.pl Mrozicki 年代。 原癌基因表达的抑制调解PPAR的抗肿瘤活性配体在前列腺癌细胞系? 生物化学和生物物理学的档案 2007年 462年 1 1 12 10.1016 / j.abb.2007.03.013 Annicotte j·S。 Iankova 我。 Miard 年代。 弗里茨 V。 Sarruf D。 Abella 一个。 Berthe m . L。 诺埃尔 D。 Pillon 一个。 Iborra F。 德布斯 P。 Maudelonde T。 Culine 年代。 Fajas l 过氧物酶体proliferator-activated受体 γ调节钙粘蛋白表达和抑制增长和前列腺癌的侵犯 分子和细胞生物学 2006年 26 20. 7561年 7574年 2 - s2.0 - 33749626553 10.1128 / MCB.00605-06 Leesnitzer l . M。 公园 d . J。 Bledsoe r·K。 科布 j·E。 柯林斯 j·L。 Consler t·G。 戴维斯 r·G。 Hull-Ryde 大肠。 Lenhard j . M。 帕特尔 l Plunket k·D。 申克 j·L。 Stimmel j·B。 Therapontos C。 威尔逊 t M。 布兰查德 s G。 功能影响的半胱氨酸修饰配体结合位点的过氧物酶体扩散国GW9662激活受体 生物化学 2002年 41 21 6640年 6650年 2 - s2.0 - 18444412555 10.1021 / bi0159581 金刚砂 m . N。 Leontiou C。 邦纳 s E。 Merulli C。 Nanzer a . M。 Musat M。 加洛韦 M。 鲍威尔 M。 Nikookam K。 Korbonits M。 格罗斯曼 答:B。 PPAR - γ表达在垂体肿瘤的机能活动glitazones:证据表明任何anti-proliferative影响glitazones是独立的PPAR - γ受体 临床内分泌学 2006年 65年 3 389年 395年 2 - s2.0 - 33747356435 10.1111 / j.1365-2265.2006.02610.x 雷 d . M。 Akbiyik F。 菲普斯 r P。 的过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)配体15-deoxy-Delta12 14-prostaglandin J2和ciglitazone诱导人类被PPAR B淋巴细胞和B细胞淋巴瘤细胞凋亡 γ独立的机制 免疫学杂志 2006年 177年 5068年 5076年 列侬 a . M。 Ramauge M。 Dessouroux 一个。 皮埃尔 M。 MAP激酶级联激活的星形胶质细胞和preadipocytes 15-deoxy-Delta(12 - 14)前列腺素J(2)和thiazolidinedione ciglitazone通过过氧物酶体扩散者激活受体 γ独立的机制涉及反应性含氧物种 生物化学杂志 2002年 277年 33 29681年 29685年 2 - s2.0 - 0037119433 加德纳 o年代。 Shiau c·W。 陈 c·S。 格雷夫斯 l . M。 过氧物酶体proliferator-activated受体 γ独立激活p38 MAPK thiazolidinediones涉及钙/ calmodulin-dependent第二蛋白激酶和蛋白激酶R:相关性与内质网应激 生物化学杂志 2005年 280年 11 10109年 10118年 2 - s2.0 - 15444369845 10.1074 / jbc.M410445200 布朗 m D。 哈特 c。 Gazi E。 巴格利 年代。 克拉克 n W。 促进前列腺转移性迁移对人类骨髓气孔由欧米茄6及其抑制ω3欧 英国癌症杂志》 2006年 94年 6 842年 853年 2 - s2.0 - 33645296034 10.1038 / sj.bjc.6603030 Hughes-Fulford M。 李 c F。 Boonyaratanakornkit J。 Sayyah 年代。 花生四烯酸激活磷脂酰肌醇3-kinase信号和诱导基因表达在前列腺癌 癌症研究 2006年 66年 3 1427年 1433年 2 - s2.0 - 32944477374 10.1158 / 0008 - 5472. - 05 - 0914 舒克拉 年代。 •麦乐伦 g . T。 哈特曼 d . J。 傅 P。 雷斯尼克 m . I。 古普塔 年代。 激活PI3K-Akt信号通路促进前列腺癌细胞的入侵 国际癌症杂志》上 2007年 121年 7 1424年 1432年 2 - s2.0 - 34548272131 10.1002 / ijc.22862 Hau P。 Kunz-Schughart l Bogdahn U。 Baumgart U。 Hirschmann B。 Weimann E。 Muhleisen H。 Ruemmele P。 Steinbrecher 一个。 赖赫利 一个。 低剂量化疗结合cox - 2抑制剂和PPAR - γ受体激动剂在复发高档gliomas-a二期研究 肿瘤学 2008年 73年 1 - 2 21 25 2 - s2.0 - 41549147888 10.1159 / 000120028 Baetz T。 Eisenhauer E。 Siu l MacLean M。 多普勒 K。 沃尔什 W。 费雪 B。 汗 答:Z。 De Alwis d . P。 Weitzman 一个。 卷帆索 l . H。 摩尔 M。 一个阶段我研究口服LY293111每日结合伊立替康在固体肿瘤患者 临床实验的新药 2007年 25 3 217年 225年 2 - s2.0 - 34248637001 10.1007 / s10637 - 006 - 9021 - 8