微循环阻力指数冠脉内腺苷诱导充血时测

摘要

背景．微循环阻力指数是衡量冠状动脉微血管功能的有创指标，必须在最大充血时计算，通常是通过静脉内腺苷(IV)实现。本研究的目的是评估冠状动脉内(IC)腺苷在计算IMR中的应用。方法和结果．31例稳定性冠状动脉疾病的患者纳入研究。在休息和使用的压力 - 温度传感器尖端导丝冠状动脉最大充血过程中获得的冠状动脉的压力和热稀释测量。重复测量是使用第一IC，然后IV腺苷进行。的渡越时间的分散体为IC和IV腺苷媲美。IMR值基于IC VS IV腺苷显示协议的高级和0.90内相关系数。应用25的正常值上限，使用IC腺苷IMR误判被认为只在一个病人在其中IC腺苷导致了较低的值。基于盐水的单次剂量简化程序并没有改变协议的水平或误判率。结论．我们发现，与IV型腺苷相比，IC诱导充血期间测量的IMR值具有极好的一致性。与静脉输注相比，IC腺苷的使用可促进微血管功能的有创评估，并可能节省时间和成本，患者的不适更少。这条路登记在NCT03369184．

1.介绍

即使在没有阻塞性冠状动脉疾病的情况下，冠状微血管功能障碍也可能是心肌缺血的原因[1］.虽然这些患者往往表现为正常的无创性检查，缺血代谢的证据先前已表明[1- - - - - -3.］.具体询问冠脉微一个新的基于热稀释指数在2003年被假定[4];微循环阻力指数[5]被定义为（远端冠状动脉内压力之间的比率P_d）和充血平均通过时间的倒数（T_m)．因为IMR结合仅充血参数，它消除了血流动力学和静息血管张力的变化，并估计所述最小可实现微血管电阻[6］.重要的是，IMR是基于使用冠脉流量的间接测量T_m，相比之下，多普勒派生的方法，如冠状动脉血流储备(CFR)，基于冠状动脉血流速度的直接测量。IMR已被用于多种临床情况下微血管功能障碍的标记，如手术前后心肌梗死，[7st段抬高性梗死[8和心脏移植[9］.以往分析健康个体微循环的工作表明，25是正常的上限[10- - - - - -12］.这是后来在IMR在1096​​例[1452支冠状动脉计算一个大型的国际注册研究证实13］.

经证实，冠状动脉内(IC)和静脉内(IV)腺苷给药均能诱导最大充血，因此用于计算分数血流储备(FFR) [14]及CFR [15，16］.接受静脉注射腺苷的患者通常会出现不舒服的副作用，胸部不适和呼吸困难是最常见的抱怨[17］.最近，IC腺苷已被越来越广泛地应用于导管室[15]由于简单的管理和需要的药物的较低剂量的，转换成一个时间和节省成本的实践。此外，患者的耐受性IC腺苷高，虽然没有系统研究，相比IV施用时的副作用通常被认为是轻微的，允许以最小的患者不适重复测量。

据我们所知，IC腺苷从未被系统地评估为充血刺激来进行热缓和测量。我们假设，IC给药腺苷可用于记录充血平均转运时间，作为计算IMR的基础。

2。材料和方法

2.1。学习人口

我们研究了包括在环氧IMR研究31例患者亚组（NCT03369184)，一项随机对照试验，旨在研究辅助氧对冠状动脉微血管阻力的潜在影响。所有纳入研究的患者临床均怀疑有稳定的冠状动脉疾病，且至少有一条冠状动脉直径狭窄40-80%，可作为功能评估的指征。排除标准包括急性冠状动脉综合征、过去7天内有心肌梗死史、心脏移植史、超声心动图评估有心室肥厚(定义为长轴胸骨旁视图前间隔≥13mm)、严重哮喘是静脉滴注腺苷的禁忌症，没有预先植入起搏器的患者存在晚期房室传导阻滞，以及存在缺氧(定义为氧饱和度低于90%)。本研究经地区伦理委员会批准，所有患者均在造影前获得书面知情同意。

２.２.导管插入术协议

心导管插入术在我们的导管实验室按照标准程序进行;如无禁忌症，首选径向入路，所有患者均接受乙酰水杨酸慢性治疗或手术前一天给予负荷剂量300mg。常规血管造影术进行完整的解剖评估。根据2位经验丰富的术者的意见，目视评估狭窄程度。所有测量均使用6根法国导管，并在冠状动脉引入压力线前给予抗凝治疗(0.75 mg/kg依诺肝素或50-100 E/kg未分离肝素)。

2.3。热稀释测量和IMR的计算

采用压温传感器头冠状动脉导丝(Pressure Wire X (Abbott/St.))对患者进行评估。Jude Medical, St Paul, MN, USA)的无线技术。使用CoroFlow™软件(瑞典乌普萨拉Coroventis Research公司)对压力和热软化记录进行数字化存储和分析。

主动脉压力换能器被归零到空气中，和常规的制备和校准后，压力线在引导导管被引入并定位在所述引导尖端电子均衡的线传感器。压力线，然后前进到冠状动脉（容器的大约三分之二）的远端部分，和100至200 μ.冠状动脉内硝酸甘油的克给药。

在基线条件下，同时测量平均主动脉压(P_一个)及平均远端冠状动脉压(P_d）从压力线的传感器记录。热渗透曲线通过通过引导导管轻快地注入3ml盐水，然后重复3次，允许计算平均转运时间（T_m)，如前所述[4］.然后通过冠状动脉内给药腺苷(100μ.g在RCA和200μ.克在左冠状动脉）。稳定充血的确认后，得到作为基准条件描述按照相同的程序热稀释曲线。In order to rapidly perform the three saline bolus injections during IC adenosine hyperemia, a three-way stopcock system was used connecting the manifold to a reservoir bag with heparinized saline and a 3 cc syringe, leaving the third connection for administration of adenosine (Figure1)．此设置允许从腺苷注射到盐水注入的即时切换。在整个完整系列的注射过程中，特别注意稳定的高血量存在。在血细发疯的视觉上评估最大高血量的存在P_d/P_一个比率达到典型的平台相，在冲洗伪像结束后不久。通常，盐水注入导致血液平台相中的中断非常短P_d/P_一个记录。如果操作者评估，稳定最大充血不存在于第二或第三盐水注射的时刻，IC腺苷的额外剂量之前继续步骤施用。每当此被要求，腺苷注射比盐水丸药轻快地少，避免了传输时间测量的触发。恢复到基线条件后，以相同的方式如上述重复压力稀释和热稀释测量。充血然后感应再次使用的140的IV输注腺苷 μ.G / kg通过大型职业或股静脉。当考虑稳定的最大高血量时，遵循与上述相同的步骤进行最终的稀释和热渗透测量。如先前使用该公式描述的，进行了用功能不切实治病变病变（FFR> 0.80）的血管中的IMR计算：P_d × T_m［4］.在功能明显病变(FFR≤0.80)的血管中，通过添加球囊充气时测量的楔形压力计算IMR ( ）转化为修正公式:P_一个 × T_m × [P_d − /P_一个 − ] [18］.每当尚未得到，由Yong等人验证的公式[19使用]代替：P_一个 × T_m × [1.35 × [P_d/P_一个−0,32]。

为了评估测量的重复性，对22例患者进行了第二次IC和IV腺苷压力和转运时间的基础和充血记录。

Stenoses presenting with FFR ≤ 0.80 were treated with PCI, coronary artery by-pass surgery, or optimal medical therapy as considered appropriate by the performing physician. Functionally, nonsignificant lesions were deferred from PCI.

２.４.统计分析

根据其分布，将连续数据归纳为均值和标准差(SD)或中位数和四分位间距离(25^TH.-75^TH.)．分类数据以绝对计数和百分比表示。为了评估分别用IC和IV腺苷计算的IMR的一致性水平，我们绘制了Bland-Altman图并计算了类内相关系数。Bland-Altman图和类内相关系数也被用来评估第一次注射生理盐水和静脉注射的通过时间之间的一致性T_m与用IC腺苷获得的第一途时间计算的IMR值的协议与IMR计算的T_m在静脉注射腺苷。采用Mc Nemar检验比较组间IMR分级为病理(>25)的差异。计算每个患者充血期间三个转运时间测量的标准差(SD)， IC和IV腺苷均为正态分布。计算变异系数以规范IC和IV型腺苷转运时间的分布。一个依赖学生的T-检验用于比较两组间运输时间的分布。由于这些数据不是正态分布，使用Wilcoxon符号秩检验来比较运输时间对(第一和第二，第二和第三，第一和第三)。

双面值小于0.05被认为是统计学意义的。使用IBM SPSS统计软件，版本23.0进行所有分析。阿蒙克，纽约：IBM Corp.

结果

基线临床特征见表1．在48％的病例中，狭窄功能显着（FFR≤0.80）。然而，在研究的船舶中没有患者的FFR低于0.50。在FFR≤0.80的那些中，进行了PCI特别的12个例。其余三个案件因上演复杂的狭窄和血运重建替代品称心团队讨论。在一个病人，被推荐并进行冠状动脉旁路手术。在剩下的两个患者，PCI是在有计划的过程几个星期后进行。楔形压力直接用球囊闭塞在谁接受PCI 15例患者的9测量。

在31例中，有7例认为需要额外的一剂IC腺苷，以确保在最大充血时进行测量。从开始静脉滴注或第一次注射腺苷到确认第三次盐水注射成功的中位操作时间分别为148 s(范围70-308 s)和34 s(范围28-73 s)。IC和IV腺苷得到的IMR Bland-Altman图显示了高度一致(图)2）没有系统偏见的迹象。胃部相关系数为0.90，95％置信区间（CI）为0.77-0.95。

除了一个情况下（T_mic腺苷组IMR较低)，ic腺苷组和IV腺苷组IMR病理分级(>25)无差异(图)3.)．

T_m并用IC和IV腺苷三周通行时间对于每个受试者的SD在表中示出2．

在比较用IC和IV腺苷（IV腺苷的途径0.50的变异系数和IV腺苷的0.47的变异系数和IV腺苷的变异系数和0.47的变异系数时，发现了统计学上的差异。 )．当比较各传输时间与其他（第一，第二和第三）的中值，无统计学显著差异在任何一对既不是IC也不IV找到。

比较了IC腺苷的首次渡越时间T_m(平均值3)，Bland-Altman图显示吻合良好(补充材料图)S.1.），将其用0.88 95％CI 0.75-0.94的组内相关系数证实。用IC所获得的第一渡越时间计算出的值IMR腺苷相比于用计算IMRT_m（平均3）期间IV输注腺苷表现出优异的协议如图中奥特曼图（补充材料图S.2)，类内相关系数为0.90,95% CI为0.80-0.95。与IV型腺苷诱导的充血相比，当将IMR分为正常或病理性(IMR > 25)时，有一个人被错误分类，其平均转运时间更短，IMR与IC型腺苷相比更低(图)4)．当IMR用IC腺苷之后的第一传播时间计算为IV输注相比相同的受试者错误分类。

在重复性分析，一个很好的协议显示了重复测量T_m在ICC为0.97 (95% CI 0.93-0.99)和IMR为0.87 (95% CI 0.69-0.95)的充血期间。ICC的可重复性T_mIV腺苷组IMR分别为0.68 (95% CI 0.18-0.88)和0.87 (95% CI 0.64-0.95)。两组间差异无统计学意义P_d静脉滴注腺苷( ），这有可能已在IV腺苷解释IMR的更高可变性的因素重复测量的子集。

冠状动脉压力和流量测量包括T_m，CFR和IMR对于每个受试者都显示在表S.1.在支持信息中。在基线和高血量期间每位患者的三次单个过境时间都在表中编制S.2在支持信息中。数字5例示了冠状动脉的压力和流量与使用Coroflow™系统IC腺苷测量。

4。讨论

在目前的分析中，我们评估了使用IC腺苷作为充血刺激在冠状动脉内热稀释测量计算IMR。我们的结果显示，与IV腺苷相比，使用IC的测量结果在运输时间和随后计算的IMR值方面具有很高的一致性。用IC腺苷进行重复测量，重复性好。此外，与IV型腺苷相比，用IC计算IMR时，IMR分级为病理或正常的一致性非常好。在IC腺苷引起的充血期间，将测量限制在单次生理盐水注射，与使用标准测量相比，似乎没有影响一致性水平T_m静脉滴注腺苷时。

对于FFR测量使用IC腺苷已经获得了介入心脏病之间的普及，并已成为在许多中心[临床常规20.］.与静脉注射腺甘酸相比，潜在的优势包括更短的准备和操作时间，更低的腺甘酸总剂量，以及可能更少的患者不适[15］.然而，热稀释测量与FFR测量不同，因为它们需要一个较长的稳定最大充血平台期，这也是我们分析的主要挑战。

The duration of steady-state hyperemia after IC adenosine injection has been previously described for the standard adenosine doses used in our study, being 12 ± 13 s for a 100 μ.G剂量在RCA和200±6秒 μ.克剂量在左冠状动脉[15]，留下一个合理的时间间隔为3盐水推注重复。由于非常短的半衰期和IC腺苷的耐受性良好，即使重复给药如果需要，可以考虑。在本研究中，IC腺苷的第二喷射中的情况下，22％被认为是必要的。此外，如充血的持续时间似乎是剂量依赖性的[15[可以推测比推荐的标准更高的剂量较高，在大多数患者中单次推注注射IC腺苷后允许多次过渡时间测量。当第一次描述时，IMR在IC罂粟碱诱导期间计算[4］.虽然IV腺苷必须考虑到维持最大充血的当前黄金标准，但需要突出一些潜在的缺陷。首先，任何IV给药药物的稳定浓度和效果依赖于足够的静脉净化。次优的给药途径可能导致临床效果的较低水平，尤其是当药物的半衰期非常短。因此，强烈推荐用于腺苷的IV施用大规模静脉或股骨进入。其次，对IV腺苷的响应可以在个别基础上不同，其中最大充血的稳定性和持续时间可能会有所不同。在先前公布的系统分析中，描述了对IV腺苷的三种不同模式的血液响应。在大约40％的病例中，作者发现了一种非连续的过度发射响应，具有血采水平的波动，产生多相模式的多相模式，其中短暂的非混中的高血量交替与最大的充血稳定状态。在其中三分之一的情况下，对象内的重复测量之间的高血量模式不同。此外，没有发现基线临床或生理特性预测血米病的特定模式[16］.目前尚不清楚这种变异性是否对IMR的计算有重要影响，但应注意充血反应与生理盐水大剂量注射时间之间的关系。有趣的是，我们发现与IC测量相比，IV测量的重复性较低，这表明在IV腺苷输注过程中，反复测量的充血差异更大。其他因素如血液动力学参数不太可能解释这种变异。在之前发表的一项研究中，IMR被发现与心率、收缩力和负荷条件无关[21.］.此外，我们发现在重复测量的冠状动脉压水平之间没有显著差异。

鉴于IC腺苷注射后稳态最大高血量的有限持续时间，准确的重复运输时间记录也需要定时。存在明显的风险，以获得较长的运输时间作为高血压衰减，从而驱动随后计算的IMR值朝向更高的水平。在本研究中，我们在视觉上评估了高血量P_d/P_一个不能排除IC腺苷给药后的第二次和第三次转运时间记录是在接近但不是最大充血时获得的。然而，我们观察到在给予IC和IV腺苷后，转运时间的可比较的统计分布。IC和IV型腺苷转运时间的离散度均较低。

IMR的计算通常是从三个充血转运时间值的平均值推导出来的[4］.重复测量携带降低极端值的影响的优点。为了简化该过程，我们推测，如果IMR与基于IC腺苷给药后的单个盐水推注渡越时间值计算将与用计算T_m基于静脉滴注腺苷时3次注射。我们的研究结果表明，在IC腺苷诱导的充血过程中单次注射生理盐水可能是一种潜在的替代方法，而传统方法是在IV腺苷输注过程中3次注射。我们的数据表明，通过这种简化算法，IMR值低于25的阈值可以高度预测由充血引起的“真正正常”IMRT_m基于3种盐水注射。在单个盐水注入的病理结果（即，IMR> 25）的情况下，可以进行额外的途转时间记录以排除错误的阳性结果。这种混合方法必须在大群组中验证，包括广泛的IMR值，但提供了评估冠状动脉微血管抵抗的简化，节省时间和潜在的节省方式。以前的研究已经评估了替代性稀释和热稀释测量的替代性青血病。作为一个例子，核内注射Nicorandil（携带与IC腺苷相比的高血量持续时间的潜在优势）被证明是安全的，有效地诱因用于计算FFR的高血量[22.，23.]以及IMR [23.]与IV腺苷相比。据我们所知，尚未研究IC Nicorandil和IC腺苷之间的比较尚未研究IMR的计算。

4．1.限制

我们分析的主要限制是包括较数较少的受试者。没有以前的数据可用于样本量计算，并且必须考虑分析探索性。在84％的病例中，测量在左前期下降动脉中进行，其中IC腺苷诱导的高血量稳态平台已被显示为比右冠状动脉的长度更长[15］.因此，不确定我们的结果是否可以推广到测量T_m在右冠状动脉中。然而，我们认为，我们的结果代表了未来研究的重要假设产生基础。通过两个不同的操作员进行测量，并且没有评估Interobserver变异性。然而，当在短时间内重复测量时，垄断器变异性似乎是低的。在我们的分析中，发现绝大多数受试者在先前建议的正常范围内具有IMR值。It cannot be ruled out that the level of agreement between measurements during IC and IV adenosine administration is higher in the normal range of IMR and caution should therefore be taken extrapolating the results to a population of patients with predominantly pathological values (i.e., > 25). The measurement performance time and rate of side effects for each administration route were not systematically registered and are therefore not possible to make accurate comparisons on these aspects.

5.结论

使用IMR IC腺苷的计算似乎是可行的，并在IV输注腺苷比得上标准测量。的患者体内渡越时间的变化，发现使用IC腺苷时，翻译成IMR的更高重复性相比，用腺苷IV测量要低一些。虽然我们的结果留在较大的同伙进行验证，使用IC腺苷可以促进冠脉微循环的常规介入评估，潜在地节省时间和成本，并减少患者的不适感。

数据可用性

数据、分析方法和研究材料已提供给其他研究人员，以复制结果或复制过程。冠脉压力和冠脉流量的完整支持数据显示在支持信息(表格)中S.1.和S.2)．对应于重复测量的亚组分析的数据是可用的，请相应的作者。

利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

致谢

作者感谢好心心脏病西班牙协会授予艾琳·桑托斯 - 帕尔多的学术奖学金。艾琳桑托斯·帕尔多是在患者招募的时间与心脏病（皇家社会埃斯帕诺拉德Cardiologia，SEC）的西班牙协会学术奖学金颁发。

补充材料

数字S.1.显示了在IC腺苷诱导的充血过程中，首次注射生理盐水所获得的过境时间与T_m与IV腺苷获得。数字S.2为Bland-Altman图，显示IMR与第一次注射生理盐水在IC腺苷诱导的充血中获得的传输时间之间的一致T_m与IV腺苷获得。桌子S.1.列出IC和IV腺苷在休息和充血期间的所有离散和平均传输时间。最后,表S.2使得压力和热稀释测量结果与IC腺苷所有可用的数据（表S.2A）和IV腺苷（表S.2B)．（补充材料）

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