文摘
自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、哮喘、自体免疫肠病)是一种复杂的疾病。激活免疫系统的不当或不平衡的免疫细胞可以导致免疫系统转化为促炎的状态,导致自身免疫病理损伤。最近的研究表明,自身免疫性疾病是密切相关的CD4 + T辅助细胞(Th)。最初的CD4 T细胞将分化成不同的T辅助(Th)激活后子组。根据他们的细胞因子,Th细胞类型的不同产生lineage-specific细胞因子,它在自身免疫内稳态中发挥作用。当Th分化及细胞因子表达不规范,就会引起自身免疫性炎症。自体免疫肠病(IBD)是一种原因不明的自身免疫性疾病。目前的研究表明,其发病机制密切相关,Th17细胞。本文综述的作用和可塑性的上游和下游细胞因子和信号通路Th17细胞自身免疫性肠道疾病的发生和发展,总结了IBD免疫治疗的新进展。
1。介绍
炎症性肠病(IBD)是一种慢性特发性炎性疾病的消化道,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。其临床表现有共同的特点,如腹泻、腹痛、血便。溃疡性结肠炎是一个持续的炎症结肠黏膜和黏膜下层。克罗恩病可以涉及整个消化道和是一个不连续的全层炎症。尽管IBD的发病率在美国和其他发达国家只有1.3%,卫生系统和社会成本也增加(1]。
目前,炎症性肠病的致病因素主要是归因于病人的遗传易感性,肠道菌群,生活方式的问题,患者的免疫系统(2]。免疫系统,包括先天免疫系统和适应性免疫系统,在炎症性肠病中起着关键的作用[3]。传统上,CD和加州大学的发病机制被认为是Th1、Th2细胞,分别;然而,随着免疫学的发展,越来越多的Th细胞亚型已被发现,如Th17 Th9, Treg细胞(4]。其中,由于肠道黏膜免疫反应参与自身免疫性疾病,Th17细胞近年来受到了特殊的关注。
辅助T细胞17 (Th17)是一种新发现的子集的T细胞分泌白介素17 (IL-17)。Th17是辅助T细胞分化幼稚T细胞白细胞介素6的刺激下,IL23。主要分泌促炎的因素如IL17 IL22和炎性疾病中起着重要的作用。视黄酸孤儿受体gγ(RORγ)是优先表达Th17细胞和对Th17细胞的分化和发育至关重要(5]。Th17细胞参与最常见的自身免疫性疾病的发病机制,包括牛皮癣,类风湿性关节炎(RA),炎症性肠病(IBD)和多发性硬化症(MS) (6,7]。随着Th17细胞更深入的研究,人们发现,Th17细胞自身免疫性疾病(尤其是IBD)的核心。自2005年发现以来,Th17细胞与炎症性肠病的发病机制密切相关(8]。在生理条件下,粘膜Th17细胞调节上皮细胞的物理屏障的完整性通过中性粒细胞和巨噬细胞的趋化作用,刺激上皮细胞产生抗菌肽,它扮演着重要的角色在肠道粘膜屏障9]。然而,在病理条件下,Th17分泌促炎介质将加剧疾病进展和预后;这表明Th17细胞不仅粘膜屏障有关,也与炎症有关。
本文综述以往许多Th17和炎症性肠病的研究,旨在阐明Th17从分化在IBD发病机制的影响,试图给研究者带来新的想法在炎症性肠病的免疫治疗。
2。Th17细胞分化
Th17细胞的促炎效应在炎症性肠病的发病机制主要是依赖于细胞因子的失衡分化过程中分化。此外,它们之间的连接是基于Th17细胞的诱导和维护。鉴于Th17细胞和炎症性肠病的重要关系,在这里,有必要解释Th17的分化过程(特别是在肠道粘膜免疫)。
CD4 + T辅助细胞是免疫系统的一个重要组成部分。接触后激活抗原递呈细胞(APC)和绑定Th细胞组织相容性复合体分子,天真的CD4 + T细胞从静止状态到克隆扩张,并分化成不同的效应细胞亚型的细胞因子的刺激下环境。白介素12 (IL12)和干扰素γ(IFN -γ)启动和激活下游信号Th1细胞的分化10]。T-box转录因子(T-bet)的主要监管机构Th1细胞分化[11,成熟的Th1细胞参与消除细胞内病原体和瀑特异性自身免疫相关(12]。il - 4的血统驱动因素是Th2细胞,它的特点是表达GATA3和产生il - 4, IL-5, IL-13。Th2免疫反应中发挥着重要作用的蠕虫、哮喘等过敏性疾病(13]。Treg细胞产生il - 10, TGF -β和其他细胞因子的刺激下TGF -β,在免疫调节中发挥着重要的作用。最重要的转录因子Treg细胞分化是FOXP3 [14]。尽管Th1、Th2和Treg也扮演着重要的角色在炎症性肠病,Th17细胞确实是炎症性肠病的发病机制的核心15- - - - - -17)(图1)。
Th17细胞的发展始于天真辅助T细胞的分化(Th0)在收到适当的刺激。在分化过程中从Th0 Th17,相应的细胞因子发挥决定性的作用。这些细胞因子主要包括interleukin-23 (IL-23) interleukins-6 (il - 6)、interleukin-21 (IL-21)、转化生长因子-β(TGF -β),interleukin-1β(5]。
IL-23是细胞因子白介素家族的一员。异质二聚体结构由IL-23的p40亚基(与il - 12)和p19亚基通过二硫键连接。基因编码p40/19子单元位于人类染色体5/12;这两个单独的子单元不是生物活性,只有当两人组合成一个异质二聚体可以执行相应的功能。细胞产生IL-23主要包括树突细胞(DC细胞)、巨噬细胞、B细胞、内皮细胞(18- - - - - -20.]。自2000年发现IL-23,表明其特征作为一个重要的肠道炎症因素,更重要的是,它可以刺激Th17细胞的分化和增殖,参与广泛的炎性疾病(21]。IL-23通过绑定其受体(IL-23);IL-23R也是一个异质二聚体结构,IL-12R组成β1亚基(IL-12p40共享的子单元)和其独特的IL-23R亚基22]。Janus IL-23R通过下游信号激酶(激酶)2和酪氨酸激酶(Tyk) 2,进一步激活下游效应器如统计、MAPK, PI3K信号通路,然后导致生产RORC, IL-17A, IL-23R。其中,IL-23R似乎稳定RORC感应和Th17表型通过积极的反馈回路23]。此外,天真的小鼠的T细胞不表达IL-23R,但可以通过RORC诱导。IL-23R - / -小鼠失去Th17细胞,表明IL-23可能是必要的维护Th17细胞(24]。IL-23可以诱导Th17细胞的增殖和炎症介质的产生(比如IL-17)。目前,IL-23 / Th17轴是重要的维持Th17细胞,以及IL-23信号被证明能显著促进小鼠模型(Th17子集的致病性25,26]。IL-23主要由诱导促进炎症性肠病的发生致病Th17细胞的增殖和生产IL-17和其他炎症因素。研究也表明,IL-23诱发Th17细胞产生正-γ和加剧炎症性肠病的进展27]。此外,IL-23促进炎症性肠病的生产通过调节Th17 / Treg平衡。在IBD患者,Treg外周血细胞的数量减少,而Th17细胞增加(28,29日]。IL-23R基因的单核苷酸多态性的子群IBD患者影响炎症性肠病的易感性30.]。盐浓度SGK1促进IL-23R表达,促进Th17细胞的分化,并促进自身免疫的发展(31日]。
184个氨基酸组成的il - 6是一种糖蛋白。其基因位于染色体7 p21和可以合成各种各样的细胞,包括单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肠上皮细胞(IEC),一些肿瘤细胞(32]。il - 6的受体主要包括IL-6R及其可溶性受体(sIL-6R)。il - 6 / IL-6R复杂激活受体细胞膜传导链gp130。gp130活化的淋巴细胞导致JAK / STAT3通路,通过bcl - 2和bcl-xL启动凋亡反应。IL-6R蛋白水解作用下产生sIL-6R或拼接结合il - 6产生il - 6 / sIL-6R复杂。il - 6 / sIL-6R复杂刺激的表达只能gp130但不是IL-6R细胞。在sIL-6R缺席的情况下,这些细胞将无法应对细胞因子il - 6 (il - 6反式-信号)[33,34]。il - 6是一种多效性的细胞因子,诱发急性期蛋白的生产,如c反应蛋白和血清淀粉样蛋白a在炎症和促进发展的早期阶段Th17细胞等免疫细胞(35]。在炎症性肠病,il - 6产生的巨噬细胞介导细胞凋亡抵抗和异常积累的T细胞通过其古典和掳走,促进肠道粘膜Th17细胞的分化(34,36]。TGF -β和白细胞介素6被认为是为致病性IL-17的生产是至关重要的,但研究表明,致病性IL-23 Th17细胞介导,而不是TGF -β和il - 6 (37]。此外,il - 6信号Th17 / Treg分化平衡中起着重要的作用。il - 6信号块FoxP3在ROR的抑制信号γt和最终导致Th17细胞幼稚t细胞的分化38]。
IL-21是- 2细胞因子家族的一员。人类的基因位于4 q26-q27 IL-21。这是一个重要的效应细胞因子T cell-dependent炎症过程。IL-21作用于自然杀伤T (NKT)细胞,各种各样的CD4 T细胞亚群(包括Th17细胞,滤泡辅助T细胞(Tfh)),和CD8 + T细胞(39,40]。IL-21R IL-21R亚基组成的是一个复杂的和γ链(γc);IL-21R单元位于16赛,其中IL-21R亚基配体识别结合位点,和γc是信号传导单元(41,42]。IL-21R可以表达各种细胞,包括B细胞、T细胞、自然杀伤(NK)细胞,树突状细胞(DC) (40]。IL-21结合IL-21R后,它激活JAK1 / STAT3通路,以及磷脂酰肌醇激酶PI3K / AKT和增殖蛋白激酶(MAPK)通路,从而起着重要的作用在调节细胞增殖效应(43]。许多研究表明,IL-21也控制的生产Th17细胞。当IL-21结合转化生长因子-β,它可以诱发幼稚T细胞分化成Th17细胞,伴随着ROR的获得的表达式γt和IL-23R。IL-21可以诱导Th17细胞产生IL-21本身。自分泌的方法IL-21放大生产和维护Th17细胞诱导的[- 244- - - - - -47]。IL-21和TGF -β协同诱导原始Th17细胞il - 6 - / - T细胞,和缺少IL-21受体的T细胞们注入缺陷在生产Th17反应(44]。虽然在IBD IL-21的促炎的影响都进行了广泛的研究,一些研究表明,IL-21改善DSS-induced结肠炎(48,49]。IL-21 / IL-21R信号的不同影响肠道可能与炎症性肠病的疾病的类型和不同背景的实验对象。
白介素- 1β(il - 1β),也被称为白细胞致热源,白介素1细胞因子家族中的一员,是一个细胞因子IL1B蛋白质编码的基因。这种细胞因子激活的巨噬细胞产生的原始形式的蛋白质,这是proteolyzed和加工成半胱天冬酶的活性形式1 (CASP1)。这种炎症反应的细胞因子是一个重要的中介(50,51]。在大多数炎性肠道疾病,il - 1β行为与其他促炎细胞因子白介素、肿瘤坏死因子等α单独或IL-23炎症过程和治疗对促炎的il - 1的影响β几乎没有任何影响。在炎症条件下,肠道粘膜的inflammasomes巨噬细胞被激活,并进一步诱导il - 1的生产β。生成的il - 1βil - 6和其他细胞因子联合诱导IL-17-Th17细胞的生产和下游T细胞的分化产生正-γ和加重肠道炎症52]。此外,il - 1β也可以诱导转录因子的表达IRF4, ROR的必要条件是什么γt表达式(53]。
此外,转化生长因子β(TGF -β)也参与Th17细胞的分化。高浓度的TGF -β抑制了RORC的感应,它编码的主要转录因子RORγt Th17细胞,这表明有一个最佳范围TGF -β诱导Th17细胞(54]。
视黄acid-related孤儿受体-γt (ROR -γt)是主要的转录因子对Th17细胞分化[55]。Th17细胞是组织炎症的有效诱发者,特异表达的表达IL-17似乎触发瀑特异性自身免疫性。Th17细胞分化需要lineage-specific转录因子视黄acid-related孤儿受体-γt(人类称为RORC)主要激活t细胞在细胞因子TGF -β和il - 6上调ROR——的表达γt和诱导其分化成Th17细胞(56]。此外,转录共激活剂(小胡子)作为细胞命运免疫抑制Treg细胞和炎性Th17细胞之间切换。ROR的小胡子充当共激活剂γt促进TH17的分化。TEAD1抑制TH17得罪的小胡子,从而发挥了积极作用在调节Treg细胞的增长和发展。可能机制是直接结合并激活ROR小胡子γt,块Foxp3对ROR的抑制作用γt,增加Th17-specific基因的表达,并促进发展Th17 [57]。在其他信号通路,如肿瘤坏死因子-β信号通路,Smad3降低了RORγt Th17细胞的活性,从而减少Th17细胞的发展(58]。的代谢途径,研究发现,Roquin蛋白抑制PI3K-mTOR通路在多个水平,从而控制蛋白质的生物合成,从而抑制Th17[的分化和转换59]。磷酸酶DUSP2控制转录激活的活动STAT3和调节TH17的分化。实验结肠炎模型发现,缺乏DUSP2直接提高STAT3的转录活动,从而诱导TH17细胞分化。进一步研究确定DUSP2 STAT3的负调节信号转导和参与Th17血统的发展60]。上述通路发挥重要作用在炎症性肠病促进Th17分化产生IL17和其他炎症介质。
3所示。Th17细胞在炎症性肠病
炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠道黏膜疾病,和许多因素影响其发展。目前,IBD的发病的具体机制尚不清楚,和先天和适应性免疫反应可能涉及(61年,62年]。Th17细胞及其细胞因子通常被认为是人类自身免疫性疾病中发挥促炎作用。大量的研究已经阐明的角色Th17细胞在炎症性疾病,如1型糖尿病(近年来),类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症(MS)、系统性红斑狼疮(SLE),哮喘,和炎症性肠病63年- - - - - -66年)(图2)。
传统上,CD Th1细胞被认为是相关和加州大学Th2[有关67年]。然而,随着免疫学的发展,我们已经知道有大量的Th17细胞和细胞因子的粘膜炎症性肠病病人,已经改变了人们对IBD的理解,但正是这样,Th17细胞进入炎症性肠病的研究核心。胃肠道是必要的营养物质的吸收,也是人体最大的免疫器官。这是一个重要的屏障保护宿主免受病原体。肠道中的细菌微生物群可以调节和维护肠道免疫系统的动态平衡。然而,当这种平衡的行为是中断,可能发生慢性炎症,如炎症性肠病(68年]。实验表明,老鼠在无菌状态不会有胃肠道炎症,而T细胞,对肠道菌群是不同的(69年,70年]。Th17细胞主要分布在小肠。Th17细胞影响肠道大肠杆菌群激活免疫系统,刺激的开发和移植Th17细胞小肠。大多数肠道Th17细胞特定微生物抗原(71年]。节段丝状细菌(SFB)和其他细菌具有相同的能力,如枸橼酸杆菌属和大肠杆菌,可以连接到肠上皮细胞(IEC)和发挥重要作用在维护肠道屏障的完整性。在炎症条件下,这些细菌也可以诱导树突状细胞产生il - 6和il - 1β诱导分化的致病性Th17和炎性细胞因子的产生72年- - - - - -74年]。人们已经发现,Th17和Th17闲暇的炎性病变的细胞因子积累克罗恩病和溃疡性结肠炎患者75年- - - - - -77年]。IBD患者肠粘膜的活跃,Th17-related细胞因子(IL-17 IL-21, il - 22生成)增加,表明Th17细胞可能起着重要的作用在疾病活动和粘膜损伤(78年]。外部因素,如高盐饮食刺激肠道Th17细胞反应和加剧结肠炎引起的三硝基苯磺酸(TNBS) [79年]。然而,Th17细胞小肠的多发地无菌老鼠被认为促进肠道粘膜屏障功能,通过刺激形成紧密连接和抗菌肽(80年,81年]。的致病性Th17细胞在炎症性肠病是肯定的,但肠Th17是异构的作用,这可能是保护或有害的。一个有趣的发现是,S1p receptor-1-dependent肠道Th17细胞迁移到肾脏和自身免疫性肾病而加剧,而口服万古霉素降低microbial-induced肠道Th17细胞在肾脏和Th17反应,从而提高治疗的新月肾小球肾炎(cGN)没有明显的副作用82年];这些研究结果拓宽Th17细胞的新的理解。
除了调节肠道菌群,Th17细胞在炎症性肠病中发挥核心作用,及其作用取决于下游效应器细胞因子的生产。这些细胞因子主要包括IL-17A IL-17F, il - 22生成时,IL-21, TNF -α(5]。
IL-17免疫疾病中发挥着关键作用。IL-17A主要是由Th17细胞产生,但也有许多其他类型的细胞,产生IL-17A,包括CD8 + T细胞,γδT细胞、NK细胞和自然淋巴细胞(ILC)。它的适应性和先天免疫调节中起着重要的作用。它主要包括IL-17A-F,主要包括IL-17RA-RE及其受体。IL-17A可以作为为存在,或者它可以搭配IL-17F形成异质二聚体,两者都存在于结肠hapten-induced结肠炎小鼠(83年,84年]。IL-17家族,IL-17A IL-17F被认为是主要的细胞因子,炎症和自身免疫。IL-17A和IL-17F不仅可以形成一个为每个还可以结合形成异质二聚体(84年,85年]。IL-17A主要诱发的生产的一系列炎症介质激活NF -κB和MAPK通路,从而招募各种免疫细胞引起或加重结肠组织的炎症86年]。IL-17A和IL-17F炎症小鼠的影响是不同的。研究表明,IL17A-induced反应10 ~ 30倍IL-17F下游基因活化,和IL-17A-IL-17F不等的两个中级总行动;这也解释了IL-17F基因敲除小鼠表现出那么严重DSS-induced结肠炎与使用获得的数据IL-17A基因敲除小鼠(81年,87年,88年]。与正常粘膜相比,水平的IL-17A和IL-17A mRNA在血清和病变肠粘膜组织的IBD患者高于正常人。此外,外周血单核细胞的数量(PBMCs)产生IL-17A UC患者类似。疾病的严重程度与疾病的严重程度相关,这表明,小肠IL-17扮演了一个角色在IBD患者89年]。此外,IL-17A还引发本地招聘和激活的中性粒细胞和促进其他促炎细胞因子的生产,如肿瘤坏死因子-α和il - 6 (90年]。然而,这是与已知的IL-17积极影响肠道抗菌肽的形成和防御细菌和真菌(91年,92年]。一般来说,免疫功能的IL-17肠有两面。如何平衡这two-sidedness值得我们深入研究。
il - 22生成细胞因子il - 10的家庭的一员,可由多种免疫细胞,包括CD4 + (Th1、Th17 Th22), CD8 + T细胞,γδT细胞、NK细胞、NKT细胞和先天淋巴细胞群ILC;由于其连接炎症和再生的作用,它在过去的几年中已经受到了相当大的关注93年- - - - - -97年]。其中,第三组的ILC代表自然淋巴细胞群,被广泛认为是先天的Th17细胞。il - 22生成时对它的生理功能主要是通过绑定il - 22生成受体(IL-22R)。受体复杂的由两个亚基组成,IL-22R1 IL-10R2。此外,可溶性单链il - 22生成绑定受体(il - 22生成结合蛋白,IL-22BP),可与IL-22R1竞争,被认为是一个对手il - 22生成的98年]。结扎IL-22-IL-22R1-IL-10R2复杂导致JAK1 / TYK2激酶的活化,进而导致STAT蛋白的磷酸化。除了STAT3的激活,似乎STAT1的磷酸化和STAT5也被观察到99年- - - - - -101年]。il - 22生成主要受IL-23。其他促进和调节因素包括il - 1βIL-7 AhR,切口,抑制性因素主要包括IL-22BP, TGF -β国际安全和发展理事会,c-Maf [101年]。在肠道免疫反应,il - 22生成已被证明是高度调节血清的克罗恩病和溃疡性结肠炎患者和与不良预后相关(102年]。在体内平衡,TH17细胞和ILC3诱导产生IL-17A和il - 22生成的肠道共生微生物区系,扮演着一个重要的角色在促进上皮屏障的完整性,粘液生产,抗菌肽的释放(103年,104年]。在急性炎症阶段,Th17细胞和ILC3增殖并触发消除中性粒细胞的抗原物质。在这个过程中,IL-17A和il - 22生成促进肠道细胞的增殖和迁移,从而促进粘膜愈合和维护肠道免疫系统。如果无法保持平衡很长一段时间,这将导致慢性炎症。在炎症性肠病,高致病性Th17细胞扩张和分泌促炎细胞因子,如IL-17A和il - 22生成时,可引起各种炎症反应。此外,长期IL-17A和il - 22生成水平升高可促进癌症(105年]。
肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子超家族成员,主要由激活巨噬细胞、Th细胞,NK细胞,中性粒细胞,嗜酸性粒细胞106年,107年]。三聚物,TNF -α产生许多功能绑定到细胞膜受体TNFR-1 TNFR-2,两者都属于所谓的肿瘤坏死因子受体超科(108年]。肿瘤坏死因子-α是一个强大的促炎细胞因子,它扮演着一个重要的角色在移植物抗宿主病的发病机制和慢性炎性疾病(如类风湿性关节炎(RA)和炎症性肠病)(109年,110年]。肿瘤坏死因子-α包括跨膜型和分泌型,其中跨膜型肿瘤坏死因子在炎症性肠病中扮演更重要的角色。实验表明,跨膜TNFR2 TNF诱导激活,加剧结肠炎的活性,抑制其功能改善的严重性结肠炎(111年,112年]。因此,有针对性的跨膜TNF可能受益更多的临床炎症性肠病,更有前途的治疗方法。
除了细胞因子,转录因子在Th17细胞中也扮演着重要的角色。的转录因子IRF4参与慢性炎症性疾病的发生。IRF4可以直接绑定到IL-17启动子和诱导粘膜RORγt水平和IL-17基因表达,从而控制Th17-dependent结肠炎(113年]。小鼠模型的结肠炎,HAO472显著提高小鼠的临床症状,减少炎症的严重程度。这些变化涉及到变化在许多细胞因子和NF -的表达和活性下降κB (114年]。Batf Th17细胞发展是一个重要的转录因子和强烈调节炎症性肠病的组织。针对Batf治疗炎症性肠病是一种很有前途的方法,这不仅会导致丧失致病性T细胞活性保留肠上皮细胞间的脱靶效应(115年]。此外,ATF3信号通过IL-22-pSTAT3上皮细胞和IL-6-pSTAT3 Th17细胞维持粘膜内稳态(116年]。
全基因组关联研究(GWAS)在IBD仍然提供强有力的证据表明IBD Th17通路。危险的等位基因Th17 pathway-specific基因,如NOD2 IL23R, CARD9, STAT3, RORC, JAK2, TYK2, CCR6,增进人民了解疾病相关的生物通路,这些生物通路影响肠道炎症发展是至关重要的117年,118年]。最近的研究集中在小型核分子可以广泛调节基因的表达,如表观遗传标记(包括DNA甲基化、组蛋白修饰调节染色质结构,微rna干扰(microRNA)调节转录后的步骤,和核小体定位),小分子核糖核酸(如mir - 802, mir - 425, mir - 301 - a),和非编码rna,通过不同的途径(参与炎症性肠病的发病机制117年,123年]。
4所示。Th17细胞可塑性
极化T细胞有能力改变他们的表型和再极化向不同的命运。这种固有的灵活性通常被称为可塑性。它是由细胞因子影响的环境中,微生物产品,代谢物。在Th细胞,Th17细胞不是最稳定的,可以转换为其他子组在不同的影响。Th1-Th17的可塑性和Th17-Treg起着重要的作用在调节肠道免疫反应(124年]。
4.1。Th1 / Th17可塑性
大量的研究表明,炎症性肠病的发生与Th1和Th17。T细胞积聚在IBD患者的肠道发炎,伴随着较高的干扰素-γ和IL-17,与健康人相比。干扰素-γ+IL-17+双重表达被认为是Th17细胞转变成Th1淋巴细胞前体细胞,不可缺少的Th17 / Th1可塑性在结肠炎的发病机制125年- - - - - -127年]。维甲酸(RA)信号通路是必要的限制Th1细胞转变成Th17效应器,防止体内致病性Th17反应(128年]。同样,IL-23信号能促进转换从Th17 Th1通过切换从IL-17A分泌干扰素-γ体内(129年]祖Th17细胞谱系标记;CD161仍持续Th1细胞从人类Th17转换(130年]。作为证据的transdifferentiating Th17细胞Th1细胞因为传统Th1人口不表达CD161。此外,一些coexpress ROR的“Th1-like”细胞γt和T-bet功能在人类和小鼠和与潜在的致病性相关(131年]。上述研究表明,Th17 / Th1 IBD的发展中发挥着越来越重要的作用。
4.2。Treg / Th17可塑性
几项研究已经描述了调节性T细胞之间的失衡,Th17可能与慢性炎症和自身免疫性疾病有关132年,133年]。Treg细胞被称为抗炎文化,包括自然调控细胞的胸腺细胞起源(nTregs)和外围监管(iTregs)。据报道,Th17和轮胎的发展途径是密切相关的,也就是说,他们相互调节和区分保持平衡,从而影响炎症性肠病的结果(134年]。iTreg细胞与肠道粘膜,Th17细胞共存,他们发挥了作用在控制过度效应T细胞反应,可能影响宿主组织(135年]。调节性T细胞疗法是一种安全,同时潜在的方法治疗难治性克罗恩氏病(136年]。控制炎症病变的能力转移Treg细胞已经证明在几个IBD模型(137年]。在小鼠模型,它已经表明,亚群移植到小鼠可以提高结肠炎的临床结果和组织学状态(138年,139年]。类似的结果是扩大了亚雷帕霉素改善SCID小鼠结肠炎模型(140年]。Treg治疗炎症性肠病是有效的,扩大亚群必须有能力的肠道(141年]。多中心的结果I /花絮期临床试验表明之间的平衡的变化Foxp3 + CD4 + Treg细胞和T效应细胞在肠道微环境可能会造成炎症性肠病(142年]。这些结果表明,Th17 Treg炎症性肠病密切相关,而且可能有一个敌对的关系;IBD患者表现出的外围Treg细胞数量减少,并增加数量的外围Th17细胞证实这28]。最近的研究表明,Foxp3 + Treg细胞表达视黄酸受体相关孤儿受体γt,因此能够分化成Th17细胞,这一过程与抑制Treg IBD患者细胞功能下降。Treg细胞被发现抑制结肠炎症的表达下调Th17通过TGF -响应能力β结肠炎的过继转移小鼠模型(15,16]。此外,FoxP3和RORγt调节彼此在小肠134年),和double-expressing细胞已经在大型和小肠(143年]。除此之外,一项研究显示证据Treg之间的可塑性和Th17在CD患者的肠道发炎144年]。进一步研究显示存在循环IL-17 + Foxp3 + CD4 + T细胞在炎症性肠病病人,建议增加可塑性Th17与健康对照组相比Treg细胞(15]。
4.3。微生物群/ Th17可塑性
在炎症性肠病的小鼠模型,组成部分IBD-associated微生物群可以诱导Th17-biased效应T细胞反应和加剧疾病严重程度145年]。最近的临床试验证明了粪便微生物群移植的潜力(FMT)治疗溃疡性结肠炎患者146年]。IBD微生物群的转移到无菌鼠肠Th17细胞的数量增加和减少ROR的数量γt + Treg细胞(147年]。在小鼠中,居民肠道Th17细胞几乎完全被共生分段丝状细菌(SFB)检测不到发炎的迹象屏障保护状态,不参与系统性炎症反应。然而,柠檬酸Th17细胞诱导芽孢杆菌有很高的可塑性炎性细胞因子;这些发现表明,Th17细胞的细胞微环境可能产生不同的炎症微环境,导致不同的表观遗传特征(148年]。综上所述,微生物可以诱导Th17上下文中的进一步发展和可塑性健康和IBD的条件。
5。治疗炎症性肠病
鉴于Th17细胞在肠道炎症的关键作用,针对Th17细胞可能带来治疗希望控制肠道炎症。的传统治疗炎症性肠病主要使用5-ASA、激素和免疫抑制药物来控制炎症症状,但不能治愈。长期治疗也会带来许多不良反应。目前,新生物制剂更有针对性和有效的。它可以带来更多的治疗方案治疗IBD患者抵抗传统。Th17细胞及相关细胞因子在病人的治疗已经取得了一些进展,为进一步治疗带来新想法的炎症性肠病。在这里,我们专注于Th17细胞的进展和重要细胞因子信号通路在炎症性肠病的治疗149年)(表1)。
5.1。Anti-IL-23/12
anti-IL-23疗法的崛起目标p40单元之间共享il - 12和IL-23 IL-23的p19亚基,传播IL-23R信号的激酶抑制剂是治疗IBD基地。Ustekinumab是一个结合的人性化单克隆抗体IgG1 il - 12的共同亚基p40和IL-23。Ustekinumab是目前唯一anti-IL-23治疗IBD的FDA批准的。初步结果显示,治疗组8周(130毫克IV或6毫克/公斤(四),约16%的患者报告的临床缓解,与之相比,安慰剂组(5%150年]。此外,针对战略IL-23p19还显示临床益处,包括内窥镜缓解和粘膜愈合。抗体针对IL-23p19主要包括risankizumab、brazikumab guselkumab, mirikizumab。这些有针对性的治疗方法目前正在临床试验(151年- - - - - -154年]。
5.2。Anti-TNF
目前,4 TNF -α抑制剂已被批准用于临床使用。他们英夫利昔单抗(英夫利昔单抗,IFX), adalimumab (ADA), golimumab (golimumab)和赛叫(certolizumab pegol CZP)。治疗药物,对抗肿瘤坏死因子-α主要对抗跨膜肿瘤坏死因子,而主要是阻断TNF分泌的效果并不理想(155年]。因此,跨膜之间的交互TNF-TNFR2有望取得更好的治疗效果。此外,avx - 470是一个从奶牛免疫提取的多克隆抗体,重组人类肿瘤坏死因子,它可以起到一定作用在IBD患者针对TNF -α在胃肠道156年]。尽管anti-TNF -α治疗显示了临床疗效,10% - -30%的患者炎症性肠病不响应抗肿瘤坏死因子-α治疗,随着时间的推移和20% - -40%的患者失去响应(157年,158年]。
5.3。Anti-JAK-STAT信号
自JAK-STAT信号通路参与炎症性肠病的发病机制,阻止木菠萝制剂治疗IBD的可以是一个选项,如tofacitinib激酶抑制剂。3期临床试验显示,与安慰剂组相比,病人tofacitinib 3天内明显改善症状(159年]。
Vedolizumab (Vedolizumab)是一个人性化的反α4β7整合素Ig G1单克隆抗体,目标α4β7整合素,从而减少患者的肠道免疫炎症性肠病。它被授予欧洲药品局和美国食品及药物管理局批准的治疗中度到重度的加州大学和CD [160年]。
其他治疗方法包括RORrt、基因治疗和粪便微生物群移植(FMT)取得了相应的研究进展,从而拓宽人们的理解IBD治疗(161年- - - - - -163年]。
6。结论
炎症性肠病是一种自身免疫性疾病。最近几十年的研究,发现免疫细胞发挥重要作用在炎症性肠病的发生和发展。作为一种重要的免疫病理反应的一部分,辅助T细胞与多种自身免疫性疾病密切相关。随着研究的深入,Th17细胞,T辅助细胞的一组中,逐渐出现在人们的面前。大量的研究表明,Th17细胞主要是有关autoinflammatory反应,及其下游细胞因子和相关免疫介质扮演一个角色在促进疾病的发展,这促进对身体是不利的。目前的研究表明,Th17细胞在炎症性肠病的发生和发展的中心。细胞因子的影响上游和下游Th17细胞在炎症性肠病一直得到广泛的研究。此外,它包括转录因子、肠道菌群、外部环境等因素。的相互作用对IBD Th17细胞有一个相应的影响。Th117细胞的可塑性和异质性对Th17细胞开辟了新的大门。 These new understandings provide new ideas for immunotherapy of autoimmune diseases including IBD. IBD is an autoimmune disease. With the recent decades of research, it has been found that the immune system has made great progress in revealing the role of Th17 cells in the intestinal inflammation process, and attempts to target Th17 cells have shown encouraging results. However, there are still many problems in clinical treatment. For example, anti-IL-17 drugs have a good effect on psoriasis, but they are not effective in CD patients or aggravate the condition of CD patients [164年]。因此,更好地了解Th17细胞可以为开发新打下坚实的基础和有效的IBD治疗生物制剂。
个性化药物治疗,多因素的阻碍,基因治疗,FMT和其他综合治疗方案有望成为治疗炎症性肠病的新方法。保持平衡的Th17 / Treg细胞是治疗的基础在体内促炎和抗炎的平衡。这种方法提供了一个明亮的视觉为当前治疗炎症性肠病。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
军军赵,Qiliang Lu,刘洋和詹史同样导致了这项工作。
确认
支持赠款资金如下:中国国家自然科学基金(81672474,81672474),省级和部门的”共建项目(wkj - zj - 1919)和国家科技重大项目新药(2017号zx09302003004)。