Ezetimibe改善伐对炎症和血管内皮功能的影响在急性冠脉综合征患者接受PCI

文摘

背景。鲜为人知的急性影响ezetimibe急性冠脉综合征(ACS)患者接受PCI。我们调查是否ezetimibe改善炎症和血管内皮功能在ACS患者接受PCI。方法。我们随机171 ACS患者接受PCI接收ezetimibe 10毫克/天+伐20毫克/天(联合治疗组,n= 81)与普伐20毫克/天(伐集团n= 90)。血脂,II型分泌磷脂酶A2 (sPLA2-IIa) interleukin-1β(il - 1β),血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)和细胞间细胞粘附molecule-1 (ICAM-1)测量基准和后7天。三个月后PCI、临床检查结果。结果。sPLA2-IIa和il - 1的水平β在两组显著减少,但更当ezetimibe和伐coadministered (sPLA2-IIa: 6.16±2.67和7.42±3.53 ng / ml, ;il - 1β:37.39±26.25和48.98±32.26 pg / ml, )。VCAM-1显著上升,ICAM-1 PCI后7天观察两组,但没有结合集团(VCAM-1: 918.28±235.31和988.54±194.41 ng / ml, ;ICAM-1: 213.01±100.15和246.88±105.71 ng / ml, )。组合与普伐组患者出现少遭受重大不良事件。ezetimibe的周期性治疗改善伐对促炎反应和血管内皮功能的影响与ACS患者接受PCI。这个试验是注册https://clinicaltrials.gov/ct2/show/chictr——知识产权——17012219(中国临床试验注册中心http://www.chictr.org.cn02/08/2017)。

1。介绍

他汀类药物,抑制剂3-hydroxy-3-methylglutaryl辅酶A还原酶,是行之有效的一线人员的初级和二级预防动脉粥样硬化性心血管疾病(1,2),主要是由于其强大的影响降低低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)的水平(3和抗炎性质4,5]。沉积的低密度脂蛋白在动脉内皮炎症激活它扮演一个关键的角色在动脉粥样硬化的发病机制6]。Ezetimibe块从肠道吸收的膳食和胆汁胆固醇通过抑制其目标分子,尼曼C1-like 1 (NPC1L1),胆固醇转运体的顶端膜浓缩小肠吸收肠上皮细胞,介导细胞外胆固醇运输在刷状缘膜(7,8]。Ezetimibe可以进一步降低低密度脂蛋白水平降低6% -25%当coadministered与他汀类药物(9]。

最近的一项研究评估的影响与ezetimibe-statin双重LDL-C-lowering治疗急性冠脉综合征(ACS)患者IVUS-derived冠状动脉粥样硬化和显示更强的冠状动脉斑块回归9-12-month的随访期间,与他汀单药治疗(10]。在另一个试验(改进试验),单独与ezetimibe加上他汀类药物与他汀类药物联合治疗改善ACS患者的临床结果,包括心血管死亡、心肌梗死、中风、不稳定心绞痛导致住院治疗和冠状动脉血管再生≥30天平均6年随访期间(11]。此外,几项研究已经表明,与ezetimibe + 6 - 8周的他汀类药物联合治疗可以减少炎症,主动脉僵硬和患者氧化应激、改善内皮功能急性或稳定的冠状动脉疾病,风湿性关节炎(12- - - - - -14]。然而,共同的急性影响ezetimibe加上他汀类药物在ACS患者接受经皮冠状动脉介入(PCI)仍然未知。此外,潜在的机制ezetimibe和他汀类药物的临床效益共同ACS患者没有被探索。我们假设联合治疗的好处可能是有关对炎症和内皮功能的影响除了进一步降低胆固醇。本研究旨在评估是否周期性ezetimibe加上他汀类药物联合治疗改善postprocedural水平的血液炎症(sPLA2-IIa和il - 1的参数β)和血管内皮功能障碍(VCAM-1and ICAM-1)在ACS患者进行选择性PCI。

2。材料和方法

2.1。病人

本研究是一个单中心前瞻性,随机,对照试验和报告进行符合CONSORT声明的要求。对ACS患者住院前10天内,与急性心肌梗死(MI)有或没有心电图st段抬高或高危不稳定性心绞痛(UA),并根据这些建议接受PCI的中国指南(15有资格加入。受试者排除如果有(1)建立恶性肿瘤;(2)感染或免疫疾病;或(3)严重肺、肝或肾脏疾病。此外,参与者排除如果他们服用他汀类药物或ezetimibe入学之前进入本研究。共有171名患者被随机分配到伐20毫克/天,或ezetimibe的组合(10毫克/天)+伐(20毫克/天),除了标准ACS治疗。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》执行,是医学研究伦理委员会批准西南医院,军队医科大学(没有批准代码:2017 - 38)。从参与者获得书面知情同意参加本研究。

2.2。血液分析

血液样本的测量参数的炎症和血管内皮功能障碍的被吸引在入学和PCI后第七天,立即离心机在4°C g在3000×5分钟。等离子体被收集并存储在−70°C到分析。商用酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒用于确定等离子体水平的sPLA2-IIa(开曼的化学物质,安阿伯市,美国),il - 1β、VCAM-1 ICAM-1(研发系统,明尼阿波利斯,MNUSA)。所有测量根据制造商的说明进行。每个测试样本一式三份,一式三份的均值是用于统计分析。

2.3。临床随访

与普伐7天治疗后单独或共同服用ezetimibe的伐,所有患者接受每日20毫克伐的二级预防心血管事件。临床随访3个月post-PCI是由所有参与者的办公室访问或电话。伐的影响,单独或组合ezetimibe和伐中期临床结果在这些患者记录,包括简历的出现死亡,非致命性心肌梗死,UA需要住院治疗、冠状血管再生,非致命的中风(11]。

2.4。统计分析

统计分析与SPSS 18.0对Windows(美国SPSS,芝加哥,IL)。连续变量被当作意味着±标准差(SD)和分类数据被表示为数字和频率。双尾独立t测试和Mann-WhitneyU测试是用来比较两组之间的参数。与卡方测试频率进行了测试。一个2-tailed值< 0.05被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。研究对象的特性

总共有171例ACS患者参加审判。一个病人死于8天后PCI由于室间隔破裂和PCI患者肺炎2天后。一个病人胃肠道出血后24小时内PCI并接受输血。所有171名患者(90名患者在伐组和联合治疗组81例)根据协议完成了7天的审判。临床特点和医学治疗的两个治疗组在基线(表没有显著不同1)。两组冠状动脉解剖也相似,程序性特点,直径,植入支架(表的长度2)。Ezetimibe——或者statin-induced毒性,如持续转氨酶升高、肌病,或横纹肌溶解,没有观察到病人参加本研究。

3.2。等离子体的脂质水平

在基线,血浆总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白,高密度脂蛋白胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)和甘油三酯(TG)在两个治疗组没有显著不同。PCI后7天,更大的降低等离子体观察TC水平和低密度的组合组与他汀单药治疗(TC: 14.1%比5.9%, ;密度:15.6%比6.1%, )。高密度脂蛋白胆固醇和TG水平没有显著减少每组药物治疗7天后post-PCI,治疗后两组之间没有统计学差异(表3)。

3.3。等离子体水平的标记为炎性反应和血管内皮功能障碍

血浆促炎标记sPLA2-IIa和il - 1的水平β和血管内皮功能障碍制造商VCAM-1 ICAM-1相似的两组随机化的时候。postprocedure第七天,sPLA2-IIa显著减少的血浆水平在两组基线(伐:从8.32±3.86 ng / ml到7.42±3.53 ng / ml, ;组合:从9.11±4.35 ng / ml到6.16±2.67 ng / ml, ),这减少显著低于组合与普伐集团(6.16±2.67和7.42±3.53 ng / ml, )。同样,il - 1β在7水平显著降低^th两组术后一天(伐:从62.99±35.01 pg / ml 48.98±32.26 pg / ml, ;组合:从67.95±31.56 pg / ml 37.39±26.25 pg / ml, )。共同的ezetimibe伐导致显著降低il - 1的水平β比伐(37.39±26.25和48.98±32.26 pg / ml, )(图1)。

与等离子体sPLA2-IIa和il - 1β水平,血浆VCAM-1和ICAM-1水平显著上升PCI后观察到第七天伐集团(VCAM-1:从876.32±184.78 ng / ml到988.54±194.41 ng / ml, ;ICAM-1:从201.65±104.04 ng / ml到246.88±105.71 ng / ml, )和组合组(VCAM-1:从843.31±211.87 ng / ml 918.28±235.31 ng / ml, ;ICAM-1:从204.64±107.22 ng / ml到213.01±100.15 ng / ml, )。然而,联合治疗伐和ezetimibe导致显著降低VCAM-1(918.28±235.31和988.54±194.41 ng / ml, )和ICAM-1(213.01±100.15与246.88±105.71 ng / ml, ),而伐单药治疗(图1)。

3.4。临床随访结果

确定的7天postprocedure ezetimibe联合治疗和伐对中期临床结果有任何影响,我们为3个月随访患者。在联合治疗组患者出现少遭受重大的不良事件包括心血管死亡、非致死性心肌梗死,UA需要住院治疗,在此期间或冠状血管再生,但没有统计学差异(表4)。

4所示。讨论

这项研究表明ezetimibe的共同和伐ACS患者会导致更大的减少促炎的因素反映在血浆il - 1的浓度β和sPLA2-IIa PCI后第七天,比伐单独治疗。联合治疗与普伐单独是更好的保护增加冠状angioplasty-induced等离子ICAM-1和VCAM-1水平。这些发现表明,相对于单一疗法结合治疗可能是一个更好的选择对心血管保护在ACS患者接受PCI。此外,我们的研究结果表明,7天postprocedure共同服用ezetimibe和伐的ACS患者接受PCI改善主要的不良事件,包括简历的出现死亡、非致死性心肌梗死,UA,冠状血管再生,3个月的随访期间,尽管没有获得统计学意义可能由于短期随访。我们所知,这个试验是第一个文档的急性影响应用积极的降胆固醇治疗(即。ezetimibe +伐)周期性ACS患者PCI的时期。

白介素1β(il - 1β)是一种促炎细胞因子(16)被广泛记载扮演关键角色在几乎所有阶段从早期动脉粥样硬化斑块形成的不稳定和先进的损伤破裂17]。胆固醇在血液循环被monocyte-derived巨噬细胞(18- - - - - -20.),诱导炎症刺激caspase-1-activating NLRP3 inflammasome,导致乳沟和il - 1的分泌β和其他促炎细胞因子(21]。Estruch等人报道,低密度脂蛋白诱导启动和inflammasome激活导致il - 1β在人类单核细胞和巨噬细胞释放22]。因此,il - 1β水平可能影响降脂治疗。在我们的研究中,ezetimibe /伐共同相对于普伐单一疗法取得了更大的降低等离子体密度和il - 1β的水平。类似于我们的研究中,Moutzouri et al。23)报道,高剂量辛伐他汀或低剂量的辛伐他汀的组合与ezetimibe降低il - 1β在单核细胞生产hypercholesterolemic患者。另一个CAD患者的前瞻性随机研究表明阿托伐他汀明显会使表达NLRP3 inflammasome [24),激活蛋白水解酶caspase-1 pro-IL-1灭亡β生产活动的成熟的il - 1β肽。然而,最近的一项研究显示,他汀类药物使用和il - 1之间没有联系β水平在一个健康的人口(25]。这些研究包括我们之间的明显差异可以解释为不同的主题和并发症的高风险科目与正常人可能获益更多。

在目前的研究中,周期性共同服用ezetimibe的和相对于普伐伐大大降低等离子体sPLA2-IIa ACS患者接受PCI的水平。它已经表明,伐和ezetimibe组合抑制诱导的细胞因子il - 1的作用β(26,27]。积累的证据基础研究和临床试验证明sPLA2-IIa扮演着一个重要的角色在动脉粥样硬化的发病机制和动脉粥样硬化斑块的不稳定(28,29日]。因此,我们的研究结果可能有重要的临床意义。

招聘动脉内皮细胞和单核细胞粘附是最早的可检测事件期间(血管硬化30.]。内皮细胞激活的分子(如ICAM-1和VCAM-1)级联中起着至关重要的作用的细胞相互作用,协调外渗和炎症细胞的迁移到血管内皮31日]。因此,循环内皮细胞激活分子被视为替代低级血管炎症和内皮功能障碍的标志。众多研究表明,冠状动脉血管成形术是紧随其后的是瞬态增加循环粘附分子水平术后24小时内(32- - - - - -34)由于当地内皮损伤(34]。我们的结果证实这些发现表明粘附分子水平增加在介入治疗后第7天。我们没有发现明显的粘附分子和低密度的变化之间的相关性在两组降脂治疗之后,建议改善内皮功能可能不依赖药物的降脂效果。接受PCI的患者的早期研究表明,减少程序心肌损伤与阿托伐他汀不是7天预处理后伴随的衰减postprocedural提高粘附分子水平的32]。这些发现可能解释他汀类药物对心肌损伤的保护作用在冠状动脉介入ARMDYDA试验中观察到(35]。在最近的一次试验(36),周期性加载剂量的他汀类药物的好处ACS患者接受PCI的患者中观察到。因为减少MACE观察到在这个研究他汀类药物后发生早期开始,这一潜在影响背后的机制可能是他汀类药物的多效性的影响。但是,没有先前的研究已经评估的影响短期治疗ezetimibe和他汀类药物在ACS患者接受PCI粘附分子水平。我们发现综合疗法相对于普伐单一疗法更有效衰减PCI-stimulated增加血液中粘附分子强调ezetimibe的可能性和伐共同与普伐单独可以促进更好的临床结果ACS患者接受PCI。的确,我们观察到在联合治疗组减少心血管事件,虽然我们的研究可能是动力不足获得统计学上显著差异在两组之间的临床指标由于小样本大小和相对较短的观测时间。

5。结论

目前的研究表明,共同服用ezetimibe的和相对于普伐伐单一疗法更有效改善等离子体标记的促炎反应和血管内皮功能障碍在ACS患者接受PCI。我们的发现可能会改善这些患者的临床实践。此外,我们的观察可以帮助进一步澄清机制所提供的潜在临床效益双降脂治疗,以及药物联合治疗的多效性的保护的基础。

数据可用性

本研究的数据集用于支持这些发现可以从相应的作者。

同意

不适用。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

cs和保留时间的构思和修订后的手稿和领导团队完成研究。C.S.,W.Z., L.L., and Z.L. performed the study. C.S. and W.S. analyzed the data and wrote the article. All authors reviewed the manuscript. Changqing Sun and Wuyang Zheng equally contributed to this study.

确认

这项工作是由厦门科技项目(3502 z20209018)。

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