生物信息学分析显示核心作用在葡萄膜黑色素瘤肿瘤浸润免疫细胞进展

文摘

癌症肿瘤浸润免疫细胞能有效监测,及其丰度在很多肿瘤类型与预后更好。然而,在葡萄膜黑色素瘤(嗯),广泛的免疫渗透与贫穷的生存。本研究旨在解读的作用不同的肿瘤浸润细胞子集嗯为了识别潜在的未来的免疫治疗治疗的目标。我们选择TCGA-UVM队列作为训练数据集和GSE22138作为测试数据集,挖掘公开可用的数据库。大量的估计使用CIBERSORTx 22免疫细胞类型。然后,确定肿瘤浸润细胞子集的意义,我们建立了一个多单元的类型预后签名,验证测试队列中。创建签名是建立在消极的预后CD8 + T细胞的作用和M0巨噬细胞和中性粒细胞的积极作用。基于创建签名的分数,我们把患者分为低收入和高危人群。kaplan meier,考克斯和ROC分析展示了性能优越的风险评分相比,两组的临床或病理特征。进一步,我们发现与癌症immunoevasion和转移相关的分子途径丰富的高危人群,解释都缺乏足够的免疫监视尽管增加CD8 + T细胞的渗透以及高转移潜能。 Genes associated with tryptophan metabolism (IDO1 and KYNU) and metalloproteinases were among the most differentially expressed between the high- and low-risk groups. Our correlation analyses interpreted in context of published in vitro data strongly suggest the central role of CD8+ T cells in shifting the UM tumor microenvironment towards suppressive and metastasis-promoting. Therefore, we propose further investigations of IDO1 and metalloproteinases as novel targets for immunotherapy in lymphocyte-rich metastatic UM patients.

1。介绍

葡萄膜黑色素瘤(嗯)是最常见的成人初级眼癌,第二个最常见的类型的黑色素瘤。当前治疗的主要基于摘出术或短距离放射治疗可以达到当地疾病控制在大多数病人。然而,尽管优秀的本地管理,~ 50%的患者还出现远处转移,肝是最常见的网站(1- - - - - -4]。目前的治疗方案无效的增加总体存活率与12个月的平均转移嗯,为小说创造了一个紧急的需求和有效的治疗方法2,3,5]。引人注目的是,在过去的40年里,生存时间没有改善,反映出缺乏进展在发展新的治疗策略(3,4]。

免疫细胞的渗透与改善预后在众多不同的癌症类型(6,7]。免疫细胞在肿瘤环境可以抑制肿瘤的生长和诱导疾病回归,主要通过细胞介导细胞毒性(6,8,9]。CD8 + T细胞和自然杀伤(NK)细胞是主要效应细胞抗肿瘤反应,能够诱导肿瘤细胞死亡和安装一个健壮的免疫反应对肿瘤(6,10]。然而,癌症微进化过程中,肿瘤细胞进行一系列的调整适应细胞增殖增加和选择性免疫系统的压力11,12]。这些变化促使一个充满敌意的肿瘤微环境的形成(时差)能够抑制免疫细胞的效应函数(11- - - - - -13]。缺氧,免疫抑制细胞因子、代谢物和其他因素存在于时间可以有效地抑制抗肿瘤反应,允许无限制的肿瘤生长(12- - - - - -16]。因此,小说在癌症研究旨在针对战略新兴时间为了恢复适当的免疫监视。检查点抑制表示这种方法已经被证实是有效的治疗癌症,实现成功的治疗皮肤黑色素瘤(厘米)17]。

尽管两眼色素层的从黑色素细胞和皮肤黑色素瘤出现,他们有不同的临床和生物学特性在转换过程中,由于差异致癌司机,和解剖位置(18- - - - - -20.]。虽然厘米展品最高的体细胞突变率在所有癌症,特点是突变负担较低,部分解释了差异的结果检查点inhibitor-based疗法(18- - - - - -24]。等有针对性的治疗,抗血管新生疗法,也未能提供大量的临床试验(抗肿瘤效应24- - - - - -26]。此外,免疫细胞浸润嗯的预后作用到CM相比似乎是不同的。矛盾的是,增加abundancy肿瘤浸润细胞,特别是T细胞,与不良预后相关,增加了转移潜力嗯(8,27- - - - - -29日]。

嗯在免疫特权日益增长的好处。眼睛免受免疫系统的等众多的免疫抑制机制overactivation blood-eye障碍限制了大量免疫细胞和其它机制包括高表达的TGF -β和IDO1房水[14,30.- - - - - -32]。而有益的生理环境中,这些特征不宜在眼内肿瘤疾病是由于抑制抗肿瘤免疫反应和其余肿瘤的生长30.,32]。

免疫细胞浸润的负面预测作用,首次发现近30年前,仍是一个无法解释的现象。我们执行TCGA的全面挖掘和地理数据库来确定不同的免疫细胞的作用子集嗯患者的预后。采用非活跃基于集合的协变量选择算法”贝丝,“我们创建一个3芯类型模型与不良预后相关。进一步,我们比较肿瘤浸润细胞的成分之间的高收入和低风险组、评估(度)和丰富的差异表达基因通路,并将我们的数据集成与知识的当前状态描绘嗯免疫抑制环境的分子机制以及免疫细胞“嗯protumorigenic活动。

2。材料和方法

2.1。数据挖掘

嗯从80年病人的基因表达谱,连同他们的临床和生存数据,从TCGA齐娜下载中心(https://tcga.xenahubs.net)和队列名称:环球数码创意TCGA-UVM htseq-counts类型和TCGA-PANCAN过滤UVM / SKCM患者和谐辛劳RSEM TPM类型。TCGA-UVM队列的染色体畸变状态是来自原始TCGA-UVM手稿(33]。进一步,我们搜查了GEO数据库通过寻找研究(1)可用基因表达分析数据和(2)可用的生存数据34]。我们选择一个数据集的大多数情况下,导致GSE22138 63患者被用于这项研究[35]。使用“GEOquery”[GSE22138数据下载36,37]。TCGA-UVM用作训练队列,GSE22138留给测试创建的模型。TCGA-PANCAN辛劳RSEM TPM数据过滤的病人SKCM队列用作比较反对嗯患者(38]。和谐TCGA-PANCAN数据过滤的癌症类型用于反褶积,使癌症类型之间的直接比较。“biomaRt”是用来注释运用/ Affymetrix调查id HGNC基因符号(39]。样本的审查时间少于60天被排除在外,以避免引入混合因素。

2.2。估计肿瘤组织的免疫细胞类型丰富

我们使用CIBERSORTx (https://cibersortx.stanford.edu/)来评估预定义的细胞类型的相对丰度在混合固体组织(40]。规范化和统一RNA-seq辛劳RSEM TPM TCGA-PANCAN肿瘤组织的基因表达数据队列被UVM过滤/ SKCM样本id和用于分析(41]。我们采用LM22白细胞基因签名矩阵从CIBERSORTx下载网站。LM22包含547个基因22种免疫相关细胞的区别。作为推荐,我们禁用反褶积的分位数正常化RNA-seq培训和皮肤的黑色素瘤队列中的数据和支持微阵列检测队列中的数据。我们设置的数量排列1000健壮的分析。批量调整提供LM22 GEP的表使用。CIBERSORTx枚举的丰度得分22浸润免疫细胞,包括B细胞、树突状细胞、T细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等。为了简化文本,我们将细胞丰度估计称为“丰富”或“渗透”。结果被过滤了值< 0.05阈值。的Wilcoxon rank-sum测试用于评估不同的细胞比例高,低风险组之间。

2.3。创建和验证预后免疫细胞的签名

我们使用“贝丝”R包利用非活跃的基于集合的方法选择变量的多单元的类型模式42]。值得注意的是,尽量减少风险的模型过度拟合,预测的最大数量仅限于3变量。所有的细胞类型都包含在筛选与CD8 + T细胞在模型中被迫由于他们建立负预后作用和肿瘤免疫学的关键功能。除了CD8 + T细胞,M0巨噬细胞和中性粒细胞作为最好的候选人,返回,在多变量Cox分析评价后,他们用来建立模型。每个病人的风险评分的总和计算每个免疫细胞类型的丰度估计加权的多变量Cox回归系数。使用风险评分中位数作为分界点,病人训练队列分布的高或低风险组。执行评估kaplan - meier分析和生存率较生存两组之间的差异。考克斯和ROC分析进一步用来评估免疫细胞类型培训群签名的预后价值。免疫细胞类型签名的测试和皮肤的黑色素瘤组使用相同的公式计算的训练队列。

2.4。基因表达数据处理

HTSeq-counts RNA-seq表达数据类型。安排样品后两组风险评分的基础上,我们进行了差异基因表达分析使用“DESeq2”R (43]。优化权力,我们使用独立假设权重(IHW)调整值阈值< 0.05度和进一步的基因簇浓缩分析报告(44]。

2.5。基因集富集分析

活跃的子网搜索和富集分析使用R pathfindR包,因此作者的建议(45]。MSigDB标志( )集是获得基因集富集分析(46]。度从DESeq2获得额外IHW过滤了统计学意义使用调整值< 0.05作为阈值和使用一个输入(44]。

2.6。统计分析

统计计算在本研究中进行了使用R (47]。“tidyverse”用于所有数据的准备工作(48]。kaplan meier分析被用来检查高和低风险组预后之间的差异。的由双边生存率较价值评估。考克斯单变量分析来说明免疫细胞类型之间的关系进行签名风险评分和预后。“生存”R包是用于生存分析(49]。中华民国曲线计算和绘制“pROC”包来评估风险评分的敏感性和特异性预后预测(50]。曲线下的面积(AUC)被用来预测精度的测量。正常使用Shapiro-Wilk评估测试。因为感兴趣的基因的表达没有遵循正态分布,我们用斯皮尔曼等级相关的评估基因表达之间的关系。的Wilcoxon rank-sum测试用于评估不同的细胞比例高,低风险组之间。在所有的分析, 被认为是一个统计上显著的阈值。

2.7。可视化

Lucidchart创建流程图(http://www.lucidchart.com/)。使用“survmeier”创建kaplan - meier情节R包和中华民国情节”pROC“R包(50,51]。创建相关情节与“ggpubr”和“corrplot”R包(52,53]。热量地图创建与“ComplexHeatmap”R包(54]。其余的数据创建“ggplot2”[48]。

3所示。结果

3.1。群体特征

提出了一种研究的简化流程图如图1。后过滤审查时间和CIBERSORTx反褶积的值,71例从TCGA-UVM数据集作为训练数据集,60从GSE22138作为测试数据集,442名患者从CM TCGA-SKCM数据集是TCGA-UVM用作比较。选择临床和病理特征的训练和测试组总结在表1。

3.2。估计的瘤内丰富的22免疫细胞亚型

列举肿瘤浸润免疫细胞,我们利用CIBERSORTx算法,它通过ν支援向量回归(νsvr)能够准确地估计细胞丰度基于提供的基因表达谱(40]。我们使用之前验证LM22基因签名,由22个细胞类型和547个基因的比例分析肿瘤浸润免疫细胞群。视觉比例的总结子集训练群体提出了补充图1答:此外,我们计算细胞的所有子集之间的相关系数,是纳入considerationduring模型设计(补充图1B)。

3.3。在葡萄膜黑色素瘤预后的影响免疫细胞类型

上执行kaplan - meier和单变量Cox回归分析训练队列来评估不同的免疫细胞类型的意义在嗯总生存期(OS)预测。患者分成两组平均丰度的基础上每一个细胞类型。9免疫细胞类型中确定kaplan meier分析作为一个重要的决定值计算 。细胞类型和积极的预后价值包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞CD4 + T内存休息休息,并激活树突状细胞,而CD8 + T细胞,调节性T细胞亚群),M0巨噬细胞,激活肥大细胞(图确定为消极的预后因素2)。

这些发现支持了考克斯单变量分析,CD8 + T细胞的特点是风险最高的比率( ,95% , ),而休息肥大细胞与改善生存相关的签名是最强的因素( ,95% , )(补充表1)。意想不到的负面预后CD8 + T细胞的作用,是抗癌免疫应答的主要效应细胞,促使我们进一步的调查。

3.4。建设和评估预后模型构建基于免疫细胞类型

我们利用一个非活跃的基于集合的方法实现在贝丝R包选择细胞类型的预测模型。由于建立了生物和预后意义,CD8 + T细胞被迫在模型中详细描述材料和方法。返回的三个最佳变量候选人贝丝在多变量Cox回归分析进一步评估。最终的细胞类型包括在模型中CD8 + T细胞,M0巨噬细胞和中性粒细胞。每个病人的风险评分是由一笔包括免疫细胞丰度估计的加权系数。然后,基于平均分数,高或低风险分配的患者群体。

kaplan meier生存分析显示,患者的总生存期高危组明显短于在低风险组( )(图3(一个))。的不利影响高风险免疫签名也观察到无进展时间间隔(PFI)训练队列( )。验证预后的准确性产生免疫得分,我们评估了免疫细胞分数测试队列中使用相同的分数计算方法和组分配。与以前的研究结果一致,高危人群显示显著降低metastasis-free生存(MFS)时间( )(图3(一个))。不幸的是,操作系统数据中没有可用的测试数据集,而MFS数据中没有可用的队列训练,使训练和测试组之间的直接比较是不可能的。我们没有发现其他公开嗯转录组数据与系统数据,超过30个病人。然而,转移的发展过程中是最关键的事件嗯(1,3]。虽然转移性疾病并不等同于死亡,几乎没有针对疾病的死亡没有发生远处转移,暗示公司关系的两种结果嗯(55]。

风险评分和生存时间的分布函数的风险评分分层事件发生(OS)数据所示3 (b)和3 (c)分别进行训练和测试队列。我们观察到较短的生存时间和增加数量的事件在两个组别的高危人群。

对于额外的评估模型,我们使用接受者操作特征(ROC)和单变量Cox回归分析比较了分数对多个临床和病理特征,包括患者的年龄在诊断、肿瘤直径、肿瘤厚度、肿瘤的大量坏死延伸,和患者的性别。在训练队列,考克斯分析显示,性能优越的成绩相比其他变量创建基于强大的协会与操作系统( ,95% , )和PFI ( ,95% , )。与这些结果一致,免疫细胞分数显示一种密切的联系与MFS测试组( ,95% , )(图4(一))。进一步,我们进行ROC分析三年截止作为免疫细胞的评估分数的预后价值。曲线下的面积(AUC)培训组为0.755操作系统和PFI是0.795,这是优于所有其他参数(图4 (b))。ROC分析测试组的得分表现出温和的性能 。

尽管如此,它仍优于其他临床和病理参数(图4 (b))。我们推测预后价值的减少可能部分由于不同的测量结果(OS / PFI与MFS)以及技术数据(RNA-seq比微阵列)之间的区别。

此外,我们评估了创建风险评分之间的相关性和常染色体畸变检测重要的预后价值嗯- 8问段和3号染色体丢失。我们观察到一个适度的风险评分之间的相关性和异常(补充图3)。此外,我们将训练队列分成子组基于8问段和染色体3状态重新评估我们的模型的性能取决于基因畸变。在两个子组与不良预后相关,3个染色体,染色体和8问段获得,模型表现同样在整个队列。同时,它没有在肿瘤预后价值没有高风险染色体异常(补充表2)。

3.5。预后的比较眼色素层的之间的免疫细胞和皮肤黑色素瘤的价值

得到一个更广泛的嗯的免疫生物学角度来看,我们已经决定评估免疫细胞签名的性能和它的各个组件(M0 CD8 + T细胞,巨噬细胞、中性粒细胞)CM组。有趣的是,虽然不显著,分数往往与改善生存,和这一趋势逆转。预后的影响这三个细胞类型包括在一代的比分逆转,CD8 + T细胞和中性粒细胞的影响具有统计学意义( 和 ,)(图5)。

3.6。肿瘤的免疫体系结构在高和低风险组

综合可视化身上的细胞架构提出了图6。免疫抑制细胞亚群等丰富的高危人群,而休息CD4 + T细胞记忆和激活树突状细胞在低风险病人(图为主6和补充图2)。

为了研究基础免疫学的高和低风险组之间的差异可以解释的不寻常的消极的预后价值的免疫细胞类型签名,我们用DESeq2表现差异基因表达分析。独立假设权重(IHW)和过滤后的调整价值 ,我们获得了722度。前度是金属蛋白酶,与色氨酸代谢相关的基因(IDO1 KYNU)。重要的是,所有的静态显著度编码金属蛋白酶在高危人群(调节表2)。调查原因增加IDO1表达式在高危人群,我们计算IDO1和干扰素-之间的相关性γ(IFNG)、肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子),TGF -β1 (TGFB1), CD8 + T细胞。我们观察到更强的CD8 + T细胞,协会IFNG,和TNF IDO1 TGFB1相比,在两个组别(图7)。进一步,我们评估的相关性最显著富集金属蛋白酶(MMP9、MMP25 ADAMDEC1, ADAMTS2)和IDO1 / TNF。IDO1和肿瘤坏死因子都与金属蛋白酶表达(图密切相关8)。此外,我们发现IDO1与不良预后相关的训练队列(补充图4)。

我们还执行通路富集分析pathfindR利用MSigDB标志蛋白质相互作用网络。中有趣的是,最重要的是丰富了通路是epithelial-mesenchymal过渡(EMT),糖酵解,和血管生成,增加转移潜能及预后差(图9)。组基因与活性氧(ROS),异型生物质新陈代谢,和同种异体移植物排斥也丰富的高危人群。

4所示。讨论

尽管癌症研究的最新进展,包括免疫针对检查站和嵌合抗原受体(汽车)、转移性嗯继续躲避着治疗(20.,23,56,57]。很少有疗效的治疗是稀缺的,可以实现,敦促发展的新的治疗方法。失败的尝试在翻译疗法成功地用于皮肤黑色素瘤强调全面了解嗯生物学的重要性在设计新的治疗方法。另一个非常重要的任务是识别高危患者,以便具有成本效益的筛查和早期转移检测加剧。

免疫细胞浸润肿瘤微环境已成为一个重要因素决定癌症病人的预后和响应特定的疗法,在葡萄膜黑色素瘤(8,27- - - - - -29日,58,59]。因此,了解获得的时间架构和使用洞察药物设计已成为现代癌症研究优先级(24,60]。CD8 + T细胞的良好预后作用已被确定在许多癌症由于他们的强力的抗肿瘤活性6,8,9]。然而,免疫抑制因素存在于时间可以抑制肿瘤的T细胞反应和重建他们的活动的好处11,12]。嗯,T细胞浸润与不良预后相关(1,28,29日,61年]。在这里,我们表明,主要的子集的肿瘤浸润淋巴细胞(直到),CD8 + T细胞,的确是负面的预后因子,如单变量分析和所示3芯类型创建预后模型。此外,我们制定的分子机制,解释了不同寻常的CD8 + T细胞的作用并提出未来临床前研究目标嗯。

获得洞察嗯的免疫生物学,我们调查了不同的肿瘤浸润免疫细胞亚群的影响预后TCGA通过综合分析和地理数据库。使用CIBERSORTx,我们估计大量的免疫细胞子集从散装RNA-seq和微阵列数据的时间。然后,通过一个非活跃的基于集合的算法实现在贝丝训练队列,我们已经建立了一个基于CD8 + T细胞,预后模型M0巨噬细胞和中性粒细胞数量的分数。T细胞和巨噬细胞都与预后差相关。相反,中性粒细胞被关联到一个有利的结果。的预后价值创造模型评估使用kaplan meier Cox回归,和ROC分析。通过将模型应用到测试组,我们已经成功地验证其预后价值通过相同的评价方案。值得注意的是,最近发表的一项研究在642年嗯病人提供性能优越的证据TCGA-based嗯分类标准相比,美国癌症联合委员会(与)标准(33,62年]。而我们的结果需要进一步验证在不同的实验设置,CIBERSORTx算法我们使用被广泛验证与流式细胞术等技术,大规模的血细胞计数,免疫组织化学,和单细胞RNA-seq由多个不同的团体,提供可靠的数据证实了它的准确性(40,63年- - - - - -65年]。然而,其他人已经创建了信使rna / microrna / dna评分与强有力的预后价值嗯肿瘤(33,66年- - - - - -72年]。而不是和他们竞争,我们的最重要的动机细胞基于类型预后评分系统是选择细胞类型中扮演主要的角色嗯的生物学进展调查背后的分子机制站他们的预后效果和确定未来潜在的治疗靶点。

先前的研究已经发现大量淋巴细胞浸润是一种消极嗯预后因子;然而,个人没有评估子集的预后作用[1,28,29日,61年]。最主要的人口淋巴细胞浸润时间是CD8 + T细胞,而Treg渗透是观察到11%的嗯样本T [27,28,61年,73年- - - - - -76年]。它已经表明,尽管存在无性繁殖系地扩大T细胞能够识别neoantigens,他们无法调解的有效抗肿瘤反应(73年]。

另一个主要免疫细胞肿瘤浸润的子集是巨噬细胞。他们的渗透与预后差相关,较高的微血管密度,上皮细胞的存在(1,76年- - - - - -78年]。类似于原发性肿瘤,T细胞和巨噬细胞也主要浸润细胞类型在嗯肝转移(79年,80年]。

增加免疫渗透的一个因素是3号染色体单体性,被广泛认为是负面的预后因子(76年]。观察中性粒细胞的积极预后作用机制还不清楚;然而,它们在肿瘤免疫中的作用最近被质疑越来越多的论文报告他们的潜在抗肿瘤81年,82年]。

二期临床试验的IL-2-expanded尖嗯治疗报道部分反应20名患者中有6个(30%)和一个完整的响应在一个(5%),表明一个子集的患者可能受益于免疫疗法(83年]。值得注意的是,直到增长嗯样品的成功率与CM相比,明显降低的一个健壮的UM-mediated抑制与细胞因子刺激不能恢复,部分解释了总体低治疗疗效与扩大尖[- 284年]。

描绘的分子机制塑造充满敌意的时间,嗯,获得洞察免疫细胞的不同寻常的作用纳入模型,我们进行了差异基因表达和通路富集分析。我们发现与抑制免疫应答相关的基因被浓缩在高危人群,可能解释缺乏积极的预后影响的CD8 + T细胞抗肿瘤活性的抑制。

酶吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)催化色氨酸退化,一个重要的淋巴细胞的激活和增殖所需的氨基酸,而生产高度抑制犬尿氨酸,导致抑制NK和CD8 + T细胞抗肿瘤功能(13,85年]。值得注意的是,IDO的表达可以诱导免疫抑制细胞因子TGF -β以及促炎干扰素-γ(86年]。TGF -β生理上丰富的房水和有助于维持当地免疫特权,解释无所不在的TGF -β在嗯87年]。通过MHC,差别我对这些TGF -β被证明嗯对NK细胞的敏感性增加,与此同时提高抗CD8 + T细胞(88年]。MHC类我水平低与改善嗯患者的预后也与淋巴细胞的浸润[稀缺75年,89年]。由于NK细胞的关键效应物限制肿瘤细胞的血液播散,antimetastatic活动可能导致积极的预后的影响低表达MHC在嗯10,90年]。

Triozzi等人之间的基因表达谱比较高——和low-TIL团体在57葡萄膜黑色素瘤样本。他们发现IDO1表达的增加,IFNG PDL1, CTLA4, LAG3 TIL-rich集团和推测,这些变化可能是由于TGF -βtreg轴(91年]。特此,我们表明,IFNG、TNF和CD8 + T细胞比TGFB1与IDO1密切相关。通过解释我们的数据在可用的背景下研究色氨酸代谢的调节,我们建议的主要机制是更倾向于干扰素-γ和肿瘤坏死因子α端依赖,这两个是由肿瘤浸润细胞毒性淋巴细胞。这是由体外细胞系,研究已证实肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ的强有力的抗病诱导剂IDO1表达式,协同行动的92年]。另一组也公布IDO1相关性强,IFNG mRNA在嗯93年]。嗯,IDO1表达式不是本构和之前需要刺激,解释了低表达在低风险的CD8 + T cell-depleted集团(85年]。IDO1表达式与检查点分子的表达,CTLA-4和PD-L193年]。明显,转移性样品的特点是高IDO1表达,暗示改变色氨酸代谢是一个内在immunoevasion机制特征对于高级嗯(94年]。

的预后作用IDO1并不完全理解。梁等人进行了一次广泛的生物信息学分析GSE22138和GSE27831评估预后IDO1表达式的作用,并没有简单的关联被发现(93年]。值得注意的是,作者使用转移的发生主要终点,虽然没有与操作系统进行了研究。我们表明,IDO1表达式与可怜的整体存活率密切相关,促使我进一步调查可能的预后的作用。IDO1和CD8 + T细胞签名预后的角色也被其他组在相同的数据集的分析70年,71年]。此外,IDO1最高度表达基因在染色体3染色体,一群以增加转移风险(33]。

我们还发现犬尿氨酸酶(KYNU),参与犬尿氨酸酶降解,小说在嗯开心的球员。我们发现表达KYNU高危组中表达下调,我们推测其减少活动允许维持犬尿氨酸浓度更高,因此更深刻的免疫抑制。此外,3-hydroxyanthranilic酸(3-HAA)由KYNU通过犬尿氨酸降解显示增加促炎细胞因子合成在角质细胞,内皮细胞,T细胞,减少Foxp3的表达情况,增加炎症反应(95年]。因此,减少KYNU增加抑制犬尿氨酸的浓度,减少促炎3-HAA。有趣的是,KYNU /被罩mRNA比被发现特定的不同组的疾病。炎症和传染病的特点是比例(上图1)高于肿瘤疾病(95年]。完全,我们表明,嗯可以重新连接色氨酸代谢在多个水平,抑制免疫反应。

金属蛋白酶再次成为癌症治疗的目标(96年]。他们的角色不仅仅是简单的效应器的血管生成和转移提出了扮演一个角色在调节免疫反应(97年- - - - - -One hundred.]。我们已经确定了金属蛋白酶- 1、MMP-9 MMP-12, MMP-25, ADAMTS2, ADAMDEC1等丰富的高风险子集嗯病人。MMP-2的预后作用、MMP-9 MMP-14嗯是公认的在几个研究由于其至关重要的作用在促进癌细胞活性和血管生成,最终导致转移的发展(101年- - - - - -108年]。此外,MMP-2-dependent地,TGF -β被证明改变嗯的adhesome细胞,增加肝内皮的粘附特性,暗示发展的一个至关重要的角色,嗯肝转移(109年]。值得注意的是,转移的发展是最关键的事件过程,确定病人的预后(1,3]。此外,ADAMTS-2,连同其他ADAMTS蛋白酶家族成员,最近与具备干细胞,endothelial-like表型,增加了血管生成,预后不良110年- - - - - -112年]。因此,金属蛋白酶药物抑制被认为是一种很有前途的治疗在体外嗯模型(113年,114年]。我们表明,高危人群,大大增强了金属蛋白酶的概要文件相关联,这可能在驾驶嗯转移中起着主导作用。

同样IDO1, MMP的表达也可以引起肿瘤坏死因子-尖α端依赖的方式(115年]。我们表明,肿瘤坏死因子与MMP9的表达,MMP25 ADAMDEC1, ADAMTS2。此外,IDO1过度就可以增加金属蛋白酶- 1的表达,MMP-3,和MMP-9在体外研究中,提供一个直接联系的两个不同的组基因(116年- - - - - -119年]。我们的研究结果支持,通过展示IDO1和金属蛋白酶表达之间的密切正相关。基于我们的研究结果,发表在体外数据,很可能coexpression CD8 + T细胞种类的基因组织组病因相关。

嗯的基因组景观肿瘤发展产生重大影响。染色体畸变影响染色体3和8 q地区,特别是与预后不良(5,24,33,120年]。8问段和损失的放大3号染色体也显示与增加巨噬细胞和T细胞的渗透(24,76年,121年]。这反过来阻碍之间的歧视protumorigenic免疫细胞染色体畸变和肿瘤浸润的影响。在我们的研究中,8 q放大和3号染色体丢失弱与创建的风险评分(补充图3)。然而,当我们应用模型训练基于染色体群分成子组3和8问人类地位,我们观察到模型保留了其强有力的预后价值的子组的特点是高风险的染色体畸变(补充表2)。这其中牵扯到的人,至少部分,CD8 + T细胞的渗透,M2巨噬细胞和中性粒细胞展品genomic-independent protumorigenic效果。然而,目前无法准确区分基因畸变的影响与肿瘤浸润细胞的发展和预后的影响。尽管体外相关性和支持强劲数据,观察到的影响免疫细胞签名可能仍然是由于与其他高危因素共存,呼吁进行进一步的研究。

此外,由于完善的免疫生物学的皮肤的黑色素瘤,我们如何评估模型及其各个组件与预后相关。有趣的是,所有的预后趋势逆转,CD8 + T细胞和中性粒细胞的影响显著。并行肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)嗯和CM样本的分析显示,尽管相似程度的CD8 + T细胞浸润,PD1-PD-L1是低得多的表达在嗯样品什么突变负担较低可以解释无效的检查点抑制治疗(20.,21,84年]。我们表明,尽管类似细胞的起源,从免疫生物的观点、眼色素层的和皮肤黑色素瘤是两个非常不同的肿瘤类型和应被视为在设计和测试新免疫疗法等。突变负担和时间结构的巨大差异可以作为规划新的临床试验提示(20.,25,84年]。

5。结论

总之,我们已经确定了三个细胞类型嗯预后的关键,利用免疫细胞分数基于CD8 + T细胞的消极作用和M0巨噬细胞和中性粒细胞的积极作用嗯身上。然后,通过研究与预后相关的分子机制包括细胞的作用,我们确定了金属蛋白酶的表达增加,色氨酸代谢改变的因素最有可能负责CD8 + T细胞的阻碍了抗肿瘤活性以及它们在嗯明显肿瘤促进作用。我们的假说的核心作用CD8 + T细胞在TIL-rich嗯进展。通过干扰素γ和肿瘤坏死因子-α,CD8 + T细胞可以触发一个适应反应,改变色氨酸代谢immunoevasion机制。除了抑制免疫反应,IDO1一起T细胞衍生TNF -α导致upregulation金属蛋白酶,进而增加转移性嗯的潜力。自免疫环境的转移嗯显示类似于主恩的,这些发现强调抑制IDO1和金属蛋白酶活动可能是一种有益的方法恢复TIL-rich嗯患者T细胞介导免疫监视作用。

数据可用性

本研究中使用的基因表达数据中可以发现癌症基因组图谱库与环球数码创意TCGA-UVM队列名称/ TCGA-PANCAN GSE22138和地理数据库中的队列名称。

的利益冲突

Karl-Johan只是顾问,从命运疗法研究资助,inc .)和在Vycellix顾问委员会的成员。Radoslaw Zagozdzon是纯生物制剂S.A.的科学顾问(波兰弗罗茨瓦夫)。其余作者声明没有利益冲突。

确认

这里显示的结果是部分基于数据生成的TCGA研究网络:https://www.cancer.gov/tcga。这项研究是由波兰科学和高等教育(DI2018 020548)(马丁),瑞典研究理事会的瑞典儿童癌症协会,瑞典癌症协会卡罗林斯卡医学院,挪威癌症协会,挪威研究委员会,挪威东南部地区卫生行政部门,克努特和爱丽丝•瓦伦堡基金会和癌症免疫疗法(K-J公斤捷成中心。m)。

补充材料

补充图1:免疫细胞亚群的分布训练队列。补充图2:免疫细胞分布子集之间的高收入和低风险组。补充图3:风险评分之间的相关性,通常发现染色体畸变。补充图4:IDO1表达式的预后效果评估与kaplan meier分析训练队列。补充表1:22细胞类型的单变量Cox回归分析训练队列。补充表2:创建模型的评估训练队列分成子组的预后价值一般通过检测染色体畸变状态。(补充材料)

引用

1. s . Kaliki c . l .盾牌和j . a .盾牌,“葡萄膜黑色素瘤:估计预后,”印度的眼科杂志》,卷63,不。2、93 - 102年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. Rietschel p、k . s . Panageas c . Hanlon a·帕特尔·d·h·艾布拉姆森和p·b·查普曼”变量在转移性葡萄膜黑色素瘤生存。”临床肿瘤学杂志,23卷,不。31日,第8080 - 8076页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. r·d·Carvajal g·k·施瓦茨,t . Tezel b·马尔j·h·弗朗西斯·p·d·内森,“从葡萄膜黑色素瘤转移性疾病:治疗方案和未来前景,”英国眼科学杂志》上,卷101,不。1,38-44,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. m . j .贼鸥c . l .盾牌,c . m . Cebulla et al .,“葡萄膜黑色素瘤,”自然评论疾病引物》第六卷,没有。1,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d s c .将d . w . Kim贡巴et al .,“葡萄膜黑色素瘤:从诊断到治疗和科学之间,“癌症,卷122,不。15日,第2312 - 2299页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. j . e . Talmadge m . Donkor和大肠学者,“肿瘤的炎症细胞浸润:哲基尔或海德,”癌症转移的评论,26卷,不。3 - 4、373 - 400年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c . Jochems和j . Schlom肿瘤浸润免疫细胞和预后:传统的癌症治疗和免疫之间的潜在联系,“实验生物学和医学(新泽西州梅伍德),卷236,不。5,567 - 579年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·g·克莱门特·m·c·米姆Jr . r . Bufalino s Zurrida p . Collini和n . Cascinelli“预后价值的肿瘤浸润淋巴细胞在垂直皮肤原发性黑色素瘤的生长阶段,“癌症,卷77,不。7,1303 - 1310年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. l . (j . r . Conejo-Garcia d Katsaros et al .,“瘤内T细胞、复发和生存在卵巢癌上皮,”《新英格兰医学杂志》上,卷348,不。3、203 - 213年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m . Lachota m·文森特只是m . Winiarska k . Boye r . Zagożdżon和k . j .只是“NK细胞疗法的肉瘤,前景”癌症(巴塞尔),12卷,不。12,3719页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. d . Hanahan和r·a·温伯格,”癌症的标志:下一代。”细胞,卷144,不。5,646 - 674年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. d . o .橘黄色m·f·扎卡里亚斯Fluck, m . j . Rico p, g·a·拉比诺维奇和o . g . Scharovsky”之间的动态相声肿瘤和免疫细胞在肿瘤微环境免疫抑制网络策划,“癌症免疫学、免疫疗法卷,56号11日,第1700 - 1687页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j . Domagala m . Lachota m . Klopotowska et al .,“肿瘤microenvironment-a NK细胞代谢障碍”活动,癌症(巴塞尔),12卷,不。12,3542页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j.y. Niederkorn”,眼内肿瘤的免疫逃逸机制”,在视网膜和眼睛的研究进展,28卷,不。5,329 - 347年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Amaro r . Gangemi f·比亚乔et al .,“葡萄膜黑色素瘤的生物学,”癌症和转移的评论,36卷,不。1,第140 - 109页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. i . h . Bronkhorst和m . j .贼鸥“葡萄膜黑色素瘤:炎性微环境,”先天免疫杂志,4卷,不。5 - 6,454 - 462年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Furue t .伊藤:和田,m .和田t Kadono和h . Uchi“黑色素瘤和免疫抑制剂检查站,”目前肿瘤的报道,20卷,不。3,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . s .巴西,大肠Mazzon, p . Fagone et al .,“葡萄膜黑色素瘤免疫生物学:最先进的和治疗的目标,“在肿瘤领域,9卷,p。1145年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. m·k·范德Kooij设计f . m . Speetjens s h·范德伯格和大肠Kapiteijn眼色素层的与皮肤的黑色素瘤;同源,非常不同的肿瘤类型,”癌症,11卷,不。6,845年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m·罗德里格斯l . de通力s e·科普兰et al .,“如此之近,然而到目前为止:差异葡萄膜黑色素瘤。从2020年嗯治愈意见书。”癌症(巴塞尔),11卷,不。7,1032年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·奥利瓦a . j . Rullan和j . m . Piulats“葡萄膜黑色素瘤免疫治疗的目标,”《转化医学,4卷,不。9,172年,页2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. t.e.褶皱翼j . c .激战,“免疫疗法治疗葡萄膜melanoma-history和未来”癌症,11卷,不。8,1048年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . c, s . Ferrini美国菲,r . Gangemi“葡萄膜黑色素瘤靶向治疗:最近的失败和新视角,”癌症,11卷,不。6,846年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. k . n . Smit m . j .贼鸥,a•德•克莱因和e . Kiliҫ“葡萄膜黑色素瘤:对分子了解,”在视网膜和眼睛的研究进展第100800条,卷。75年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. f . Castet s Garcia-Mulero r . Sanz-Pamplona et al .,“葡萄膜黑色素瘤、血管生成和免疫治疗,有希望吗?”癌症(巴塞尔),11卷,不。6,834年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. e·罗西g . Schinzari i g . Zizzari et al .,“葡萄膜黑色素瘤免疫支柱:有理由免疫治疗吗?”癌症(巴塞尔),11卷,不。8,1055年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. p.h. Durie a . m .坎贝尔,w·r·李和b . e . Damato”分析葡萄膜黑色素瘤的淋巴细胞浸润,调查眼科及视觉科学没有,卷。31日。10日,2106 - 2110年,1990页。视图:谷歌学术搜索
28. j . c .惠尔彻尔,s·e·法拉,麦克莱恩和m . n .燃烧的“葡萄膜恶性黑色素瘤浸润淋巴细胞的免疫组织化学,”调查眼科及视觉科学,34卷,不。8,2603 - 2606年,1993页。视图:谷歌学术搜索
29. p·o·l·德克鲁兹,c . s . Specht i w·麦克莱恩,“葡萄膜恶性黑色素瘤淋巴细胞浸润,”癌症,卷65,不。1,第115 - 112页,1990。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. j . y . Niederkorn“眼部免疫特权和眼部黑色素瘤:平行宇宙或免疫剽窃吗?”免疫学前沿,3卷,148页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. 美国杉,t·f·Ng, p . j .卢卡斯,r . e .行走和j . w . Streilein”B7⁺虹膜色素上皮细胞诱导CD8⁺T调节细胞;同时抑制CTLA-4⁺T细胞”,免疫学杂志,卷176,不。1,第127 - 118页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a·w·泰勒“眼部免疫抑制微环境”,化学免疫学和过敏卷,92年,第85 - 71页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a·g·罗伯逊j . Shih c瑶族et al .,“综合分析确定四个分子和葡萄膜黑色素瘤临床子集,”癌症细胞,32卷,不。2,页204 - 220。e15, 2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. p·t·巴雷特,s e -威尔特勒杜et al .,“NCBI GEO:存档功能基因组学数据集——更新”核酸的研究卷,41 D991-D995, 2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. c·劳伦·代客:Planque et al .,“高PTP4A3磷酸酶表达与转移性葡萄膜黑色素瘤患者的风险,”癌症研究,卷71,不。3、666 - 674年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. w·胡贝尔诉j·凯里,r .绅士et al .,“编排与Bioconductor高通量基因组分析,”自然方法,12卷,不。2、115 - 121年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 美国戴维斯和p s Meltzer“GEOquery:基因表达之间的桥梁综合(GEO)和BioConductor,”生物信息学,23卷,不。14日,第1847 - 1846页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r . Akbani k.c. Akdemir, b . a . Aksoy et al .,“皮肤黑色素瘤基因分类。”细胞,卷161,不。7,1681 - 1696年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. s . Durinck p t首位,e·伯尼和w·胡贝尔”映射标识符为一体的基因组数据集与R / Bioconductor包biomaRt,”自然的协议,4卷,不。8,1184 - 1191年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. a . m .纽曼,c . b . Steen c·l·刘et al .,“决定细胞类型丰富和表达与数字血细胞计数,大部分组织”自然生物技术,37卷,不。7,773 - 782年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. j .维维安,a . a . Rao f·a·诺莎福特et al .,“劳动使可再生的、开源的,大生物医学数据分析,“自然生物技术,35卷,不。4、314 - 316年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. c, a, s .关丽珍,x,”贝丝:R包最佳子集选择线性,物流和Cox比例风险模型,”杂志的统计软件,卷94,不。4、2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. 麻省理工学院爱、w·胡贝尔和s .安德斯”主持估计与DESeq2 RNA-seq褶皱变化和分散的数据,”基因组生物学,15卷,不。12,550页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. n . Ignatiadis b·克劳斯·j·b·Zaugg和w·胡贝尔,“数据驱动的假设权重增加检测电力公司在多个测试”自然方法,13卷,不。7,577 - 580年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. o . Ozisik大肠两重身份,o . Sezerman,“pathfindR: R方案全面丰富的识别途径通过活跃的子网,在组学数据”遗传学前沿,10卷,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. a . Liberzon c . birge h . Thorvaldsdottir m·甘地j . p . Mesirov和p . Tamayo”分子签名数据库特征基因集集合。”电池系统,1卷,不。6,417 - 425年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. R核心团队,接待员:统计计算的语言和环境,R统计计算的基础,维也纳,奥地利,2020年。
48. 韦翰h . m . Averick j·布莱恩et al .,“欢迎来到Tidyverse”,开源软件杂志》上,4卷,不。43岁的第1686条,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. t . m . Therneau和p . m . Grambsch生存数据建模:延长Cox模型施普林格,纽约,2000年。视图:出版商的网站
50. 罗宾x, n . Turck a Hainard et al .,“pROC:开源包R和S +分析和ROC曲线进行比较,”BMC生物信息学,12卷,不。1,p。77年,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a . Kassambara m .辛斯,p . Biecek survminer:绘制生存曲线使用“ggplot2”。R包版本0.4.8”,2020年,https://cran.r-project.org/package=survminer/。视图:谷歌学术搜索
52. a . Kassambara“ggpubr:“ggplot2”出版情节。R包版本0.4.0”,2020年,https://cran.r-project.org/package=ggpubr/。视图:谷歌学术搜索
53. 魏t和v Simko”R包”corrplot”:可视化的相关矩阵(0.84版),“2017年,https://github.com/taiyun/corrplot/。视图:谷歌学术搜索
54. z顾,r .家什,m . Schlesner”复杂的热图显示模式和多维基因组数据的相关性,”生物信息学,32卷,不。18日,第2849 - 2847页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 协作眼黑色素瘤研究小组”,转移性疾病状态的评估在435年死亡的脉络膜恶性黑色素瘤患者大协作眼黑色素瘤研究(COMS): COMS报告没有。15日”眼科档案,卷119,不。5,670 - 676年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. k . Marhelava z尿布垫,m . Bajor a . Graczyk-Jarzynka和r . Zagozdzon”针对正面和负面的免疫检查站与单克隆抗体治疗的癌症,”癌症,11卷,不。11,1756年,页2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. a . Zhylko m . Winiarska, a . Graczyk-Jarzynka”今天的战争:修改CAR-T细胞有效打击恶性肿瘤,”癌症,12卷,不。8,2030年,页2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. y秦,k . Bollin m p . de马赛et al .,“葡萄膜黑色素瘤免疫分析识别潜在的签名与应对免疫疗法,”杂志对癌症免疫疗法,8卷,不。2篇文章e000960 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. e . k . Bartlett j·r·弗林k . s . Panageas et al .,“高neutrophil-to-lymphocyte比率(NLR)与患者治疗失败和死亡有关黑色素瘤治疗PD-1抑制剂单一疗法,”癌症,卷126,不。1,第85 - 76页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. c . Roma-Rodrigues r·门德斯p .诉巴普蒂斯塔和a·费尔南德斯,“针对癌症治疗,肿瘤微环境”国际分子科学杂志》上,20卷,不。4 p。840年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. e . Lagouros d . Salomao e . Thorland d·o·霍奇r .卑鄙和j·s . Pulido”渗透性的T监管无核葡萄膜黑色素瘤细胞,”事务的美国眼科学会卷,107年,第228 - 223页,2009年。视图:谷歌学术搜索
62. m . Mazloumi p . Vichitvejpaisal洛杉矶Dalvin et al .,“癌症基因组图谱分类精度vs美国癌症联合委员会分类预测转移葡萄膜黑色素瘤患者,”JAMA眼科,卷138,不。3、260 - 267年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 美国苏、美国Akbarinejad和l . Shahriyari“透明细胞肾细胞癌免疫分类”,科学报告,11卷,不。1,第83767条,第4338页,2021年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. y, y y Cai, t·赫罗尔德et al .,“免疫风险评分预测急性骨髓性白血病患者接受化疗,生存”临床癌症研究,27卷,不。1,第266 - 255页,2021。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. a . m .纽曼,a Nakao k .李et al .,“分析验证数字血细胞计数(iSort)使用存储血液白细胞枚举,”临床肿瘤学杂志,15 _supplement 38卷第3542 - 3542页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. h, h .位置,a . Acha-Sagredo x, y,和s e·科普兰”驾驶的深度学习模型预测核BAP1葡萄膜黑色素瘤免疫组织化学表达从hematoxylin-and-eosin部分,“平移视觉科技,9卷,不。2,p。2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. d . Narasimhaiah c·罗格朗d Damotte et al .,“葡萄膜黑色素瘤DNA文章分类给预后分层比免疫渗透,在高危人群中性效应,”癌症医学,8卷,不。6,3036 - 3046年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. h·罗·c·马、j .邵和j .曹”小说ten-gene签名在葡萄膜黑色素瘤预后的影响”在肿瘤领域第567512条,卷。10日,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. h·罗和c·马”,鉴定葡萄膜黑色素瘤预后基因的微环境,”《公共科学图书馆•综合》,15卷,不。11篇文章e0242263 2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 戴y y . Wang, x, x, y,和j .你们,“预后的适应性免疫抵抗签名和景观渗透葡萄膜黑色素瘤,肿瘤微环境中免疫细胞”眼睛的实验研究第108069条,卷。196年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. h·潘,l . Lu j .崔y, z . Wang和x粉丝,“免疫分析揭示免疫亚型葡萄膜黑色素瘤预后不良,”老化,12卷,不。2、1446 - 1464年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 凌辛x, y, f . et al .,“nine-miRNA签名鉴定葡萄膜黑色素瘤的预后,”眼睛的实验研究卷,180年,第249 - 242页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. m·a·杜兰特·d·a·罗德里格斯s Kurtenbach et al .,“单细胞分析揭示了新的进化的复杂性在葡萄膜黑色素瘤,”自然通讯,11卷,不。1,第14256条,第496页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. w . j . Meecham d·h·Char, s . Kaleta-Michaels“葡萄膜黑色素瘤浸润淋巴细胞和抗原表达”,眼科研究,24卷,不。1,20-26,1992页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. i . de Waard-Siebinga c·g·赫尔德斯,b·e·汉森和m . j .贼鸥,j·l·范·代尔夫特“HLA表达和肿瘤浸润在葡萄膜黑色素瘤免疫细胞,”Graefe眼科临床和实验的档案,卷234,不。1,34-42,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. i . h . Bronkhorst t·h·Vu e . s . Jordanova g . p . m . Luyten s . h .。。伯格和m . j . Jager”不同子集的肿瘤浸润淋巴细胞与巨噬细胞和染色体3涌入葡萄膜黑色素瘤,”调查眼科及视觉科学,53卷,不。9日,第5378 - 5370页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. t . Makitie p . Summanen a Tarkkanen, t . Kivela“肿瘤浸润的巨噬细胞(CD68(+)细胞)和恶性葡萄膜黑色素瘤预后,”调查眼科及视觉科学,42卷,不。7,1414 - 1421年,2001页。视图:谷歌学术搜索
78. i . h . Bronkhorst l . v . Ly e . s . Jordanova et al .,“检测M2-macrophages在葡萄膜黑色素瘤和与生存的关系,“调查眼科及视觉科学,52卷,不。2、643 - 650年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. y克里希纳,c·麦卡锡,h .位置和e·科普兰,“先进的转移性葡萄膜黑色素瘤、炎性细胞浸润”人类病理学卷,66年,第166 - 159页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. h·e·Grossniklaus“了解葡萄膜黑色素瘤转移到肝脏:齐默尔曼效应和齐默尔曼假设,”眼科学,卷126,不。4、483 - 487年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. t .竹岛,l . m .流行a·莱恩·Iyengar和r·汉纳e s维提塔“中性粒细胞在辐射诱导抗肿瘤免疫反应的关键作用:增强作用与g - csf,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷113,不。40岁,11300 - 11305年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. s . " a . Ponzetta d·迪米特里a . Santoni r . Bonecchi和a .多亏尤文和“中性粒细胞多样性和可塑性在肿瘤进展和治疗,”自然评论。癌症,20卷,不。9日,第503 - 485页,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s . s . Chandran r·p·t·萨默维尔市杨j . c . et al .,“治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的过继转移肿瘤浸润淋巴细胞:一个只有两级,单臂,第二阶段的研究中,“柳叶刀肿瘤学,18卷,不。6,792 - 802年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. 秦y、m . Petaccia de马赛,a·鲁本et al。”并行分析的免疫渗透葡萄膜黑色素瘤与皮肤的黑色素瘤子集揭示异同:一个试点研究,“Oncoimmunology》第六卷,没有。6篇文章e1321187 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. p·w·陈,j·k·梅隆,大肠梅休et al .,“葡萄膜黑色素瘤的表达吲哚胺2,3-deoxygenase:建立免疫特权环境色氨酸枯竭,”眼睛的实验研究,卷85,不。5,617 - 625年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. l . Hornyak n . Dobos g . Koncz et al .,“indoleamine-2的角色,3-dioxygenase在癌症发展,诊断和治疗,”免疫学前沿,9卷,不。151,151年,页2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. p .埃塞尔s Grisanti, K.-U。在葡萄膜黑色素瘤Bartz-Schmidt”TGF-b,”显微镜研究和技术,52卷,不。4、396 - 400年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. d . Ma和j . Niederkorn”转化生长因子下调主要组织相容性复合体类我抗原表达和增加葡萄膜黑色素瘤的敏感性细胞自然杀伤细胞介导细胞溶解,”免疫学,卷86,不。2、263 - 269年,1995页。视图:谷歌学术搜索
89. m . j .贼鸥h . m . Hurks j . Levitskaya和r·基斯林”HLA葡萄膜黑色素瘤中表达:没有规则没有例外,“人类免疫学,卷63,不。6,444 - 451年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a . Lopez-Soto冈萨雷斯,m·j·史密斯和Galluzzi l .,“控制NK细胞的转移,”癌症细胞,32卷,不。2、135 - 154年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. p . l . Triozzi l . Schoenfield t . Plesec y Saunthararajah, r . r . Tubbs公元辛格,“分子分析的主要葡萄膜黑色素瘤肿瘤浸润淋巴细胞,”Oncoimmunology,8卷,不。10篇文章e947169 2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. m .毡帽,e . Londin a Rochani et al .,“表达色氨酸2,3-dioxygenase在转移性葡萄膜黑色素瘤,”癌症(巴塞尔),12卷,不。2,p。405年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. c .梁l .彭s曾庆红et al。”调查吲哚胺2,3-dioxygenase 1表达在葡萄膜黑色素瘤,”眼睛的实验研究卷,181年,第119 - 112页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. c . r . Figueiredo h .位置j。j在于et al .,“失去BAP1表达式与葡萄膜黑色素瘤的免疫抑制微环境有关,随着对免疫疗法的发展,“《华尔街日报》的病理,卷250,不。4、420 - 439年,2020页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. j·l·变硬,s·m·刘易斯,s·r·丽斯et al .,“L-kynureninase色氨酸代谢酶是一种新型炎症因素在银屑病和其他炎性疾病,”《变态反应与临床免疫学杂志》上,卷137,不。6,1830 - 1840年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. a·维纳,s·亚当斯和p . Mignatti”基质金属蛋白酶抑制剂在癌症治疗:把过去的失败变成未来的成功,”分子癌症治疗,17卷,不。6,1147 - 1155年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. a·h·韦伯b t高,戈德史密斯z . k . et al .,“抑制MMP-2 MMP-9减少细胞迁移,血管生成在视网膜母细胞瘤的体外模型,”BMC癌症,17卷,不。1,p。434年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. y太阳,j·黄和z杨”的角色ADAMTS在血管生成和癌症,”肿瘤生物学,36卷,不。6,4039 - 4051年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. a . Bruni-Cardoso l·c·约翰逊,r . l . Vessella t·e·彼得森和c·c·林奇“Osteoclast-derived矩阵metalloproteinase-9直接影响血管生成在前列腺肿瘤性骨微环境,”分子癌症研究,8卷,不。4、459 - 470年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. 旷y, x, z谢et al .,“小分子MMP2、MMP9抑制剂SB-3CT调节肿瘤免疫监视通过调节PD-L1,”基因组医学,12卷,不。1,p。83年,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a . Vaisanen m . Kallioinen k·冯·Dickhoff l . Laatikainen m . Hoyhtya和t . Turpeenniemi-Hujanen”矩阵metalloproteinase-2 (MMP-2)免疫反应性的蛋白质——一个新的在葡萄膜黑色素瘤预后标记?”《华尔街日报》的病理,卷188,不。1,56 - 62,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. y el-Shabrawi: Ardjomand h .孤度,n . Ardjomand”MMP-9主要是表达在上皮样的而不是纺锤形细胞葡萄膜黑色素瘤,”病理临床研究杂志》上,卷194,不。2、201 - 206年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. k .赖r·m·康威r·克劳奇m . j .贼鸥和m·c·马迪根”基质金属蛋白酶的表达和分布和TIMPs人类葡萄膜黑色素瘤”眼睛的实验研究,卷86,不。6,936 - 941年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. g . Gezgin i . h . g . Bronkhorst t·h·范·埃森et al .,“失去BAP1表达式与葡萄膜黑色素瘤血管生成增加有关,”调查眼科及视觉科学卷,56号7,5323 - 5323年,2015页。视图:谷歌学术搜索
105. 赵t . y . Cheng Cheng y, y曲,“HMGA1加剧肿瘤恶化通过PI3K / Akt激活mir - 222 / MMP-9信号通路在葡萄膜黑色素瘤,”细胞信号第109386条,卷。63年,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. Foy m . s . Maacha o . Anezo et al .,“蛋白质酪氨酸磷酸酶4 a3 (PTP4A3)促进人类葡萄膜黑色素瘤侵犯通过膜基质金属蛋白酶14 (MMP14),积累”调查眼科及视觉科学卷,57号4、1982 - 1990年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. m . Berube a . Deschambeault m·鲍彻l·日尔曼e . Petitclerc和s . l .吉林“MMP-2葡萄膜黑色素瘤的表达:微分激活状态由细胞环境,”分子的愿景11卷,第1111 - 1101页,2005年。视图:谷歌学术搜索
108. a, h . Kiratli f . Soylemezoglu g . g . Tezel s Bilgic和o . Saracbasi”表达血管内皮生长因子a,矩阵metalloproteinase-9,和血管外的矩阵模式及其与临床病理的相关性参数后葡萄膜黑色素瘤,”日本眼科杂志》,51卷,不。5,325 - 331年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. j·l·j·k·伍德沃德,即g·兰尼,燃烧,和k·西斯利TGF的潜在作用β葡萄膜黑色素瘤的监管胶粘剂与肝内皮细胞的相互作用,”调查眼科及视觉科学,46卷,不。10日,3473 - 3477年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. c . Peris-Torres m . d . c . Plaza-Calonge r . Lopez-Dominguez et al .,“细胞外蛋白酶ADAMTS1人类葡萄膜黑色素瘤的早期阶段发展需要具备干细胞诱导肿瘤细胞和endothelial-like特性,”癌症(巴塞尔),12卷,不。4 p。801年,2020年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. t . Kumagai美国球迷,史密斯和a . m .,“在炎性疾病和癌症ADAMDEC1及其作用,”金属蛋白酶在医学7卷,15-28,2020页。视图:谷歌学术搜索
112. a . Jimenez-Pascual j . d . Lathia, f . a . Siebzehnrubl”ADAMDEC1和FGF2 / FGFR1信号构成正反馈循环维持GBM癌症干细胞,”分子和细胞肿瘤,7卷,不。1,1684787条,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. c . w . Chang黄懿慧谢长廷,w·e·杨,s . f .杨y . Chen和d . n .胡”Epigallocatechingallate抑制人类葡萄膜黑色素瘤细胞的迁移矩阵metalloproteinase-2活动和ERK1/2差别通过对这些通路,”生物医学研究的国际ID 141582条,卷。2014年,9页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. Ozerdem, b . Mach-Hofacre: Varki et al .,“prinomastat的影响(AG3340)、基质金属蛋白酶的合成抑制剂,对葡萄膜黑色素瘤兔模型,”目前眼科研究,24卷,不。2、86 - 91年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. d . n, r·b·罗森c . c . Chan w·e·杨和s . f .杨“葡萄膜黑色素细胞表达高本构水平MMP-8可调节的TNF -α通过MAPK途径。”眼睛的实验研究卷,175年,第191 - 181页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. l . p . j .梅,d .叮,m .问:李·d·j·李和朱x y,“抑制IDO1抑制cyclooxygenase-2和矩阵metalloproteinase-9表达,减少扩散,粘附和入侵子宫内膜基质细胞,”人类生殖的分子,18卷,不。10日,467 - 476年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. y, r·t·Kilani e . Rahmani-Neishaboor r·b·贾利利和a . Ghahary犬尿氨酸增加矩阵metalloproteinase-1和3表达培养皮肤成纤维细胞,改善疤痕在活的有机体内”,《皮肤病学研究杂志》上,卷134,不。3、643 - 650年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. m . s . Poormasjedi-Meibod s Salimi Elizei,诉Leung) r·巴拉达贾利利,f . Ko和a . Ghahary“犬尿氨酸调节金属蛋白酶- 1通过芳基碳氢化合物和i型胶原蛋白表达受体激活真皮成纤维细胞,”细胞生理学杂志,卷231,不。12日,第2760 - 2749页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. 宗庆后,c, c罗et al .,“IDO的表达特异表达可能导致不明原因复发性自然流产通过抑制滋养层细胞增殖和迁移,”科学报告》第六卷,没有。1,第19916条,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. d·e·Horsman h . Sroka j . Rootman诉答:白色,“染色体3和葡萄膜黑色素瘤等臂染色体8问,“癌症遗传学和细胞遗传学,45卷,不。2、249 - 253年,1990页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. g . Gezgin m . Dogrusoz t·h·范·埃森et al .,“葡萄膜黑色素瘤基因进化指南炎症微环境的发展,“癌症免疫学、免疫疗法,卷66,不。7,903 - 912年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2021 Mieszko Lachota等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。