Old Is（Not）Gold:Midazolam单药疗法与Midazolam加芬太尼用于心导管术中镇静的比较

摘要

客观的．我们的目的是研究咪达唑仑单药心导管治疗与目前标准的咪达唑仑加芬太尼治疗之间的疼痛感知差异。背景．手术镇静对于保证左心导管置入术患者的舒适和安全至关重要。尽管咪达唑仑和芬太尼广泛应用于程序性镇静，但这种双药镇静方法的有效性从未与咪达唑仑单药治疗进行比较研究。方法．129名接受镇静治疗的门诊择期心导管置入的患者被随机分配到咪达唑仑单药治疗组(N = 69）或咪唑安定和芬太尼的联合用药(N = 60). The primary outcome was assessment of pain perception prior to discharge by patient completion of a pain questionnaire. Participants were asked if they experienced any pain during their procedure (yes/no) and, if yes, asked to rate their overall pain level using a 10-point Likert scale that ranged from 1 (minimal pain) to 10 (worst pain imaginable).结果．大多数患者(N = 94, 73%) reported no pain during their procedure. Patients sedated with midazolam monotherapy reported similar average pain scores compared to patients sedated with the combination of midazolam and fentanyl (1.1 vs. 1.1, ）.结论．在择期心导管置入术的患者中，单独使用咪达唑仑镇静与咪达唑仑和芬太尼镇静相比，疼痛评分没有显著差异。由于芬太尼与P2Y12药物的不良相互作用、增加的成本和成瘾的可能性，心脏病专家必须重新考虑有效的单药程序镇静作用，避免使用芬太尼。

1.介绍

在心导管手术过程中，程序性镇静是促进安全和确保病人舒适的常见做法[1.,2.］.心血管血管造影和干预措施协会关于心脏导管插入实验室最佳实践的专家共识声明鼓励使用适度镇静的患者进行冠状动脉造影[1.].静脉注射咪达唑仑和芬太尼历来用于心导管术中获得足够的镇静，这种双重疗法仍然是心导管实验室和电生理实验室中程序性镇静的主要方法[3.–6.]。尽管这种做法被广泛使用，但很少有临床证据评估这些药物对接受导管插入术的患者的有效性。心脏手术的镇静使用率差异很大，可能受文化、患者期望、培训和地理位置的影响[7.]一项国际调查发现，北美92%的心脏病专家报告在心导管插入过程中使用了镇静剂，而其他国家只有38%的心脏病专家使用镇静剂[8.]同一项研究发现，大多数美国心脏病专家（60%）认为75-100%的患者需要镇静，而大多数欧洲心脏病专家（60%）认为只有0-25%的患者需要镇静。

自20世纪80年代末以来，阿片类药物一直是慢性和急性疼痛镇痛的基石，这是联合委员会推动将疼痛列为“第五大生命体征”的一部分[9］.阿片类药物的兴起是这项运动的意外后果，现在是美国面临的主要公共卫生危机[10.,11.］.仅在2016年，超过42,0000名美国人从阿片类药物过量死亡，每年的阿片类药物的人数被预计到2025年达到近82,000 [12.,13.]。越来越多的证据表明，即使只接触一次阿片类药物，阿片类药物依赖的风险也会增加，许多海洛因成瘾者最初是通过合法的医疗处方接触阿片类药物的[14.,15.］.最近的一项回顾性队列研究发现，与未开阿片类药物处方的患者相比，在急诊科因急性疼痛而开阿片类药物处方的阿片类新手患者在一年内额外使用阿片类药物的风险增加[16.,17.］.尽管对后特性阿片类药物使用的可能性，但在导尿中之前，没有经常通过心脏病学家进行滥用历史的预筛查筛查[18.］.

除了阿片类药物滥用的可能性外，由于延迟胃排空，阿片类药物的使用可能会干扰P2Y12抑制剂的吸收。快速吸收P2Y12抑制剂对于急性冠脉综合征患者和经皮冠状动脉介入治疗患者预防急性支架血栓形成至关重要[19.,20.］.PACIFY试验证明芬太尼延迟替格瑞洛的吸收长达4小时，导致2小时的血小板抑制减弱[21.]有趣的是，在该研究中，芬太尼组和非芬太尼组患者的平均舒适度没有显著差异（所有患者均接受局部麻醉和咪唑安定）。

几项小型研究已经证明，在导管基础的手术中，无论是最小程度的镇静还是苯二氮卓单药治疗，都有足够的镇静作用[22.–24.].苯二氮卓类药物和阿片类药物的联合应用已被证明可降低桡动脉痉挛的风险并提高患者的耐受性[25.].动脉内血管扩张剂，如硝酸甘油和维拉帕米，通常用于减少桡动脉痉挛，因此不清楚是否有必要添加芬太尼以预防桡动脉痉挛，或者单独使用苯二氮卓类镇静是否足够。我们试图比较心导管术中单独使用咪达唑仑与当前标准的咪达唑仑加芬太尼治疗在疼痛感知方面的差异。

2.方法

2.1。学习规划

这是一个单中心的单盲随机前瞻性研究，在TN诺克斯维尔田纳西大学医学中心进行，该研究得到了机构审查委员会（IRB）的批准。

2．2.研究人群

2019年7月至2020年9月期间，18岁及以上的患者被转诊为门诊选择性心导管插入术（CC），包括左心导管插入术（LHC）、右心导管插入术（RHC）和左心导管插入术（LHC）并进行冠状动脉造影，有资格纳入本研究。如果患者已知对一种或两种研究药物过敏，则排除在外。

2．3.程序上的细节

获得知情同意，将患者随机分为两组：咪达唑仑单药治疗组(N = 69）和咪唑安定加芬太尼(N = 60）.随机序列由计算机生成并隐藏在密封的不透明信封中。患者（而非CC操作员）对研究药物不知情。咪唑安定组患者静脉注射咪唑安定，剂量基于年龄、性别和体重（0.5-4） 咪达唑仑组和芬太尼组患者静脉注射咪达唑仑（0.5-4 mg） mg）加静脉注射芬太尼（25-125 mcg）与芬太尼的剂量根据年龄、性别和体重相似。需要额外镇静的咪达唑仑组患者给予第二剂量咪达唑仑。如果单独使用咪达唑仑不能达到足够的镇静效果，则允许他们交叉使用芬太尼。在所有患者中，局部麻醉剂（1%二甲苯胺）给药镇静后在进入部位给药。口服地西泮（5-10 mg）和苯海拉明（25 除非患者对这些药物过敏，否则在手术开始前30分钟给予mg）。手术后，接受股动脉通路的患者仰卧平放至少2小时（如果没有使用闭合装置，则更长时间）.通过右桡动脉进行导管插入术的患者放置了一个桡动脉压迫手镯，并在返回康复室后允许其坐起来。患者由研究助理进行疼痛调查，以在出院时完成（桡骨入路手术完成后3小时，股骨入路手术完成后6小时）。

参与者被问及在手术过程中是否经历过疼痛（是/否），如果是，则被要求使用10点Likert量表（范围从1（最小疼痛）到10（可想象的最严重疼痛）对围手术期的总体疼痛水平进行评分。曾经历过LHC的患者被要求将他们的疼痛程度与之前的LHC进行比较（疼痛减轻、相同或更多）。

２.４.统计分析

我们假设中等效果大小，D = 0.5, associated with the difference in treatment modalities. Using the aforementioned effect size, a two-sided hypothesis, an alpha value of 0.05, a beta value of 0.20, and an equal allocation ratio to treatment arms (1 : 1), it was found thatN = 研究需要128名参与者，以获得足够的统计能力来检测人群中是否存在差异∗电源版本3.1。

使用Chi-Square分析进行统计分析，以将Midazolam和Midazolam加芬太尼对分类变量进行比较。频率和百分比统计数据用于描述Chi-Square统计的统计发现。独立样本T-测试用于比较连续变量组。报告平均值和标准偏差，并解释结果T-测试结果。假设α值为0.05时具有统计显著性，所有分析均使用SPSS版本26（纽约州阿蒙克市：IBM公司）进行。

3.结果

共有129名患者登记并完成患者疼痛问卷（图1）1.）.从32〜85岁以下的参与者（平均65.6，标准差10.8）。大多数（83％，N = 107) were classified as overweight or obese according to their body mass index (≥25 kg/m^2.）.研究人群的基线人口统计资料列于表中1.．每组的大多数患者都接受了径向入路，并按照指示进行LHC。

总的来说，病人在手术过程中感到的不适程度很低。在咪达唑仑组和咪达唑仑+芬太尼组中经历任何疼痛的患者百分比相似(26.1% vs. 28.3%， ）.两组患者平均疼痛评分一致，见表2.(1.1和1.1, ）.近一半的患者曾经历过LHC(N= 63, 49%)。27名患者报告了与上一次LHC相似的疼痛，30名患者报告疼痛减轻，6名患者报告疼痛加重，这两组之间没有统计学差异。咪达唑仑单药治疗组69例患者中，仅16% (N= 11)交叉接受芬太尼治疗。

每个治疗组中有6名患者报告有慢性疼痛史。有慢性疼痛史且仅服用咪达唑仑的患者报告的平均疼痛评分高于同时服用咪达唑仑和芬太尼的慢性疼痛患者（分别为2.83分和0.5分）， ）.与未报告任何疼痛的患者相比，患者在手术期间报告疼痛的患者具有更长的平均程序时间（52.51分钟与35.84分钟， ）.疼痛的发生率在经动脉入路的情况下无统计学差异（经股动脉入路为31.6%，经桡动脉入路为25.3%）， ）.在报告疼痛的患者中，疼痛评分在动脉通路部位没有差异（股骨通路为1.21，桡骨通路为1.01， ）.

4.讨论

在以导管为基础的心脏手术过程中，镇静是可取的，以产生镇痛并提高患者的整体舒适度[26.].尽管冠状动脉造影的流行率很高，但关于该手术的最佳镇静技术的数据却很少。本研究的目的是观察咪唑安定单用与咪唑安定和芬太尼联合应用对择期CC患者的镇静效果。术后通过出院前完成疼痛问卷评估患者的舒适度。大多数患者报告在手术过程中完全没有疼痛。在35名在手术过程中确实感到疼痛的患者中，有28名患者的疼痛程度在1到10分之间，小于5分。对于患者报告的围手术期疼痛的主要终点，与咪唑安定和芬太尼联合治疗相比，单独使用咪唑安定没有差异。我们的研究表明，咪达唑仑单一疗法是CC程序性镇静的可接受选择。

在一些临床情况下，仍可能使用咪达唑仑和芬太尼的初始镇静策略。尽管我们招募了少数有慢性疼痛史的患者(N= 12)，同时接受芬太尼和咪达唑仑镇静治疗的慢性疼痛患者的平均疼痛评分较低(0.5 vs. 2.83， ）.更长时间的患者也可能受益于咪唑安定和芬太尼镇静。报告疼痛的患者平均手术时间为52.51分钟（SD = 22.87分钟），而未报告疼痛的患者为35.84分钟（标准差43.91）( ）.肌肉骨骼疼痛，特别是腰椎疼痛，是左心导管插入术中最常见的疼痛部位[27.].虽然我们没有要求患者对疼痛进行定位，但我们怀疑手术时间较长的患者由于硬导管检查表的不适而经历更多的肌肉骨骼疼痛。与桡动脉检查相比，接受股动脉检查的患者的平均疼痛评分没有显着差异（1.21，SD） = 2.01对1.01，标准差 = 2.15, ）.

使用咪达唑仑单药疗法进行程序性镇静有几个潜在的好处。首先，芬太尼给药可降低替卡格雷的血浆浓度，并延迟其抗血小板作用，如安抚试验所示[21.].吗啡降低所有P2Y12药物的吸收并损害P2Y12抑制作用[21.,28.,29.］.第二，在这个成本控制的时代，避免不必要的芬太尼使用的潜在成本节约当然是重要的。最后，也是最重要的是，不断增长的阿片类药物流行是美国的一个主要健康危机，每年有超过4.2万美国人死于阿片类药物过量[11.,12.］.如前所述，依赖的风险不仅会随着接触频率的增加而增加，即使只接触一次阿片类药物也会产生依赖[14.,15.］.对于opioid-naïve患者，临床医生应努力保持opioid-naïve [30.］.我们认为，这些事实提出了一个令人信服的论点，以限制使用麻醉的镇静在常规选择性CC。

4.1.限制

我们研究的主要局限性包括较小的样本量、单中心和单盲随机化。研究设计的其他局限性包括问卷调查中的患者报告、从咪达唑仑单药治疗到咪达唑仑和芬太尼的交叉津贴，以及咪达唑仑加芬太尼组中更多的女性。这些局限性包括观察到的结果可使疼痛最小化。疼痛评估依赖于患者术后报告，这是主观的，每个患者可能有不同的疼痛耐受性。尽管我们的研究设计允许交叉，咪唑安定组的患者很少交叉接受芬太尼镇静（17%，N = 12).

5.结论

与咪达唑仑和芬太尼联合使用相比，咪达唑仑单药治疗在心导管镇静期间产生类似的痛觉。咪达唑仑和芬太尼的联合用药历史上一直是导管实验室镇静的标准方案。然而，考虑咪达唑仑单药治疗作为一种替代可能是重要的。我们认为需要一项更大的、随机的多中心研究来进一步验证我们的发现。这是一个重要的问题，原因有很多，包括芬太尼抑制吸收和P2Y12药物的疗效，减少芬太尼使用的潜在成本节约，以及减少阿片类药物成瘾的可能性。本研究提示咪达唑仑单药治疗是心导管镇静的合理选择。

数据可用性

用于支持本研究结果的数据可根据要求从相应作者处获得。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者都贡献了均匀的创作，这手稿和一致的当前版本的手稿。

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