PAI-1调节人类皮肤鳞状细胞癌的浸润性表型

文摘

高度侵略性的出现人类皮肤鳞状细胞癌(SCC)的亚型通常反映了自分泌/旁分泌TGF -增加合成和表皮生长因子受体(EGFR)放大。合作TGF -/表皮生长因子受体信号促进细胞迁移和诱导表达蛋白酶和蛋白酶抑制剂调节基质重塑导致收购入侵表型。在人类皮肤鳞状细胞癌的一个生理相关模型发展,TGF -1 + EGF刺激增加了生产的几个基质金属蛋白酶(MMPs),其中最著名的是MMP-10-an MMP在原位鳞状细胞癌高。基质的激活纤溶酶原似乎物引发下游MMP的关键活动。矛盾的是,PAI-1,胞浆素的主要生理抑制剂的一代,也是调节在这些条件下,是一个初期的表皮鳞状细胞癌的早期事件进展。一个可测试的假设提出了TGF -1 + EGF-dependent MMP-10海拔指导针对性矩阵重构事件,促进上皮细胞可塑性和组织入侵。增加PAI-1表达式用来暂时和空间调制plasmin-initiated pericellular蛋白水解作用,进一步促进上皮侵入性的潜力。定义复杂的信号和转录机制,保持这种微妙的平衡是至关重要的发展目标治疗人类皮肤恶性肿瘤的治疗。

1。上皮细胞皮肤癌起始

Nonmelanoma皮肤癌(NMSCs)(即。,basal cell, squamous cell, and Merkel cell carcinomas) are the most common human malignancies [1,2]。仅在北美,所有肿瘤的50%出现在皮肤上(3)和NMSC在澳大利亚2002年的发病率超过所有其他癌症的发病率(结合五倍4]。相对于其他皮肤肿瘤,先进的鳞状细胞癌(SCC)是积极的,对局部治疗显著相关的死亡率和提高频率(5]。

皮肤上皮肿瘤出现的出现导致紫外线(UV)辐射。具体的变化(C uv - b“签名”基地T或CCTT),尤其是在密码子177(基底细胞癌)和278 (SCC)的肿瘤抑制基因p53基因(6- - - - - -8),可能发生在表皮癌形成的早期。事实上,UV-associated p53突变是流行在太阳能辐射诱导光化性角化病;这些病变发展为鳞状细胞癌的10%,60%的鳞状细胞癌中出现光化性角质的(9- - - - - -11]。过渡的正常角化细胞启动前或早期恶性表型,事实上,通常包括功能损失或的p53的突变,染色体核型变化特征包括提升7,9日,18(早期)和3 q, 8, 9, 11问肿瘤恶化的在以后的阶段,拉基因突变/激活/放大表达式(发病率10 - 30%),和失活的细胞周期抑制剂(7,12- - - - - -15]。而表皮癌症相关的突变体拉表达可能是细胞泛型类型(16),分子事件伴随lesional子集的发展在癌变前的皮肤病变(光化性角化病)和鳞状细胞癌(10,11,17)是相似的。p53功能与丧失突变,此外,实际上可能影响功能在皮肤鳞状细胞癌发展不同阶段的变化与加速度SCC中致癌拉基因(14,18]。至少一个p53-activating功能突变()导致增加皮肤肿瘤形成/进展和转移性传播(18]。

2。上皮细胞可塑性和肿瘤进展

积极积累的遗传和表观遗传变化伴随进化皮肤鳞状细胞癌的亚型相互交织在一个复杂的信号来自肿瘤细胞和stromal-derived景观元素(例如,肝细胞生长因子(HGF);表皮生长因子(EGF);血小板源生长因子(PDGF);转化生长因子-β(TGF -β))(19- - - - - -24]。TGF -β1是一个特别健壮的发起者上皮“可塑性”(通常称为epithelial-to-mesenchymal过渡或EMT),肿瘤浸润和转移的一个可能的主持人(见,例如,22,24])。EMT”phenotome“然而取决于生理上下文(即。,embryogenesis, fibrosis/wound healing, tumor progression), the involved cell type, and the actual initiating stimulus [24]。

转化生长因子的表达升高β1 (TGF -β1)在肿瘤微环境创建高度积极的转移导致变异(19- - - - - -23]。获得性耐药TGF -β1-mediated生长抑制,而且,经常伴随着突变,等位基因丢失,或者misregulation TGF -内的元素β(例如,TGF - 1信号网络β国际扶轮,TGF -βRII, SMAD2 SMAD4, coreceptors endoglin,和betaglycan)(见,例如,25])。这样信号缺陷,尤其是在后期肿瘤,往往耦合本构表皮生长因子受体(EGFR)激活的放大和/或自分泌受体配体释放(26- - - - - -30.]。相关的重组基因表达的启动和延续TGF -β1-induced表型可塑性(21,31日- - - - - -37]。

最近的数据挖掘(即实际的可塑性的基因。,the EMT transcriptome) has significantly enhanced our understanding of the biology of human cutaneous tumor progression while also providing a comparative map of expressed/repressed genes in actinic keratosis and SCC versus normal skin [38,39]。虽然可能的频谱中确定候选基因不同的研究不同,纤溶酶原激活物抑制剂1型(PAI-1;SERPINE1)的主要生理调节剂pericellular plasmin-generating级联,一直成为一个杰出的成员TGF -子集β1-induced EMT-associated基因改变了人类角质细胞(34,40]。PAI-1显著增加上皮细胞接受mesenchymal-like转换后的激活钙粘蛋白转录阻遏物,EMT-inducers、蜗牛、蛞蝓,或E47表明表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂是一个塑料的一般特点表型(41]。使用一种新颖的、生理状态(即。p53突变,Ha -拉表达),双重生长因子(TGF -β1 + EGF)刺激EMT在人类角质细胞转化模型(HaCaT与细胞)(图1)和微阵列分析PAI-1定义为最高度调节早期基因的转录组(图2;表1)。spindle-like的收购,积极能动的、行为在这个系统之前是减少钙粘蛋白免疫反应性,波形蛋白的诱导α光滑的肌肉肌动蛋白(图1)和遗传特征的典型咄咄逼人的上皮细胞类型(表1)。创新途径的分析这些基因(图2;表1)表明,几个(如基质金属蛋白酶,uPA、uPAR SERPINE1)是TGF -的直接目标β1、NF -κB,突出EMT之间的复杂关联,肿瘤微环境,和随之而来的炎症反应。重要的是,这种clustergrams说明定义的高度协调和相互依存的自然pericellular蛋白水解瀑布参与铺排基质降解和肿瘤入侵(见,例如,34,35,38- - - - - -41])。

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图1

TGF -组合刺激β1 + EGF诱导一个塑料反应HaCaT与细胞 β α α 。系统模型设计了小殖民地的HaCaT与细胞,播种在组织培养的塑料,serum-starved添加TGF -紧随其后1(1 ng / mL) + EGF (10 ng / mL)。诱导收购纺锤状,高度洄游表型,导致殖民地24 - 48小时内传播。细胞散射伴随着钙粘蛋白的损失(绿色)3整合素(红色)免疫染色和信息枢纽,和几间充质标记的获得,例如光滑的肌肉肌动蛋白和波形蛋白与高度发达的波形蛋白纤维网络的建设。诱导PAI-1表达式(6小时内)是一个著名的和早期的增长特性factor-stimulated EMT。

图2

TGF -微阵列记录分析和路径分析β1 + EGF-impacted基因HaCaT与角质细胞 1 β 。聚焦微阵列的双重增长factor-stimulated HaCaT与细胞显示mrna表达的增加编码蛋白质参与血管生成,基质入侵和控制pericellular蛋白水解作用。PAI-1成绩单是最高度调节(168倍),诱导早期(6小时内)的刺激和传播发病前殖民地。创新途径clustergram映射描述了诱导基因的潜在功能相互作用的补充。通路分析这些基因(参见表)表明,一些包括uPA、uPAR SERPINE1, TGF -基质金属蛋白酶1目标和编码的关键元素综合调节铺排基质降解的蛋白水解瀑布和肿瘤入侵。

PAI-1肿瘤水平升高预示着预后不良,减少患者的无病生存期各种恶性肿瘤包括乳腺癌、肺癌、卵巢癌、口腔鳞状细胞癌(42- - - - - -46]。当前数据表明模型这SERPIN维护一个血管生成“脚手架”,稳定新生的毛细血管结构,并促进肿瘤细胞基质入侵通过精确控制peritumor蛋白水解微环境(42,47,48]。的确,最近针对PAI-1表达内皮细胞和外生引入稳定PAI-1变体证实PAI-1至关重要新生血管稳定和保持胶原基质的完整性(35,49,50]。体内研究,此外,清楚地表明PAI-1作为一个重要的,也许stage-dependent,行列式在皮肤肿瘤入侵和相关的血管生成响应(47,48,51,52)(图3)。PAI-1可能“滴定”的程度和地区胶原蛋白矩阵重构,促进肿瘤入侵基质,同时保持一个血管生成网络通过抑制毛细血管回归。分子击倒“营救”策略,事实上,证实PAI-1积极的监管机构的角化细胞的迁移和抑制剂plasminogen-induced女性(53]。PAI-1 upregulation是早期事件的发展初期的表皮鳞状细胞癌,通常本地化肿瘤细胞和癌症相关的myofibroblasts入侵前(54- - - - - -56),更重要的是,是一个重要的预后价值的标志(43- - - - - -46]。识别PAI-1(图4(一))SCC-proximalα-SMA-positive基质myofibroblasts(图4 (b)),此外,意味着更多的全球参与的matricellular调制器入侵潜力(55- - - - - -57)符合升值增加肿瘤间质成纤维细胞的作用在癌症的发展过程中(58]。

图3

皮癌PAI-1入侵和肿瘤血管生成抑制^{- / -}老鼠 ^{- / - + / + - / -} 。恶性肿瘤小鼠(PDVA)角化细胞,培养在胶原凝胶硅胶植入室(顶部示意图),被移植到PAI-1和野生型PAI-1老鼠。肿瘤植入PAI-1基质入侵宿主导致戏剧性的障碍和失败开发支持血管生成网络与野生动物的反应明显。组织部分与苏木精和伊红染色(两个上层板)或应用角蛋白(绿色;确定移植细胞癌)和IV型胶原蛋白(红色;描绘毛细血管基底膜(两个低板))。

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图4

原位PAI-1分布在早期入侵人类皮肤鳞状细胞癌 α α α α α 。部分是PAI-1双层彩色(红色;(a))光滑的肌肉肌动蛋白(年代ma、绿色;(b))。PAI-1很明显在鳞状细胞癌上皮侵入性(箭头)。突出的PAI-1-expression也与myofibroblasts -SMA-positive细胞,标记,在癌边缘。带刺的箭头指示PAI-1 /年代ma在肿瘤周边箭头描绘PAI-1 /年代ma在基质细胞。

2.1。基质重构伴随着上皮可塑性的收购

聚集有关的人类皮肤鳞状细胞癌(HaCaT与细胞TGF -β1 + EGF促进塑料过渡的典型晚期肿瘤恶化[35,61年)(图1)。这种转换到一个更激进的表现型似乎是由于,在某种程度上,放松管制的生长因子信号和转录重新编程,支持基质重塑事件(62年- - - - - -69年]。血纤维蛋白溶酶的一代,特别是伴随着合作TGF -β1 /表皮生长因子受体信号在角化细胞的进化细胞可塑性和下游的一个关键事件激活一个复杂和高度相互依存uPA-plasmin-matrix金属蛋白酶(MMP)级联35,70年- - - - - -80年]。uPA、uPAR和MMP的表达水平,事实上,在HaCaT显著调节与细胞刺激后TGF -β1 + EGF(例如,图2)。TGF -的结合β因此,1 + EGF增强两种基质沉积,通过TGF -β1-dependent upregulation纤连蛋白、层粘连蛋白、蛋白聚糖tenascin,血小板反应蛋白和PAI-1生产,由依赖增加MMPs-1和焦退化,2,3,9日,-10年,-11年、-13年和-21年(35,66年- - - - - -71年,81年- - - - - -83年]。

TGF -β1 -和/或EGF-stimulated合成的一般epithelial-restricted MMP-10 (stromelysin-2) [72年,73年广泛的矩阵),目标组件包括胶原蛋白类型III, IV, V,明胶、弹性蛋白、纤连蛋白、蛋白聚糖和层粘连蛋白,以及proMMPs-1 7, 8, 9, -1374年)尤为重要。头颈部鳞状细胞癌,食管、口腔、皮肤MMP-10的表达水平升高75年- - - - - -78年]。虽然没有检测到完整的皮肤,在皮肤伤口愈合MMP-10组成的角化细胞迁移的舌头表达的是(79年],其活动似乎是重要的在基质重塑皮肤伤口愈合(79年]。尽管无法打通胶原蛋白i型,是皮肤的主要成分,MMP-10,促进plasmin-dependent collagenolysis TGF -β1 + EGF-stimulated HaCaT与细胞三维系统[35]。MMP-10,事实上,“superactivates”胶原酶1(金属蛋白酶- 1),增加MMP-1-dependent活动10倍相比,其仅靠血纤维蛋白溶酶激活(72年)创建一个重要的蛋白水解轴在皮肤的环境中。

几个基质金属蛋白酶,包括MMP-10协同增加后与TGF -肠道上皮细胞的聚集有关β1 + EGF (80年]。在HaCaT与角质细胞,双刺激TGF -β1 + EGF诱导MMP-10表达而显著增强PAI-1生产和基质入侵(35]。自1型胶原降解对真皮重塑至关重要,皮肤肿瘤入侵很可能是相当依赖MMP-10活动。事实上,MMP-10 upregulation,伴随增加STAT3磷酸化,伴随入侵行为在乳腺癌的发展(81年]。同样,EGF-dependent MMP-10表达式在膀胱肿瘤细胞与STAT3信号的变化(82年]。STAT3激活和MMP-10表达之间的联系在皮肤肿瘤恶化还有待确定,STAT3表达/激活相似之处入侵特征在皮肤鳞状细胞癌(83年,84年]表明STAT3可能暂时调节表达proteolytically基质微环境中的活性成分。此外,我们的研究表明,PAI-1调节MMP-10-dependent collagenolysis TGF -β1 + EGF-stimulated HaCaT与角质细胞(35]。总的来说,目前的数据显示一个模型(图5)在应对coincubation MMP-10感应TGF -β1 + EGF激活MMPs-1, 7, 8, 9, -13刺激plasmin-dependent矩阵蛋白水解作用。对应的PAI-1 upregulation铺排效价的机制提供了一个敏感细胞外基质降解的程度和持续时间因此维持基质支架所需组织入侵。STAT3在这种情况下可以促进这种表型通过调节生长因子依赖的表达至关重要的改造等因素MMP-10和PAI-1(图5)。

图5

提出了TGF -机械的上下文β1 + EGF-enhanced plasmin-dependent胶原基质重塑及其入侵表型的贡献发展 β 59 β β 60 。双重增长factor-stimulated HaCaT与角质细胞培养在一个三维胶原凝胶上调关键基质重构因素干扰和保持矩阵的完整性。血纤维蛋白溶酶的活跃,增加MMP-10促进MMP激活并创建一个蛋白水解轴加速胶原蛋白降解通过金属蛋白酶- 1的“superactivation”。STAT3磷酸化可能作为时间开关在这个过程中,通过其能力既促进EGF-stimulated proMMP-10表达和对抗诱导TGF -1(即目标基因。,PAI-1, fibronectin) []。的协同upregulation PAI-1 TGF -的反应1+EGF可能随后转变这个蛋白水解平衡,使PAI-1“滴定”的程度和地区胶原基质重构促进肿瘤细胞基质的入侵。事实上,PAI-1感应是早期事件在这种表型转换和能动的反应所需的自PAI-1击倒(siRNA构造)有效地抑制TGF -1+EGF-initiated殖民地散射(]。

2.2。TGF -β1 / EGFR通路整合PAI-1表达式控制

在几种常见癌类型,包括皮肤鳞状细胞癌,TGF -的结合β1 + EGF有效维护戏剧性的形态进行重组和基因响应特性的塑料表型(35,61年,80年]。特别是肿瘤模型,添加EGF的作用是激活拉 英国皇家空军 MEK刺激TGF - ERK级联作为抵押品βR-dependent信号。很明显,合作,虽然复杂,TGF -之间的相互作用β1 -和EGFR-activated通路包括EGFR /,和增殖细胞外激酶(MEK) [85年]和MAP激酶ERK / p38出现的机械化与上皮肿瘤细胞可塑性,至少在HaCaT与细胞(28,30.,86年- - - - - -88年]。nonreceptor酪氨酸激酶实际上是一个关键的中间的TGF -β1-initiated转导级联导致MEK参与,PAI-1转录,下游的表型反应(28,85年,86年,88年]。TGF -β1补充EGF-mediated信号MAPK / AKT通路为致癌效应EMT符合要求拉TGF -β1-induced EMT (89年,90年]。中断TGF -β1-stimulated ERK1/2磷酸化和PAI-1转录src家族激酶抑制剂,以及封锁与AG1478 EGFR信号,表明,也许通过磷酸化Y845src激酶EGFR目标残留,调节MEK-ERK-dependent PAI-1表达式(28,85年,91年)(图6)。而实际的机制TGF -β1-associated激酶/表皮生长因子受体刺激仍有待确定,TGF -β1-dependent释放表皮生长因子受体配体(如HB-EGF, amphiregulin和/或TGF -α)通过MMP -或ADAM-dependent进程是一个可能的可能性至少一些细胞类型(60,92年]。或者,TGF -β1-stimulated整合素/ FAK的形成/表皮生长因子受体复合物可能发起ligand-independent表皮生长因子受体激活招聘(91年,93年,94年]。事实上,在HaCaT细胞,TGF -β要求1 transactivates EGFR在一个复杂的方式src激酶信号和活性氧的生产,但可能不会涉及脱落的表皮生长因子受体配体(30.,95年]。的有效封锁TGF -β1-stimulated ERK1/2磷酸化和PAI-1转录srckinase-targeting药理代理人,以及表皮生长因子受体抑制剂AG1478,要求mek erk信号完整的TGF -诱导效应β1,表明,也许通过磷酸化Y845src特殊表皮生长因子受体底物残渣调节MEK-ERK-dependent PAI-1表达式转导级联(28,30.,51,85年,86年]。虽然具体机制仍有待澄清,很明显,合作TGF - EGFR信号是一个重要的方面β1-stimulated PAI-1表达式提供了新颖的见解,TGF -的影响β1人类皮肤晚期肿瘤的进展。

图6

TGF -的典范β1诱导PAI-1转录 β Src Src β Src β β 。新兴的研究表明,转录输出从SMAD2/3以及non-SMAD(例如,EGFR-MEK / ERK)通路TGF -绝对是至关重要的1-mediated PAI-1归纳。激活激酶(例如,c -),下游TGF -1受体功能的上游调节器EGFR transactivation(通过Y845磷酸化)。c -同时调节磷酸化,可能刺激ρ/ ROCK-dependent SMAD2/3转录的维护活动(通过抑制核水平或活动的SMAD2/3磷酸酶PPM1A)。ERK1/2(表皮生长因子受体激活下游),或p38激酶,可使磷酸化p53和bHLH-LZ上游刺激因子蛋白质1/2 (USF1/2)为了应对TGF -1。事实上,SMAD2/3似乎配合p53和普遍服务基金家族转录因子最大TGF -1-directed PAI-1基因表达。

2.3。PAI-1转录:p53的链接

p53的家人是至关重要的元素的一个子集TGF -β1转录反应,至少部分的能力地图kinase-phosphorylated p53绑定SMAD2 [96年- - - - - -One hundred.]。DNase我足迹/甲基化干扰和寡核苷酸流动转变分析证实,此外,p53与识别主题在PAI-1启动子导致p53 sequence-driven报告基因转录和内源性PAI-1基因的诱导表达101年]。两个p53 half-sites (AcACATGCCT cAGCAAGTCC)[隐马尔可夫模型简介得分= 82;89]可能调节p53-dependent PAI-1基因激活(102年]。p53-mediated PAI-1表达式控制,此外,也可能涉及nontranscriptional机制自70年p53绑定到一个nt PAI-1信使rna序列UTR导致增加mRNA稳定(103年]。

p53也需要应对TGF -最大PAI-1表达式β1由于诱导转录显著减毒蛋白p53 siRNA可拆卸的细胞(98年以及p53^{- / -}小鼠成纤维细胞(Samarakoon和希金斯,未发表的数据)。这就是p53-deficient符合观察肺肿瘤细胞合成很少或没有PAI-1虽然vector-engineered引入野生型p53救援基底和诱导PAI-1表达式(103年]。最近PAI-1基因的上游地区的分析提供了一些见解的可能机制p53-dependent PAI-1基因控制。PAI-1子PE2地区hexanucleotide E箱(CACGTG),一个网站3 SMAD-binding元素并列,被上游的刺激因素(超声塑性加工)以应对TGF -β1刺激[85年,104年]。逐步分析显示,某些bHLH-LZ MYC基因家族的成员(包括普遍服务基金)东方DNA弯曲向小沟(105年),有可能促进p53之间的相互作用,其下游half-site主题,与SMAD2拴在上游PE2地区SMAD-binding元素,因此,提供分子依据SMAD2 / p53复杂的形成和随后的PAI-1基因的转录激活(图6)。

2.4。控制细胞生长的影响

p53基因突变发生在40 - 60%的皮肤癌(9,106年]表明直接p53转录目标(如PAI-1基因)可能会被激活,压抑,或者由于特异表达p53突变损失或获得相关的函数。事实上,p53是一个主要的元素在应对TGF - PAI-1感应β1 (98年),可能是至关重要的特别设置的自分泌增加TGF -β1的表达在皮肤鳞状细胞癌的进展。PAI-1在随后的肿瘤恶化的作用,然而,可能比以前更复杂的赞赏。异位表达野生型PAI-1在乳腺癌细胞或p53-deficient小鼠和人成纤维细胞,事实上,发起一个senescence-like增长逮捕[92年,107年]虽然RNAi-mediated PAI-1击倒()或PAI-1遗传缺陷(PAI-1^{- / -}在逃离复制衰老基因型)的结果主要老鼠和人类成纤维细胞(107年]。PAI-1扩散^{- / -}内皮细胞,成纤维细胞出现,至少部分PI3K-AKT-GSK3的持续激活β途径,增加磷酸化、核保留周期蛋白D1 (107年,108年),还可能增加肿瘤抑制PTEN的失活(108年]。重要的是,PAI-1^{- / -}小鼠胚胎成纤维细胞(mef),HaCaT角质细胞,mef对TGF -β1-initiated增长尽管PAI-1缺乏不干扰抑制规范TGF -β1 SMAD磷酸化或等信号p21^CIP1和p15^INK4B感应(109年]。

总的来说,这些数据表明一个多功能PAI-1表达和肿瘤进展之间的关系。PAI-1水平升高可能抑制(至少是暂时性的)肿瘤细胞增殖,刺激迁移和入侵基质通过提供一个敏感铺排效价机制细胞外基质降解的程度和持续时间,维持基质支架所需组织入侵。这个精心策划的过程也能促进肿瘤细胞不稳定过程中防止女性生存的细胞分离和readhesion新,可能外国组织微环境。重要的是,这些发现强调了潜在的多样性可以利用新的分子靶点治疗的好处。精炼的当前理解PAI-1基因调控和相关信号通路,可能导致发现的关键管理因素,最终证明重要stage-specific人类皮肤恶性肿瘤的治疗。

缩写

承认

这项工作是由国家卫生研究院授予GM57242。

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