基于toll样受体的癌症免疫治疗策略

摘要

toll样受体(Toll-like receptor, TLRs)在参与肿瘤免疫的多种免疫细胞中表达并发挥多种功能。有大量的数据表明，TLR信号的药理学靶向使用激动剂分子，促进抗肿瘤免疫反应。最近的一项研究也证明了通过诱导TLR信号传导来改善细胞免疫治疗方法的有前途的策略。这些策略包括全身使用TLR拮抗剂和免疫细胞转移，以及使用TLR信号元件对免疫细胞进行基因工程，以改善基因工程免疫细胞(如嵌合抗原受体修饰的T细胞)的功能。在这里，我们探讨了基于TLR信号调控的癌症免疫治疗方法的现状，以提供潜在的原理和潜在的临床应用前景。总之，综述的文献表明，tlr是癌症免疫治疗的一个潜在靶点。

1.介绍

癌症免疫治疗对于治疗不同类型的癌症具有很大的承诺。检查点抑制剂如抗PD-1 / PDL-1和抗CTLA4抗体，可通过激活抗肿瘤免疫应答治疗固体癌症，现在由欧洲和美国的监管组织批准[1]。诸如嵌合抗原受体（轿厢）T细胞的细胞基免疫检查也显示出在治疗难治性或复发的造血恶性肿瘤中令人惊微有效[2]。这些成功的经验表明，触发有效的抗肿瘤免疫反应可以作为一种有效的癌症治疗手段。为此，探索相关的免疫刺激机制对开发新的有效免疫治疗策略具有重要意义。toll样受体(TLRs)是一类分子，在参与癌症免疫的许多免疫细胞中发挥免疫刺激作用。

TLRS是一个知名的模式识别受体系列，可识别病原体中的保守结构。细胞外TLR组（TLR1，TLR2，TLR4，TLR5，TLR6和TLR10）在质膜上表达，而细胞内TLR组（TLR3，TLR7，TLR8和TLR9）在内体和内质网中表达，而TLR4是在血浆膜和细胞内隔室中发现。这些分子通过其细胞外/菱形域检测感染衍生的配体，其称为富氨氨酸的重复（LRRS），并通过其胞质保守区域通过其称为Toll样/白细胞介素-1受体（TIR）同源域来触发下游信号调节器骨髓细分初级反应基因88（MyD88）等蛋白质[3.]。

TLRS在各种细胞上表达，包括喹硫砂，中性粒细胞，树枝状细胞（DCS），天然杀伤剂（NK）细胞和肥大细胞以及适应性免疫系统（T和B淋巴细胞）的固有免疫系统细胞，基质细胞和不同类型的肿瘤细胞[4.]。TLR在肿瘤浸润免疫细胞中的广泛表达和功能作用，以及这些细胞类型在癌症进展或抗癌免疫反应中的内在作用，突出了TLR作为癌症免疫治疗的潜在靶点的潜力。因此，能够激活TLR分子的药理化合物被广泛研究以增强对恶性细胞的免疫应答。正如我们在下一节所讨论的，这种策略不仅可以激活固有免疫细胞，还可以在细胞免疫治疗环境中使过继转移的免疫细胞受益。此外，由于tlr在许多免疫细胞中是强有力的刺激分子，它们的信号域可以应用于工程合成分子，如CARs，用于治疗性免疫细胞的基因修饰。在这篇综述中，我们首先讨论tlr在肿瘤免疫微环境中的作用，为tlr在肿瘤微环境中的作用提供背景。然后，我们将综述TLR调节剂在癌症免疫治疗中的应用，以及基于TLR的策略促进癌症免疫细胞治疗。

2.癌症免疫力的TLRS

2.1。树突细胞

虽然肿瘤微环境中的DCS的频率低，但它们非常重要，以协调肿瘤微环境中的抗肿瘤反应[5.]。研究表明，由TLR刺激诱导的小鼠树突状细胞成熟启动了抗原递呈，并对诱导T细胞细胞毒性起关键作用。通过激活的TLR3和TLR7信号主要通过il -27介导的信号通路促进DC亚群的成熟并增强DC定向免疫原性[6.那7.]。值得注意的是，在人类乳腺癌相关的树突状细胞上激活TLR3已经被证明会增加IFN-λ.生产导向IL-12释放。该IFN定向表型提供了TH1微环境和增强的细胞毒性T细胞活化[8.]。已显示TLR4的激活来增强DC成熟，该DC成熟促进体外患有抗听癌T细胞反应[9.]。类似地，通过TLR-4激活和肿瘤抗原对DCS的刺激显着增加了细胞毒性CD8 + IFNγ.+ T细胞在活的有机体内[10]。在AML患者白血病母细胞中分离的树突状细胞上刺激TLR7/8已经被证明可以促进有效的成熟并随后在体外激活自体细胞毒性T细胞。此外，靶向TLR7/8是TLR3、2或4激活启动DC成熟和IL-12产生的关键补充[11]。

此外，有趣的是，通过TLR7信号激活浆细胞样树突状细胞导致小鼠黑色素瘤细胞死亡。TLR7使肿瘤相关效应pDCs能够教育NK细胞、mDCs以及激活CD8+ T细胞[12]。所有患者还观察到类似的趋势。通过TLR9分子的PDC活化指向IFN生产，其依次通过TRAIL和CD69表达接合而活化的NK细胞[13]。这种抗肿瘤TLR7效应也在CNS肿瘤中显示，它增加了小鼠体内DC成熟和肿瘤特异性CD8+ T细胞[14]。通过TLR3和TLR7/8激活DCs可激活CD8+ T细胞应答并提高dc靶向疫苗的治疗活性[15]。

2.2。巨噬细胞

巨噬细胞是重要的免疫细胞，具有保护肿瘤M1亚型和促进肿瘤M2亚型的功能。很明显，肿瘤微环境中M2亚型向M1倾斜可以增强M1巨噬细胞的抗肿瘤特性[16]。研究表明TLR3活化的作用主要通过在体外和体内募集IFN信号传导级联来改善M2表型至M1。后者导致了CD80，CD86和CD40等共同刺激分子的表达以及免疫刺激性细胞因子IL-6，IL-12和TNF-α.．因此，这导致通过巨噬细胞改善抗原吸收，并能够激活T细胞，该细胞增强了小鼠肿瘤生长的免疫控制[17]。通过TLR3活化和肉瘤的小鼠的TLR4接合，在小鼠中对小鼠的Lewis肺癌癌细胞进行了类似的结果[18那19]。它表明，TLR4可能对通过NF的巨噬细胞迁移产生影响κ..B,肿瘤坏死因子-α.，以及VEGF的表达[20.]。在另一项研究中，巨噬细胞和NK细胞之间通过tlr的参与进行了抗肿瘤的交流。这种tlr导向的M1抗肿瘤表型伴随着人类卵巢肿瘤产生免疫刺激因子如IL-18，并刺激静止NK细胞产生IFNγ.和th1型免疫应答[21]。

此外，有充分证据表明，在肿瘤环境中，骨髓源性抑制细胞(MDSC)可能分化为M1或M2巨噬细胞，分别发挥抗肿瘤或肿瘤作用[22那23]。已经显示TLR7 / 8激活来区分肿瘤微环境中的MDSC朝向M1表型并增强小鼠中的肿瘤回归。该TLR定向的抗肿瘤活性协同减少围绕结肠直肠癌的小鼠的奥沙利铂抗性[24]。TLR2/6刺激巨噬细胞产生NK细胞激活和T细胞毒性的作用也被报道在几种肿瘤中，如胰腺癌和转移小鼠模型中[25那26]。NF -κ..b定向信号增强巨噬细胞和单核细胞COX-2表达，从而获得肿瘤免疫监测[25]。

2.3。肿瘤细胞

肿瘤细胞中tlr8介导的信号通过阻断cAMP的产生逆转了肿瘤微环境中的免疫抑制。这有助于克服naïve/效应T细胞在肿瘤细胞免疫抑制微环境中的衰老[27]。肿瘤细胞和肿瘤细胞之间的串扰γδ已经报道了通过TLR2和TLR7信令的T细胞。TLR2和7激活在胰腺癌和肺和颈部癌中的CD54表达，显着导致T细胞的效应功能在体外[28]。肿瘤细胞如Hela S3、角质形成细胞、成纤维细胞等的TLR7激活直接促进肿瘤细胞凋亡[29]。此外，这种抗痘病作用TLR7活化可以通过肿瘤微环境中的渗透细胞毒性淋巴细胞（CTL），NK和DC来引导。通过PKC-α依赖性信号在组合治疗中通过PKC-α-依赖信号传导激活TLR3促进的前列腺癌细胞的凋亡显着增加人结肠癌细胞的凋亡[30.那31]。在人乳腺癌细胞的小鼠异种移植物中报道了TLR5活化的直接抗肿瘤效应[32]。通过NF-κB激活，还报告了TLR5活化的相同自分泌效果，并通过NF-Kappab激活并没有生产[33]。

２.４.B细胞

B细胞表达各种TLR，可以传输强烈的激活信号，该信号与B细胞受体信号传递协同增长[34]。TLR7的作用以及TLR8在增强B细胞抗体和细胞因子生产上有很好的记录。类似于CD40活化B细胞的这些活化的B细胞显示出增加的生存率和UpRegulation的B7共刺激分子[35]。B细胞中TLR1/2、TLR7和TLR9的刺激可诱导多种细胞因子和趋化因子的分泌[36]。共刺激分子的表达增加，细胞因子的产生增加，以及B细胞更有效的抗原呈递，因此可以更好地激活辅助T细胞[34]。还有几份报告证明TLR刺激促进B细胞的效应功能，包括增殖，抗体生产和IG类切换[37-39]。

2.5。nk细胞

NK细胞是一种淋巴细胞，是对抗肿瘤细胞的第一线防御细胞。根据NK细胞群体的不同，几乎所有的tlr都能在NK细胞上表达。其中，通过TLR3、7、8和9进行的信号传递已经被证明是肿瘤生物学中的一个重要途径。TLR3在NK92、YTC12、YTS等人NK细胞上高表达，激活后对K562细胞的杀伤作用增强。此外，靶向TLR3使NK细胞通过分泌IFN杀伤头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)γ.[40那41]。据报道，激活核酸敏感tlr，如TLR7、8和9可以使NK细胞具有抗肿瘤活性。这些tlr的激活高度依赖于肿瘤微环境中的其他细胞。虽然TLR7/8在NK细胞上的表达存在争议[42那43]，有报道表明，通过其他细胞释放的细胞因子刺激NK细胞TLR7/8表达可激活NK细胞，促进其增殖。干扰素的分泌γ.IL-12和其他炎性细胞因子通过TLR7/8刺激使NK细胞杀死HNSCC和黑色素瘤B16肿瘤细胞，而TLR9触发这些细胞对黑色素瘤细胞的细胞毒性活动[44-46]。还报道了通过TLR2激活NK细胞可以加速Her2靶向单克隆抗体治疗的抗肿瘤活性在体外和在活的有机体内[47]。

2.6。效应器T细胞

某些TLR在不同类型的T细胞上表达，其可以直接调节这些细胞的T细胞功能和抗肿瘤活性。据报道，TLR1 / 2,5和7/8激活刺激了记忆CD4 + T细胞的增殖和细胞因子产生。例如，增加了IFN的分泌物γ.新鲜分离的IL6略有增加γδ已经通过TLR2和TLR3刺激报道了T细胞。高浓度的TLR5配体增加了CD4 + T细胞增殖和IL2表达[48]。在纯化的B6 CD4 + T细胞中激活诸如TLR2,3和9中的诸如TLR2,3和9的TLR可以用作TCR激活的共和率信号[49]。通过NF-激活TLR9κ..B信号抑制CD4 + T细胞中的细胞凋亡;类似地，通过激活TLR2刺激CD8 + T细胞存活的信号传导[50]。CD4+ T细胞的TLR7和TLR8激活有助于细胞增殖和促进IFN的产生γ.，IL-2和IL-10 [51]。此外，通过MyD88和Akt-MTOR途径激活CD8 + T细胞的TLR7诱导的效应活性，这是强烈依赖于葡萄糖摄取的途径在体外[52]。虽然如前所述，DCs、NK细胞和treg细胞的激活可以调节CD8+ T细胞的功能，但有充分的证据表明，在肿瘤微环境中，不同的tlr可以直接调节CD8+ T细胞的不同性质。TLR1/2的激活被认为与CD8+ T细胞的效应活性有关。颗粒酶B，穿孔素，TNF-α.，和ifn.γ.通过体内和体外产生的TLR1 / 2激活来增强生产。CTL上TLR1 / 2的连接可以产生针对B16黑素瘤细胞的抗肿瘤活性，并导致显着的肿瘤减少[53]。这种增强的CTL细胞毒性被认为至少部分通过mTOR途径。抑制T细胞中mTOR、Akt和PKC显著抑制CD8 T细胞的细胞毒活性[54]。据报道，TLR3激活还可以调节效应器CD8 + T细胞功能并增加IFNγ.作为功能性辅受体的产生[55]。此外，在使用转基因OT-1 (CD8+) T细胞的体外实验中，通过TLR3参与CD8+ T细胞的直接激活被报道。CD8+ T细胞的这种不依赖抗原的刺激之后，体内激活标记物的强大扩增和表达增加[56]。

2.7。调节性T细胞

有充分的证据表明，特异性tlr可以调节小鼠和人类调节性T细胞(treg)的抑制活性。激活Treg上的TLR4提高了它们的存活率，增强了它们的抑制活性。此外，低浓度配体中TLR5的激活增加了Foxp3的表达，略微增强了人CD4+CD25+ Treg的抑制活性[48]。相比之下，在荷瘤小鼠模型中，通过TLR8- myd88 - irak4信号通路激活treg细胞的TLR8可以显著恢复这些细胞的抑制功能[57]。在几个实验中显示了TLR2活化促进Treg增殖的影响，尽管其对抑制这些细胞的抑制活性的影响是有争议的[58那59]。例如，据报道，TLR2活化直接促进Tregs的增殖在活的有机体内；然而，它抑制免疫抑制活性[60]。由于大多数TLR激动剂的总体作用是增强抗肿瘤作用(见下一节)，我们可以推测，TLR介导的treg刺激并不是基于TLR的免疫治疗的主要挑战。然而，需要更精确的研究来解决在全身TLR刺激过程中协调免疫细胞相互作用的潜在机制。

3. TLR激动剂用于癌症免疫疗法

鉴于目前对TLR及其配体的认识，TLR激动剂有多种类型，包括天然微生物成分和合成成分，并被用于抗癌治疗。这些因子被认为是增强TLR信号和激活先天免疫反应的免疫刺激因子，从而导致长期的适应性免疫。TLR激动剂已被用于各种临床应用。这些制剂可作为疫苗佐剂，引起强烈的TH1和CTL反应[61]。MPLA是一种TLR激动剂，可增强乙型肝炎疫苗免疫[62]。CpG ODN也用于各种疫苗，如乙型肝炎、丙型肝炎和流感疫苗，与完全弗氏佐剂不同，这些疫苗不会引发局部炎症反应[63]。TLR激动剂的另一个应用是通过TLR激动剂增强TH1反应，抑制TH2发展及相关细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10等治疗变应性疾病[64]。VTX-1463（TLR4激动剂）可以减少豚草过敏患者中的临床症状[65]。TLR激动剂的另一个应用是治疗感染性疾病。这些分子能增强机体对微生物感染的特异性免疫应答。

TLR激动剂已被广泛研究，以提高免疫应答对抗癌症。这些分子可以刺激细胞毒性淋巴细胞，天然杀伤细胞（NK细胞）和树突细胞（DCS），其在单疗法或组合的模态策略中可能是癌症治疗中的重要特征。这些药剂也用作人类疫苗佐剂，以增加免疫反应[66]。虽然TLR激动剂通常被认为是潜在的抗癌剂，但应该注意到，一些TLR拮抗剂的功效可能依赖于癌症类型和免疫系统的背景[67]。

研究了TLR激动剂的几个例子，用于提高抗癌免疫应答。TLR2激动剂PAM3CYS（合成三酰基化脂蛋白），SMP-105（细胞壁骨架组分）已用于膀胱癌[68]。TLR3刺激器多I：C（病毒性DsRNA的合成模拟）增加I型IFNS和抑制肿瘤细胞增殖[69和ARNAX (dna capped dsRNA modulator, TLR3 agonist)增加了CTL和记忆细胞数量[70]。多种TLR4激活剂已经在实验和临床试验中进行了研究，包括AS04 (fda批准用于宫颈癌)、MPLA(脂质A的衍生物，宫颈癌)和glass - se (G100-synthetic GLA，淋巴瘤肿瘤)[71那72]。CBLB502(天然鞭毛蛋白/entolimod)和M-VM3 (Mobilan，一种编码鞭毛蛋白的重组非复制腺病毒)是一些TLR5激动剂，分别被研究用于头颈部癌和前列腺癌[73那74]。咪喹莫特(一种TLR7激动剂)用于宫颈癌、阴道癌和外阴上皮内癌[75]。TLR9激动剂的一些重要例子是CpG-7909(单链CpG ODN，非霍奇金淋巴瘤，肾细胞癌，黑色素瘤，皮肤T细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤，非小细胞肺癌)，IMO2055(基于CpG ODN的寡核苷酸，晚期NSCLC)， MGN1703(天然DNA分子，晚期实体肿瘤，SD-101(滤泡性淋巴瘤)、KSK-CpG(硫代磷酸CpG ODN，黑色素瘤)、ODN M362(肝癌)和CpG-1826(增强异种胶质瘤模型的抗癌作用)[68那76-90]。

表中提到的TLR激动剂名单总结在表格中1(参见图1)．尽管在不同的临床前和临床研究阶段，可能有更多已建立或候选的TLR激动剂，但它们遵循或多或少相似的生物学策略来诱导TLR信号。另一种策略是将TLR激动剂与其他免疫治疗药物联合使用，以获得协同效应。例如，在头颈癌小鼠模型中，TLR7和TLR9激动剂(1V270和SD-101)与抗pd1检查点抑制剂联合激活肿瘤浸润的巨噬细胞，诱导有效的抗肿瘤免疫应答，防止原发肿瘤生长和转移[91]。通过将TLR9（ODN1826或MGN1703）与CTLA-4或PD-1阻断的激动剂组合在较差的免疫原性黑素瘤的模型中，获得了免疫应答中的类似增强[92]。值得注意的是，一些TLR拮抗剂包括小分子、干扰rna和抗体也被用于癌症治疗。然而，应用这些TLR抑制剂的基本原理是靶向表达在恶性细胞上的原癌TLR而不是免疫细胞。这些拮抗剂的挑战之一是不能特异性靶向肿瘤细胞上的tlr，可能对肿瘤的免疫微环境产生不利影响。我们在这里不讨论这种方法，因为它不是免疫疗法;因此，它超出了本次审查的范围，已在其他地方进行了审查[93]。

4.基于TLR的免疫细胞癌症策略

如其他地方的审查，已用于癌症免疫疗法（包括T细胞，NK细胞，DC和巨噬细胞）的几种类型的免疫细胞已用于癌症免疫疗法[116-119]。由于tlr参与了这些免疫细胞的调控，因此，操纵tlr修改和改进这些基于细胞的免疫治疗方法是合理的。为了利用基于TLR的调控来增强转移细胞的免疫治疗，可以想到两种一般策略:首先，利用TLR或其衍生物域对免疫细胞进行基因修饰，以增强其对恶性细胞的功能;第二，与免疫细胞一起使用TLR激动剂或拮抗剂，向免疫细胞提供炎症和共刺激信号。在本节中，我们将讨论这些方法目前的进展和未来可能的机会。

免疫细胞的基因修饰提供了一种有价值的方法，使其功能指向肿瘤细胞，并用转基因武装它们，赋予它们抵抗肿瘤严酷的免疫抑制微环境的能力。例如，CARs对T细胞的基因修饰使它们能够通过表面抗原识别和杀死肿瘤细胞[120]。CAR分子是一种工程跨膜蛋白，可以通过其细胞外结构域识别特定抗原，通常是单链片段变量(scFV)，并通过其胞质结构域传递激活信号[121]。胞浆结构域传递的信号在调节CAR - T细胞的细胞毒性、记忆形成和持久性的不同方面起着至关重要的作用[122]。第一代汽车只有一个CD3ζ信号域被证明到第二代轿厢，其包含来自诸如CD28的共和文受体的附加信令域（图2(一个)和2 (b))[123]。由于TLR为T细胞激活提供有效的共刺激信号，因此它们的细胞内域也可用于汽车分子的构建。因此，含有CD28，CD3的第三代抗CD19轿车ζ， TLR2信号域(1928zT2)揭示了TLR2与CD28共刺激信号之间的协同效应(图2 (c))[124]。最近的一项研究表明，将TLR适配器分子MyD88与CD40信号域连接到第一代CAR构建的胞质结构域可以促进CAR - T细胞的存活、增殖和抗肿瘤活性(图)2（d）)[125]。当与边缘结合域（FKBP12V36）连接时相同的MyD88-CD40融合蛋白形成可增强的诱导开关分子在活的有机体内汽车T细胞在施用小分子rimiducid的系统施用时的扩张和持续性（图2（e）)[126]。以往的研究表明，在记忆分化、持久性和毒副作用方面，通过不同共刺激域的信号传导导致CAR - T细胞具有不同的功能特征[122那127，这意味着共刺激域的选择可以用于微调CAR - T细胞功能。因此，上述tlr衍生的共刺激域可以扩展信号域库，进一步定制CAR的结构和功能。

除了T细胞，TLR信号元件也被用于其他免疫细胞，这些免疫细胞也可以通过CARs的特定变体进行基因工程。例如，前面提到的由MyD88、CD40和FKBP12v36结构域组成的rimiducid诱导的分子开关(图2（e）)已被用于经过CAR和IL-15基因修饰的NK细胞中，导致在体内的强大增殖和持久[128]。应用tlr衍生结构域进行免疫细胞基因工程的另一个例子来自car修饰的巨噬细胞。据报道，转基因的巨噬细胞表达由细胞外scFV结构域和胞质TIR结构域组成的CAR分子，显示了抗原特异性的细胞毒性和扩增在体外和在活的有机体内[129那130]。这些实例表明，模仿TLR刺激的基因工程受体可用于修饰天然表达并被TLR刺激的免疫细胞。

如前所述，不同TLR的激动剂可以通过调节特异性内源性免疫细胞来触发抗肿瘤反应。可以应用相同的原理来上调过量转移的免疫细胞。例如，已经证明了多种I：C（TLR3配体）处理与抗癫痫生长因子受体III（EGFRVIII）Car T细胞治疗在无结肠和乳腺癌的免疫活性异种移植模型中促进[131]。在该设置中，Poly I：C通过I型IFNS和免疫抑制髓样抑制抑制细胞（MDSC）的下调介导其效果。TLR激动剂还被用于转移癌症治疗前的免疫细胞的前体内激活。例如，在作为TLR4激动剂存在的脂多糖存在下NK细胞和DC的共培养导致在转移到小鼠结肠癌模型时具有高效抗肿瘤活性的优异的DC成熟[132]。考虑到TLR调节剂对T细胞抗肿瘤作用的令人信服的数据，这种方法可以扩展到其他免疫细胞疗法和各种TLR激动剂和拮抗剂[133， NK细胞[134]，DCS [135]和巨噬细胞[136]。

5.基于tlr的癌症免疫治疗的最新临床试验

TLR激动剂一直在临床调查中，几乎没有患有针对癌症的潜在治疗疗效。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了几种TLR激动剂用于癌症治疗，例如BCG（主要是TLR2 / 4激动剂）用于膀胱非侵入性过渡细胞癌，宫颈癌的04（TLR4激动剂）和咪喹莫德（A浅表基础细胞癌的TLR7激动剂[137]。最近发表的结果对癌症TLR激动剂的临床调查（表2)显示出这些分子与另一种免疫治疗药物结合时的益处。例如，将肽或重组癌症疫苗与TLR3、4和9激动剂结合，在黑色素瘤患者中显示出改善的免疫刺激和增强的T细胞应答[99那138那139]。加入TLR8激动剂Motolimod（VTX-2337）改善了头部和颈部鳞状细胞癌中的抗EGFR抗体（西妥昔单抗）诱导的细胞抗肿瘤免疫应答[140那141]。一份报告描述了用TLR3激动剂同时给予基于细胞的免疫疗法，其中耐受肽脉冲DC加上Poly-ICLC的处理，并诱导胰腺癌患者的可检测的肿瘤特异性T细胞应答[142]。然而，在一项II期临床试验中，在顺铂-紫杉醇化疗中添加TLR2激动剂CADI-05并没有为非小细胞肺癌患者提供任何生存益处[143]。另一项研究表明，紫杉醇化疗联合TLR7激动剂(咪喹莫特)在疾病消退方面有短期改善[144]。

正在进行的临床试验的趋势也表明，TLR激动剂领域正在寻求组合策略。表中提供了2019年至2021年4月间开始的正在进行的临床试验的摘要3.．在此期间之前开始的临床试验在其他地方进行审查[137]。大多数最近开始的研究是TLR抑制剂与另一种免疫治疗药物的联合，包括PD-1阻断剂、CTLA-4阻断剂和激动性抗ox40抗体。这与最近的临床前研究结果一致，也表明这种组合可能产生协同效应，引发更有效的免疫反应[91那92]。

六，结论

TLR存在于肿瘤微环境中的多种免疫细胞上。鉴于这些受体对免疫反应调节的重要作用，他们被认为是有希望的靶向免疫系统朝向有效的抗肿瘤反应的靶向。最近关于在实验和临床环境中应用TLR激动剂的数据证明了这种癌症治疗策略的潜力。虽然目前的研究表明，鉴于肿瘤免疫蛋白型的变化，鉴于肿瘤免疫蛋白型的变化，鉴于肿瘤免疫蛋白型的变化，鉴于肿瘤免疫激素的变化，其他因素可能会影响TLR靶向免疫疗法的临床结果可能会影响癌症类型和微环境条件．特别是在进行临床前动物实验时需要解决这些差异。最近的数据表明，将TLR拮抗剂与其他免疫疗法方法相结合，例如检查点抑制剂和基于细胞的免疫疗法，可以提高免疫疗法方案的疗效[91那131]。最近临床试验的趋势也表明，研究者认为含有TLR激动剂作为免疫应答增强剂的组合疗法是一种更有前景的方法(见表)2和3.)．如上所述，基于TLR的基础遗传工程策略的应用还可为癌症免疫疗法提供新的选择。由于以前与其他共鸣域的经验表明了工程系统的域架构对临床结果的影响，因此未来的研究是在临床前和其他合成结构之间与其他合成结构之间的含TLR的工程受体之间的头到头比较。临床环境，以阐明工程免疫细胞疗法中TLR衍生信号的特征及其对临床结果的影响。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

参考文献

1. A. Ribas和J. D. Wolchok，《使用检查点封锁的癌症免疫治疗》，科学，第359卷，第2期6382, pp. 1350-1355, 2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. D.韩，Z.徐，Y. Zhuang，Z. Ye和Q.Qian，“Car-T细胞疗法的进展，血液学恶性肿瘤，”癌症杂志》，第12卷，第2期2, pp. 326-334, 2021。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. K. H. Lim和L. M. Staudt，《toll样受体信号传导》冷泉港生物学展望，第5卷，第5期。1, p. a011247, 2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
4. “肿瘤微环境中tlr介导的代谢重编程:潜在的肿瘤免疫治疗新策略”细胞与分子免疫学，第15卷，第5期。5，页428-437,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. L.Amon，L. Hatscher，L. Heger，D. Dudziak和C.H.K.Lehmann，“利用常规树突细胞功能的完全曲目癌症免疫疗法”，“制药学，第12卷，第2期7，第663页，2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
6. A. N.DSch，S.L.Gibbings，E.T.Clambey等，“树突细胞亚群需要CIS激活对细胞毒性CD8 T细胞诱导”自然通讯，第5卷，第5期。2014年1日。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
7. A. Pantel, A. Teixeira, E. Haddad, E. G. Wood, R. M. Steinman, M. P. Longhi，“直接的I型IFN，而不是MDA5/TLR3激活树突状细胞是成熟和代谢转移到糖酵解后poly IC刺激后所必需的。”公共科学图书馆生物学，第12卷，第2期1, article e1001759, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. M. Hubert，E. Gobbini，C. Couillault等人，“IFN-III被CDC1选择性地产生，并预测乳腺癌的良好临床结果，”科学免疫学，第5卷，第5期。46，p。EAAV3942,2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. H. Fang, B. Ang, X. Xu等，“TLR4对于树突状细胞激活和通过化学应激癌细胞释放的DAMPs增强抗肿瘤t细胞反应至关重要，”细胞与分子免疫学，第11卷，第5期。2, pp. 150-159, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. H. J. Park, g . y .Jang, Y. S. Kim等人，“一种新的TLR4结合蛋白，40S核糖体蛋白S3，作为树突状细胞疫苗的佐剂有潜在的效用，”癌症免疫治疗杂志，第7卷，第5期1, pp. 60-60, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. M. Nourizadeh, F. Masoumi, A. Memarian等，“使用TLR激动剂激活的AML-DC体外诱导强效肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞，”靶向肿瘤，第9卷，第5期。3, pp. 225-237, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. B. Drobits, M. Holcmann, N. Amberg等人，“Imiquimod通过将pDCs转化为肿瘤杀伤效应细胞来清除小鼠的肿瘤，而不依赖于适应性免疫。”临床研究杂志第122卷2, pp. 575-585, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. M. Lelaidier, Y. Dìaz-Rodriguez, M. Cordeau等人，“trail介导的浆细胞样树突状细胞激活的自然杀伤细胞对急性淋巴母细胞白血病的杀伤，”onCotarget.，第6卷，第2期30，pp。29440-29455,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
14. R. M.Prins，N. Craft，K.W.Bruhn等，“TLR-7激动剂，咪喹莫特，增强树突细胞存活率，促进肿瘤抗原特异性T细胞灌注：与中枢神经系统抗肿瘤免疫力相关，”免疫学杂志第176期1，页157-164,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. V. Ramakrishna, J. P. Vasilakos, J. D. Tario, M. A. Berger, P. K. Wallace，和T. Keler，“toll样受体激活增强由针对人类树突状细胞的抗体疫苗诱导的细胞介导免疫，”转化医学杂志，第5卷，第5期。1, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. A. Sica和A. Mantovani，“巨噬细胞的可塑性和极化:在体内的真实”，临床研究杂志第122卷3, p. 787-795, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
17. A.Vidyarthi，N.Khan，T.Gnihotri等，“TLR-3刺激偏离M2通过IFN -αβ信号传导和限制肿瘤进展，”免疫学前沿， 2018年第9卷，第1650页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
18. E. Müller, M. Speth, P. F. Christopoulos等，“当结合TLR刺激时，I型和II型干扰素都能激活抗肿瘤M1巨噬细胞。”免疫学前沿， 2018年9月。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 黄振华，杨玉英，蒋玉英等，“阳离子聚合物触发的肿瘤相关巨噬细胞通过toll样受体4的抗肿瘤免疫反应”，生物材料，卷。34，没有。3，pp。746-755,2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
20. C. H. Lee，C.L.L.Wu和A.L.Shiau，“Toll样受体4信号传导促进肿瘤生长”免疫疗法杂志第33卷第3期1，pp。73-82,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
21. F. Bellora，R. Castriconi，A. Dondero等，“来自卵巢癌患者的肿瘤相关巨噬细胞的TLR激活触发了NK细胞的细胞溶解活性”欧洲免疫学杂志，第44卷，第5期。6，第1814-1822页，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
22. M. J. Hamilton, M. Bosiljcic, N. E. LePard等人，“与转移性小鼠乳腺癌诱导的未成熟骨髓源性抑制细胞相比，巨噬细胞是更有效的体外免疫抑制细胞。”免疫学杂志，第192卷，第2期。1, pp. 512-522, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
23. Y. Yin，X. Huang，K。D. Lynn和P.E.Shorpe，“磷脂酰丝氨酸靶向抗体诱导M1巨噬细胞极化并促进骨髓衍生的抑制细胞分化”癌症免疫学研究，卷。1，不。4，pp。256-268,2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
24. Liu Z.， Xie Y.， Xiong Y.等，“TLR 7/8激动剂通过引导髓系来源的抑制细胞杀伤m1 -巨噬细胞逆转大肠癌中奥沙利铂耐药，”癌症字母，卷。469，pp。173-185,2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
25. C. Müller, D. M. Tufa, D. Chatterjee, P. F. Mühlradt, R. E. Schmidt，和R. Jacobs，“当单核细胞产生PGE2被COX-2阻遏剂抑制时，TLR-2/TLR-6激动剂巨噬细胞激活脂肽-2增强人NK细胞的细胞毒性，”癌症免疫学、免疫疗法号，第64卷。9, pp. 1175-1184, 2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
26. J. Schmidt, T. Welsch, D. Jäger, P. F. Mühlradt, M. W. Büchler, a . Märten，“胰腺癌患者肿瘤内注射toll样受体-2/6激动剂‘巨噬细胞激活脂肽-2’:I/II期试验，”英国癌症杂志，卷。97，没有。5，pp。598-604，2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
27. J. Ye，C.Ma，E.C.Hsueh等，“TLR8信号传导通过预防肿瘤诱导的T细胞衰老来增强肿瘤免疫力”EMBO分子医学，第6卷，第2期10, pp. 1294-1311, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
28. h . Shojaei h。Oberg, M. Juricke等人，“toll样受体3和7激动剂增强人类γ T细胞对肿瘤细胞的裂解，”癌症研究，第69卷，第2期22, pp. 8710-8717, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
29. T. Meyer，I. Nindl，T.Schmook，C. Ulrich，W. Sterry和E. Stockfleth，通过组织培养物中的Toll样受体-7激动剂诱导细胞凋亡“英国皮肤科杂志，第149卷，增刊66页，第9-13页，2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
30. A. Paone，D. Starace，R. Galli等，“Toll样受体3通过PKC-α依赖机制触发人前列腺癌细胞的凋亡”致癌作用，第29卷，第2期7, pp. 1334-1342, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
31. M. Taura，R.Fukuda，M.A. SuiCo等，“TLR3抗癌药物诱导增强剂Poly I：C诱导肿瘤细胞凋亡，”癌症科学，第101卷，第1期。7, pp. 1610-1617, 2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
32. Z.Cai，A. Sanchez，Z. Shi，T.张，M.刘和D.张，鞭毛蛋白激活乳腺癌细胞对乳腺癌细胞的激活抑制细胞增殖和肿瘤生长“癌症研究，第71卷，第71期7, pp. 2466-2475, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
33. X. Li，D. Liu，X. Liu等，“CpG ODN107通过TLR9介导的NF-增强人胶质瘤细胞的放射敏感性κ..B的活化和NO的产生肿瘤生物学第33卷第3期5，pp。1607-1618,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
34. C. M. Buchta和G. A. Bishop，《toll样受体和B细胞:功能和机制》，免疫研究，第59卷，第59期1-3，第12-22页，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
35. G. A. Bishop, Y. Hsing, B. S. Hostager, S. V. Jalukar, L. M. Ramirez, M. A. Tomai，“免疫反应修饰剂R-848激活B淋巴细胞的分子机制”，免疫学杂志，卷。165，没有。10，pp。5552-5557,2000。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
36. S. Agrawal和S. Gupta，“TLR1/2, TLR7和TLR9信号直接激活人类外周血幼稚和记忆B细胞亚群，产生细胞因子，趋化因子和造血生长因子，”临床免疫学杂志第31卷第1期1, pp. 89-98, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
37. L. GENESTIER，M. TAILLARDET，P. Mondiere，H.GHEIT，C.Bella和T. Dredrance，“TLR激动剂”选择性地促进专门在独立于胸糊糊的反应中的B细胞子集的末端血浆细胞分化，“免疫学杂志，第178卷，第2期12, pp. 7779-7786, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
38. L. Lin, A. J. Gerth, and S. L. Peng，“CpG DNA通过TLR9和MyD88将类转换导向“Th1-like”Ig同型产生”，欧洲免疫学杂志，卷。34，没有。5，PP。1483-1487,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 蒋伟，男。李德曼，c。哈丁，罗德里格斯，r。莫纳(J. Mohner)和s。F. Sieg，“TLR9刺激驱动naïve B细胞增殖并获得增强的抗原呈递功能。”欧洲免疫学杂志，第37卷，第2期8, pp. 2205-2213, 2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
40. K. N. Schmidt, B. Leung, M. Kwong等，“toll样受体3激动剂双链RNA对NK细胞的apc独立激活”，免疫学杂志第172卷第1期1，页138-143,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
41. L. Xie，R. Pries，R.Kesselring，S. Wulff和B.Wollenberg，头和颈部癌症触发了TLR3在天然杀伤细胞中的内化，“国际分子医学杂志，卷。20，没有。4，pp。493-499，2007。查看在：谷歌学术搜索
42. K.S.Gorski，E. L. Waller，J.Bjornton-Severson等，“独特的间接途径通过TLR-7和TLR-8激动剂治理人NK-Cell激活”国际免疫学第18卷第2期7, pp. 1115-1126, 2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
43. O. M. Hart, V. Athie-Morales, G. M. O 'Connor和C. M. Gardiner，“tlr7 /8介导的人类NK细胞激活导致附属细胞依赖的ifn - γ产生，”免疫学杂志第175期3，pp。1636-1642,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
44. M. S. Sabel和V. K. Sondak，“辅助干扰素在黑色素瘤治疗中的利弊”，肿瘤科医生，第8卷，第2期5，页451-458,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
45. r。t。莱斯特，x。d。Yao, T. B. Ball等，“toll样受体表达和反应性在病毒感染HIV-1中增加，”艾滋病第22卷第2期6，第685-694页，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
46. F. Ma, J. Zhang, J. Zhang, C. Zhang，“TLR7激动剂咪喹莫特和加地喹莫特改善基于dc的小鼠黑色素瘤免疫治疗，”细胞与分子免疫学，第7卷，第5期5，页381-388,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
47. H. Lu，Y. Yang，E.Gad等，“TLR2激动剂PSK激活人NK细胞并增强HER2靶向单克隆抗体治疗的抗肿瘤效果”临床癌症研究，第十七卷，第二期21, pp. 6742-6753, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
48. N. K. Crellin, R. V. Garcia, O. Hadisfar, S. E. Allan, T. S. Steiner, M. K. Levings，“人类CD4+ T细胞表达TLR5及其配体鞭毛蛋白增强CD4+CD25+ T调节细胞中FOXP3的抑制能力和表达”，免疫学杂志第175期12，第8051-8059页，2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
49. A. H. Rahman，D. K. Taylor和L.A.Rutka，“直接TLR信号传导至T细胞反应的贡献”免疫研究，卷。45，不。1，pp。25-36,2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
50. A. Cottalorda, C. Verschelde, A. Marçais等，“TLR2参与CD8 T细胞降低了最佳抗原诱导T细胞活化的阈值，”欧洲免疫学杂志第36卷第2期7，PP。1684-1693,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
51. G. Caron，D. Duluc，I.Frémaux等，“通过TLR5和TLR7 / 8的直接刺激人T细胞：鞭毛蛋白和R-848通过记忆CD4 + T细胞产生增殖和IFN-Gamma生产”免疫学杂志第175期3, pp. 1551-1557, 2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
52. Li Q.， Yan Y.， Liu J. et al.，“toll样受体7激活通过促进细胞糖酵解增强CD8+ T细胞效应功能，”免疫学前沿，卷。10,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
53. N. Asprodites，L. Zheng，D.Geng，C.Velasco-Gonzalez，L. Sanchez-Perez和E. Davila，在体内发生细胞毒性T淋巴细胞上的Toll样受体-2的啮合和增强抗肿瘤活性，“FASEB Journal.第22卷第2期10，pp。3628-3637，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
54. D. Geng, L. Zheng, R. Srivastava, N. Asprodites, C. Velasco-Gonzalez，和E. Davila，“当toll样受体和t细胞受体信号碰撞:增强CD8 t细胞效应功能的机制，”血，卷。116，没有。18，pp。3494-3504，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
55. J. Tabiasco，E.devêvre，N.Rufer等人，“人效应器CD8 + T淋巴细胞表达TLR3作为功能性团簇”免疫学杂志，卷。177，不。12，PP。8708-8713,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
56. M. L. Salem, C. M. Diaz-Montero, S. A. el-Naggar, Y. Chen, O. Moussa, and D. J. Cole, “The TLR3 agonist poly(I:C) targets CD8+ T cells and augments their antigen-specific responses upon their adoptive transfer into naïve recipient mice,”疫苗第27卷第2期4，第549-557页，2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
57. G. Peng，“toll样受体8介导的CD4+调节性T细胞功能逆转”科学，卷。309，没有。5739，PP。1380-1384,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
58. R.P.Sutmuller，M. Den Brok，M.Kramer等，“Toll样受体2控制调节T细胞的扩张和功能”，临床研究杂志，卷。116，没有。2，pp。485-494,2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
59. h。Oberg, T. T. H. Ly, S. Ussat, T. Meyer, D. Kabelitz, and D. Wesch，“不同TLR2配体对人类调节性T细胞抑制能力的差异但直接消除”，免疫学杂志，卷。184年，没有。9，pp。4733-4740,2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
60. Liu H.， M. Komai-Koma, D. Xu, and F. Y. Liew，“toll样受体2信号调节CD4+ CD25+调节性T细胞的功能，”美国国家科学院的诉讼程序号，第103卷。18，第7048-7053页，2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
61. M. A. Anwar, M. Shah, J. Kim, and S. Choi，“toll样受体靶向治疗的最新临床趋势”，药用研究评论第39卷第3期3, pp. 1053-1090, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
62. K. K. Sahu和R. S. Pandey，“结肠递送乙型肝炎表面抗原负载TLR-4激动剂修饰的固体脂肪纳米颗粒的免疫学评价，”国际免疫药理学，第39卷，第343-352页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
63. J.Scheiermann和D. M. Klinman，“CPG寡核苷酸的临床评估为靶向传染病和癌症的疫苗辅助剂”疫苗，第32卷，第2期48, pp. 6377-6389, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
64. F. P. B. Nunes，R.W.Alberca-Custódio，E. Gomes等，吸附到Alum佐剂的TLR9激动剂可防止BlomiaTropicalis螨虫提取物诱导的哮喘相反的反应，“白细胞生物学杂志，卷。106，没有。3，pp。653-664,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
65. C. M. Royer, K. Rudolph, G. N. Dietsch, R. M. Hershberg和E. G. Barrett，“VTX-1463，一种新型TLR-8激动剂，可减轻豚草刺激致敏的比格犬的鼻塞，”免疫、炎症和疾病，第4卷，第4期。1，第45-51页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
66. W. M. Hussein，T. Y. Liu，M. Skwarczynski，以及I. Toth“，类似的受体激动剂：专利综述（2011-2013），”对治疗性专利的专家意见，卷。24，不。4，pp。453-470，2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
67. S. Basith, B. Manavalan, T. H. Yoo, S. G. Kim, S. Choi，《toll样受体在癌症中的作用:防御和进攻的双刃剑》药物研究档案，卷。35，不。8，pp。1297-1316,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
68. M. P. Simons, M. A. O'Donnell和T. S. Griffith，中性粒细胞在BCG免疫治疗膀胱癌中的作用，在泌尿科肿瘤学：研讨会和原始调查，elsevier，2008年。
69. F. Bianchi，S.Pretto，E. Tagliabue，A.Balsari和L.Sfondrini，“利用Poly（I：C）诱导癌细胞凋亡”癌症生物学与治疗第18卷第2期10，pp。747-756,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
70. T. Seya，Y.Takeda和M. Matsumoto，“一种易于受体3（TLR3）激动剂Arnax用于治疗免疫疗法”先进的药物递送评论， vol. 147, pp. 37-43, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
71. S.L.Lambert，C.F. Yang，Z. Liu等，“由TLR4激动剂的佐剂氧吡喃糖基脂A”的分子和细胞反应谱诱导“《公共科学图书馆•综合》，第7卷，第5期第12条e51618, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
72. H. Lu, J. Hewitt, J. ter Meulen，“肿瘤内注射G100 (TLR4激动剂glycopyranosyl脂A)调节肿瘤微环境并诱导CD8 T细胞依赖的全身抗肿瘤免疫，”技术代表，AACR, 2016。查看在：谷歌学术搜索
73. G. J. Haderski, B. M. Kandar, C. M. Brackett等，“TLR5激动剂entolimod减少TNF的不良毒性，同时保留其抗肿瘤作用，”《公共科学图书馆•综合》，第15卷，第5期。2、2020年第e0227940条。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
74. V. Mett, E. a . Komarova, K. Greene等人，“Mobilan:一种携带toll样受体5自激活盒的重组腺病毒用于癌症免疫治疗，”致癌基因，第37卷，第2期4，第439-449页，2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
75. C. J. de Witte, a . J. M. van de Sande, H. J. van Beekhuizen, M. M. Koeneman, a . J. Kruse, and C. G. Gerestein，“Imiquimod在宫颈、阴道和外阴上皮内瘤变中的应用:综述”，妇科肿瘤学，卷。139，没有。2，pp。377-384,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
76. D. Cunningham，IMPALA:转移性大肠癌患者的随机III期研究:TLR-9激动剂MGN1703的免疫调节维持治疗美国临床肿瘤学会，2015。
77. J. K. Dowling和A. Mansell， " toll样受体:免疫和疫苗发展的瑞士军刀"临床和转化免疫学，第5卷，第5期。2016年第5条e85条。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
78. a . Z. Dudek, C. Yunis, L. I. Harrison等人，“852A(一种新型全身性toll样受体激动剂)在晚期癌症患者中激活先天免疫反应的首次人类I期试验，”临床癌症研究，第13卷，第2期23，pp。7119-7125,2007。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
79. R. Houot和R. Levy，“t细胞调制联合肿瘤内CpG治疗小鼠模型淋巴瘤，而不需要化疗，”血，第113卷，第113期。15, pp. 3546-3552, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
80. J.-K.李，TLR激动剂作为癌症疫苗佐剂，在健康和疾病中的炎症信号调节，斯普林斯，2017年。
81. A. Marabelle, H. Kohrt，和R. Levy，“肿瘤内抗ctla -4治疗:增强疗效同时避免毒性”临床癌症研究，卷。19，没有。19，pp。5261-5263,2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
82. 周宏儒。笨蛋,维持治疗与TLR-9激动剂MGN1703在二期癌症患者的II期影响研究中：一种亚组，具有改善的整体生存美国临床肿瘤学会，2015。
83. 周宏儒。Schmoll, B. Wittig, D. Arnold等人，“免疫调节剂MGN1703 (toll样受体9 (TLR9)激动剂)在转移性结直肠癌患者化疗后的维持治疗和疾病控制:一项随机、双盲、安慰剂对照试验，”癌症研究与临床肿瘤学杂志，卷。140，没有。9，pp。1615-1624,2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
84. B. Wittig，M.Schmidt，W.Scheithauer和H.J.Schmoll，“MgN1703，免疫调节剂和收费的受体9（TLR-9）激动剂：从长凳到床边”肿瘤学/血液学评论，卷。94，否。1，pp。31-44,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
85. S. Agrawal和E. kandimala，Toll样受体7,8和9的合成激动剂，波特兰出版社，2007。
86. V.Hirsh，L.Paz-Ares，M.Boyer等，“具有或没有PF-3512676（Toll-3512676（Toll-Ligher受体9激动剂）作为先进非小的第一线治疗的”紫杉醇/卡铂的随机期III试验“。-Cell肺癌，“临床肿瘤学杂志，第29卷，第2期19, pp. 2667-2674, 2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
87. K.Kapp，J.Schneider，L.Schneider等，“DSLIM®和PROMUNE®的独特免疫激活曲线取决于其不同的结构背景”免疫、炎症和疾病，第4卷，第4期。4, pp. 446-462, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
88. A.M.Krieg，“Toll样受体9（TLR9）激动剂治疗癌症，”致癌基因第27卷第2期2，pp。161-167,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
89. C. Manegold，N.Vanzandwijk，A.Szczesna等，“吉西他滨和顺铂的III期随机研究，或者没有PF-3512676（TLR9激动剂）作为先进非小细胞肺癌的一线治疗，“肿瘤学史，第23卷，第2期。1，pp。72-77,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
90. D. A. Smith, P. Conkling, D. A. Richards et al., “Antitumor activity and safety of combination therapy with the toll-like receptor 9 agonist IMO-2055, erlotinib, and bevacizumab in advanced or metastatic non-small cell lung cancer patients who have progressed following chemotherapy,”癌症免疫学、免疫疗法，第63卷，第2期8, pp. 797 - 796, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
91. F. Sato-Kaneko, S. Yao, A. Ahmadi等，“TLR激动剂和检查点抑制剂联合免疫治疗抑制头颈癌，”江森自控的洞察力，第2卷，第2期18日,2017年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
92. M. J. Reilley, B. Morrow, C. R. Ager, A. Liu, D. S. Hong, M. A. Curran，“TLR9激活与T细胞检查点阻断合作治疗免疫原性差的黑色素瘤，”癌症免疫治疗杂志，第7卷，第5期1，p。323,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
93. M. C. Patra和S. Choi，“toll样受体(TLR)拮抗剂发展的最新进展”，对治疗性专利的专家意见第26卷第2期6，第719-730页，2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
94. F. Steinhagen, T. Kinjo, C. Bode, D. M. Klinman，“基于tlr的免疫佐剂”，疫苗，第29卷，第2期17，pp。3341-3355，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
95. M. Murata，“通过新制备的牛分枝杆菌卡介苗东京细胞壁骨架(SMP-105)激活toll样受体2足以增强对肿瘤的免疫应答，”癌症科学，卷。99，没有。7，PP。1435-1440,2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
96. M.Miyauchi，M. Murata，A. Fukushima等，“延迟型超敏反应和抗肿瘤模型中源自肉杆菌BCG Tokyo 172（SMP-105）乳液的细胞壁骨架优化”药物发现与治疗学，第6卷，第2期4, pp. 218 - 225,2012。查看在：谷歌学术搜索
97. M. REILLY，R. M. MARER，M.H. Thomson等，“随机，双盲，安慰剂控制，剂量升级的阶段I，健康受试者研究静脉内OPN-305，人源化抗TLR2抗体，”临床药理学与治疗方法，卷。94，否。5，pp。593-600,2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
98. R.Ammi，J. de Waele，Y. Willemen等，“poly（i：c）作为癌症疫苗佐剂：敲门后的医学突破，”药理学与治疗方法， 2015年，第146卷，第120-131页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
99. M. M. Melssen, G. R. Petroni, K. A. Chianese-Bullock等，“多肽疫苗加toll样受体激动剂LPS或polyICLC联合不完全弗氏佐剂在黑色素瘤患者中的应用”，癌症免疫治疗杂志，第7卷，第5期1，第163页，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
100. H. Navabi, B. Jasani, A. Reece等，“临床级poly I: c类似物(Ampligen)^®)促进健康捐赠者和癌症患者体外DC成熟和th1型T细胞反应的最佳状态。”疫苗第27卷第2期1, pp. 107-115, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
101. G. Panter, A. Kuznik，和R. Jerala，“核酸作为toll样受体配体的治疗应用”，分子治疗方法目前的意见，第11卷，第5期。2，第133-145页，2009。查看在：谷歌学术搜索
102. Y. Takeda, S. Yoshida, K. Takashima等人，“ARNAX疫苗免疫疗法在小鼠模型中诱导肿瘤特异性记忆T细胞和持久的抗肿瘤免疫。”癌症科学，卷。109，没有。7，pp。2119-2129,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
103. M. Matsumoto，Y.Takeda，M. Tatematsu和T.Seya，“树突状细胞的Toll样受体3信号有益于癌症免疫疗法”免疫学前沿， 2017年第8卷。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
104. C. D. Romero, T. K. Varma, J. B. Hobbs, a . Reyes, B. Driver, and E. R. Sherwood，“toll样受体4激动剂单磷酸基脂a增强宿主对全身细菌感染的先天性抵抗力”，感染和免疫，卷。79，没有。9，pp。3576-3587，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
105. R. N. Coler，TBVPX-113研究团队T. Day等，“TLR-4激动剂佐剂，GLA-SE，提高了ID93结核病疫苗引发的免疫应答的幅度和质量：首先人体试验”NPJ疫苗，卷。3，不。2018年1日。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
106. a . M. Didierlaurent, S. Morel, L. Lockman等，“AS04是一种以铝盐和TLR4激动剂为基础的佐剂系统，诱导短暂的局部先天免疫反应，导致增强的适应性免疫，”免疫学杂志第183卷，第183期。10, pp. 6186-6197, 2009。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
107. M. S. Oba, S. Teramukai, Y. Ohashi, K. Ogawa, Y. Maehara, and J. Sakamoto, “The efficacy of adjuvant immunochemotherapy with OK-432 after curative resection of gastric cancer: an individual patient data meta-analysis of randomized controlled trials,”胃癌，卷。19，没有。2，pp。616-624,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
108. S. Federico, L. Pozzetti, a . Papa等人，“通过靶向toll样受体来调节先天免疫反应:对其激动剂和拮抗剂的看法，”医药化学杂志，第63卷，第2期22，pp。13466-13513,2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
109. F. Horak，“VTX-1463，治疗变应性鼻炎的新型TLR8激动剂，”关于调查药物的专家意见，卷。20，没有。7，pp。981-986，2011。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
110. C.S.Zent，B.J.Smith，Z.K.Pallas等，“CPG寡核苷酸的临床试验”，患者以前治疗的慢性淋巴细胞白血病患者，“CpG寡核苷酸7909（PF-03512676）”白血病和淋巴瘤，卷。53，不。2，pp。211-217，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
111. j。Machiels M.-C。Kaminsky, U. Keller等，“toll样受体9激动剂IMO-2055联合5-氟尿嘧啶、顺铂和西妥昔单抗作为头颈部复发/转移性鳞状细胞癌一线姑且治疗的Ib期临床试验”。调查新药第31卷第1期5，pp。1207-1216，2013。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
112. S. Wang，J.Campos，M. Gallotta等，“CpG寡核苷酸的腹腔内注射通过扩张多功能CD8 + T细胞来恢复对PD-1阻断的抗性”美国国家科学院的诉讼程序，第113卷，第113期。46，pp。E7240-E7249,2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
113. E.Vacchelli，N.Bloy，F. Aranda等，“试验观察：免疫疗法加上肿瘤症的放射治疗，”Oncoimmunology，第5卷，第5期。9，2016年第214790号。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
114. D. Babaer, S. Amara, B. S. McAdory等，“寡脱氧核苷酸ODN 2006和M362通过TLR-9/-6协同发挥有效的辅助作用，夸大mammagratin - a肽特异性细胞毒性CD8+T淋巴细胞对乳腺癌细胞的反应，”癌症（巴塞尔），第11卷，第5期。5，p。672,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
115. “CpG ODN1826作为黏液蛋白-麦冬糖结合蛋白疫苗佐剂诱导DC成熟和增强抗肿瘤免疫，”国际分子科学杂志，卷。19，没有。3，p。920,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
116. N. R. Anderson, N. G. Minutolo, S. Gill, M. Klichinsky，“巨噬细胞为基础的癌症免疫治疗方法”，癌症研究，卷。81，没有。5，pp。1201-1208,2021。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
117. S. Anguille, E. L. Smits, E. Lion, V. F. van Tendeloo, and Z. N. Berneman，“树突状细胞在癌症治疗中的临床应用”，柳叶刀肿瘤学，第15卷，第5期。7, pp. 257 - 267, 2014。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
118. F. Fang，W. Xiao和Z. Tian，“基于NK细胞的癌症免疫疗法”研讨会在免疫学，卷。31，pp。37-54,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
119. S. A. Feldman, Y. Assadipour, I. Kriley, S. L. Goff, and S. A. Rosenberg，“过继细胞治疗——肿瘤浸润淋巴细胞、t细胞受体和嵌合抗原受体，”肿瘤学中研讨会，卷。42，不。4，pp。626-639,2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
120. M. Basiri和S. Pahlavannshan，“使用基因和蛋白表达储存库评估ALPP作为实体肿瘤免疫疗法的潜在目标”，“细胞J, 2021年。查看在：谷歌学术搜索
121. M.-h.Haddadi，E. Hajizadeh-Saffar，M.Khosravi-Maharlooei，M.Sasiri，B. negahdari和H.Baharvand，“AutoImmunity作为嵌合免疫受体治疗的目标：对治疗潜力的新视野”血液检查，第41卷，第100645页，2020年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
122. R. Weinkove，P. George，N. Dasyam和A. D. Mclellan，选择嵌合抗原受体的共鸣域：功能和临床考虑，“临床与转化免疫学，第8卷，第2期5，p。E1049,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
123. C. M. Kowolik，M. S. Topp，S.Gonzalez等，“CD28通过CD19特异性嵌合抗原受体提供的CD28促进剂量在持续转移T细胞的体内持续和抗肿瘤功效中增强，”癌症研究第66期22, pp. 10995-11004, 2006。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
124. Y. Lai，J. Weng，X. Wei等人，“Toll样受体2共刺激增强了汽车T细胞的抗肿瘤效果”白血病，第32卷，第2期3，第801-808页，2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
125. 柯林森-帕茨先生，w - c。Chang, A. Lu等，“构成活性MyD88/CD40共刺激增强了靶向血液系统恶性肿瘤的嵌合抗原受体T细胞的扩展和疗效。”白血病第33卷第3期9, pp. 2195-2207, 2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
126. A. E. Foster，A.Mahendravada，N.P.Hinners等，“使用小分子依赖性诱导物体88 / CD40”调节嵌合抗原受体改性T细胞的调节扩张和生存。分子治疗，第25卷，第2期9，页2176-2188,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
127. A. S. Davey, M. E. Call和M. J. Call，“嵌合抗原受体结构域对临床结果和相关毒性的影响”，癌症，第13卷，第2期1, 2021。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
128. X. Wang，D.L.Jasinski，J.L.Medina，D. M. Spencer，A. E. Foster和J.H. H. Bayle，“诱导的MyD88 / CD40与IL-15协同增强了汽车NK细胞的抗肿瘤效果”血液的进步，第4卷，第4期。第9页，1950-1964,2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
129. E. J. Velazquez，“巨噬细胞toll样受体-嵌合抗原受体(MOTO-CARs)作为一种新型过继细胞疗法治疗实体恶性肿瘤，”癌症研究，卷。78，pp。2563-2563,2018。查看在：谷歌学术搜索
130. M. H. Townsend: MOTO-CARs™:一种基于巨噬细胞的嵌合抗原受体新技术癌症研究， vol. 80, pp. 3254-3254, 2020。查看在：谷歌学术搜索
131. 多聚I:C联合佐剂提高CAR-T细胞的抗肿瘤作用，”肿瘤中的前沿，卷。9，p。241,2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
132. T. N.PHAM，C. Y. Hong，J.J.Min等，“使用用天然杀伤细胞的树突状细胞在造成的Toll样受体激动剂存在下激活的抗肿瘤效应的增强”，“实验和分子医学，卷。42，不。6，PP。407-419，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
133. J. J.Feen-Van Heeren，“Toll样受体-2 / 7介导的T细胞活化：增强CD8（+）T细胞细胞因子产生的先天潜力，”斯堪的纳维亚免疫学杂志，第93卷，2021年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
134. Q. Guo和C. Zhang，“诸如Toll样受体信号传导在NK细胞活化中的关键作用”科学通报(第57卷)24, pp. 3192-3202, 2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
135. G. Schreibelt, J. Tel, K. H. E. W. J. Sliepen等，“人类树突状细胞亚群中toll样受体的表达和功能:对基于树突状细胞的抗癌免疫治疗的影响，”癌症免疫学、免疫疗法，第59卷，第59期10，pp。1573-1582，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
136. Q. Zeng和C. M. Jewell，“在巨噬细胞中引导toll样受体信号增强肿瘤免疫治疗”，生物技术的现状，第60卷，第138-145页，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
137. M. Smith, E. García-Martínez, M. R. Pitter等人，“试验观察:肿瘤免疫治疗中的toll样受体激动剂，”Oncoimmunology，第7卷，第5期12，文章e1526250, 2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
138. A. Pavlick, A. B. Blazquez, M. Meseck等，“NY-ESO-1蛋白、聚iclc和montanide联合接种可改善高风险黑色素瘤患者的体液和细胞免疫应答。”癌症免疫学研究，第8卷，第2期1，pp。70-80,2020。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
139. C. L. SlingLuff Jr.，G. R. Petroni，W.C.Olson等，“A随机试验试验测试MAGE-A3蛋白加入的MAGE-A3蛋白加入的安全性和免疫效应，其施入肌肉或皮肤/皮下部位”癌症免疫学、免疫疗法，第65卷，第5期1, pp. 25-36, 2016。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
140. G. Shayan, B. A. Kansy, S. P. Gibson等，“免疫生物标志物调节与新辅助西妥昔单抗和TLR8刺激在头颈癌克服抑制性髓系信号的Ib期研究，”临床癌症研究，卷。24，不。1，pp。62-72,2018。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
141. L. Q. M. Chow, C. Morishima, K. D. Eaton等，“toll样受体8激动剂motolimod (VTX-2337)联合西妥昔单抗治疗复发或转移性SCCHN患者的Ib期试验”，临床癌症研究，第23卷，第2期。10, pp. 2442-2450, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
142. S. Mehrotra, C. D. Britten, S. Chin等，“胰腺癌患者用poly(IC:LC)和肽脉冲自体树突状细胞接种”，血液学与肿瘤学杂志，卷。10，没有。1，p。82,2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
143. C. P. Belani，B.C.Chakraborty，R.I.Modi和B. M. Khamar，“TLR-2激动剂CADI-05的随机试验”靶向Desmocollin-3，用于晚期非小细胞肺癌，“肿瘤学史第28卷第2期2, pp. 298-304, 2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
144. L. G. Salazar, H. Lu, J. L. Reichow等，“局部咪喹莫特+白蛋白-紫杉醇治疗乳腺癌皮肤转移:2期临床试验，”JAMA肿瘤学，卷。3，不。7，pp。969-973，2017。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
145. R. Ronsley, a . Kariminia, B. Ng等，“TLR9激动剂(GNKG168)在微小残留病阳性急性白血病儿童体内诱导了一种独特的免疫激活模式:TACL T2009-008 I期研究的结果。”儿科血液学和肿瘤学第36卷第2期8，第468-481页，2019。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2021 Saghar Pahlavanneshan等。这是分布下的开放式访问文章知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。