先进的干燥综合征的发病机理

文摘

干燥综合征(SS)是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病,主要涉及外分泌腺。患者出现口干和眼睛、发热、关节痛等全身症状。在严重的情况下,病人的生活质量受到影响。目前,没有治疗SS,治疗方案是极其有限的。近年来,对患者和动物模型的研究已经确定了异常的免疫细胞功能和细胞因子参与了党卫军。文献的系统回顾可能澄清党卫军的病因和发病机理,以及提供一个理论依据开发新药物治疗SS。

1。介绍

干燥综合征(SS)是一种病因不明的慢性自身免疫性疾病,涉及外分泌腺。SS患者出现口干和眼睛,发烧、关节疼痛和神经系统症状。在严重的情况下,患者的生活质量是妥协,从而诱发精神疾病,如抑郁症(1,2]。SS可以分为主要SS (pSS)和次要SS (sSS)。没有疾病疾病以外的疾病特征pSS (3,4),而瑞士发生继发于自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮,系统性硬化症,或类风湿性关节炎。学生的平均发病率是6.0每100000人,女性比男性高出10倍。党卫军的发病率随着年龄的增加;发病率最高的女性发生在55 - 64岁,男性65 - 74年(5]。许多研究人员广泛研究了引起潜在的党卫军和发现党卫军的多因子的发病机理,包括环境、遗传、神经内分泌和免疫因素(相关免疫细胞和细胞因子)(1]。党卫军的发病机制尚未完全阐明,仍有困难的临床诊断SS。本文总结了发病机理的最新进展,从动物模型的证据,可能的原因,和SS的药物治疗。

2。遗传易感性

遗传易感性在党卫军的发病机制中扮演一个重要的角色。先前的研究使用党卫军全基因组关联分析确定IRF5-TNPO3 STAT4, IL12A, FAM167A-BLK DDX6-CXCR5, TNIP1风险点和STAT4 IRF5作为党卫军(易感基因6]。IRF5下游转录因子作用的toll样受体(TLR)和I型干扰素(IFN)受体,促进各种促炎因子的表达,而STAT4是转录因子参与干扰素的产生,导致自身免疫异常(7- - - - - -9]。如前所述,党卫军的发病率在女性比男性更高。pSS患者242名女性的研究发现,GTF2I和RBMS3 pSS的两个最重要的易感基因的女性(10),这就解释了为什么女性pSS的高发病率。长非编码RNA (lncRNA)并不代码功能的蛋白质,而通过对染色体的影响,调节基因表达的DNA转录和转录后的修改。lncRNA也调节免疫细胞的分化与发展和炎症介质的产生,从而影响自身免疫的发展(11]。许多lncRNAs pSS和特异表达可能是负责党卫军的风险增加12]。小分子核糖核酸的作用(microrna)自身免疫性疾病的发病机制最近收到了大量的关注;microrna参与各种生理和病理过程,如细胞代谢、分化、增殖,细胞凋亡,以及免疫反应(13]。microrna的表达水平- 181 a和miRNA-16 pSS在pSS患者的唾液腺(减少14]。有一个增加microrna的表达- 146 a和microrna的表达下降- 155在pSS患者的外周血单核细胞。这些microrna的表达水平与患者的临床表现(15]。这些数据表明,microrna - 181 a miRNA-16, microrna - 146 a, microrna - 155在pSS的发病机制中发挥作用。此外,表观遗传学,如DNA甲基化和组蛋白修饰,可能与SS的发生(16,17]。

3所示。感染

感染中起关键作用的发展许多自身免疫性疾病(18]。SS(病毒感染是一个潜在的危险因素19,20.]。病毒的存在可以改变上皮细胞的生物学,这可能会导致I型IFN-induced基因的过度表达,炎症和组织损伤。许多病毒蛋白与Ro-60抗原,分享5 - 6个氨基酸残基序列相似性,这可能负责产生自身免疫反应(21,22]。eb病毒感染可以延长B细胞并导致异常激活SS患者(23]。人类T淋巴细胞病毒1型(htlv 1)可以感染T细胞、B细胞和骨髓细胞,导致细胞的激活和增殖。研究发现htlv 1患者的唾液腺演示和炎症淋巴细胞浸润,这些患者可能产生症状类似于SS (24]。此外,巨细胞病毒,人类疱疹病毒8型,丙型肝炎病毒也可能是党卫军的发展密切相关25]。

4所示。唾腺上皮细胞

唾腺上皮细胞(SGECs)在SS免疫反应的起始和传播的关键。外分泌腺内稳态异常被认为是发展的第一步党卫军之前外分泌功能障碍发生炎症。26,27]。在抗原刺激后,SGECs分泌促炎因子引起免疫细胞的浸润和作为抗原递呈细胞诱导T淋巴细胞的分化28- - - - - -31日]。CD80/86表面表达SGECs SS患者。治疗anti-CD86抗体的NFS / sld鼠标SS模型提高了自身免疫性损害唾液和泪腺体,表明这些上皮细胞抗原递呈功能和可能增加T细胞增殖和活化,导致破坏腺体(32)(表1)。研究发现,SGECs SS患者促进天真在外周血B细胞的活化,这证实了SGECs调节B细胞的活化和分化SS (33]。通常,一个重要的类的蛋白质分子,参与先天免疫。这些受体表达在免疫细胞和上皮细胞。通常绑定到受体诱发1型干扰素等细胞因子的生产。此外,还有增加的表达通常在党卫军。这些结果表明SGECs SGECs在pSS的发病机制的作用34]。TLR8ko老鼠显示唾腺炎、细胞因子和anti-SSA和anti-SSB自身抗体,在TLR7/8KO不在老鼠,表明这些变化取决于TLR7,进一步证实TLR7信号的重要作用的地方和系统性表现SS (35)(表1)。

5。B细胞

B细胞发挥重要作用在党卫军的发展。Overactivation B细胞外分泌腺体的SS患者表现为腺体肿胀和生产anti-SSA anti-SSB自身抗体(33]。摘要:HeJ小鼠免疫与ro60 - 316 - 335肽自发发展泪腺炎症和各种血清自身抗体(表1)。损害鼠标外分泌腺体减少与CD20单克隆antibody-depleted B细胞治疗后与对照组相比(21]。符合这一点,CD20单克隆抗体临床用于治疗SS。例如,以美罗华对CD20抗原嵌合抗体,耗尽B细胞,减少B细胞来源促炎细胞因子。党卫军的症状显著改善与利妥昔单抗治疗。上述证据支持B细胞的重要作用的发病机制SS (36]。Ianalumab (VAY736)是一种单克隆抗体,耗尽B细胞和B细胞激活受体。它提高了pSS的症状,而不会导致明显的副作用(37]。C57BL / 6。NOD-Aec1Aec2党卫军的小鼠模型演示了具体的趋化因子,增加upregulation唾液腺的趋化因子受体,血管周的B淋巴细胞浸润,表明B淋巴细胞为学生的发展是至关重要的(38)(表1)。研究评估B细胞标志物的表达CXCL13,发现CXCL13高架在多种自身免疫性疾病,包括SS (39,40]。

6。T细胞

渗透了大量的T细胞和各种细胞因子的表达的外分泌腺党卫军动物模型显示,T细胞及相关细胞因子发挥重要作用的发展SS (41]。黑泽明et al。42发现增加表达的趋化因子受体CXCR4和CXC12阿里正在自发的SS小鼠模型,导致异常大量T细胞的浸润(表1)。特定核基质结合域结合蛋白1 (SATB1)是特别成熟的造血细胞,T细胞的表达和SATB1 gene-specific淘汰赛(SATB1cKO)小鼠自发减少唾液分泌。此外,大量的T细胞,以及血清anti-SSB anti-SSA自身抗体,存在于唾液腺的SATB1cKO老鼠(表1)。RAG2^{- / -}老鼠收到SATB1cKO小鼠T细胞(老鼠RAG2基因缺失不能产生成熟的淋巴细胞)降低了唾液分泌和唾腺泡的受损细胞,这表明T细胞党卫军的发病机制中发挥重要作用[43]。

Th17细胞参与各种自身免疫性疾病,和核受体视黄acid-related孤儿受体(RORγt)是一个重要的转录因子对Th17细胞的分化。唾液腺的RORγt转基因(RORγt Tg)老鼠与苏木精和伊红染色,显示涎腺炎由于过度的CD4细胞⁺T细胞浸润(表1)。CD4细胞的渗透⁺T细胞和细胞因子在唾腺比对照组显著增加(41]。这些结果为ROR的参与提供强有力的证据γt和CD4⁺T细胞亚群在党卫军的发病机制。一些研究唾液腺蛋白质用于接种野生型小鼠和IL-17KO小鼠建立SS小鼠模型。野生型老鼠免疫与唾液腺蛋白质演示党卫军症状;唾液腺Th17细胞增加。IL-17KO小鼠免疫与唾液腺蛋白质并没有表现出党卫军症状或组织病理学变化。Th17细胞产生在体外过继转移到IL-17KO老鼠,这导致唾液分泌减少,增加血清自身抗体的水平(44)(表1)。因此,Th17细胞参与党卫军的发病机制。

Treg细胞负调节免疫过程(45]。研究表明,虽然SS小鼠模型的外分泌腺体与Treg细胞渗透,SS-like症状(如salivitis)仍然发生,这表明Treg细胞的数量可能不足以抑制效应T cell-induced小鼠胸腺切除术(46]。最近的一项研究观察到的大量CD8⁺T细胞外分泌腺体的党卫军动物模型和病人;这些居民CD8切除⁺发病后T细胞可以减轻病理(47),这可能是未来的基础SS治疗。

7所示。树突细胞

树突状细胞(dc)是必不可少的启动和维持免疫反应。DCs是最重要的抗原呈递细胞在体内。这些细胞吞噬抗原和现在他们T淋巴细胞(48]。研究发现,减少数量的DCs pSS患者的外周血中出现由于迁移从外周血dc分泌腺体,从而导致唾液腺Th1细胞的分化,大量的生产干扰素-γ,诱发炎症(49]。NOD小鼠模型的研究结果(表1)支持以下假设:早期NOD小鼠模型演示了DCs在颌下腺的积累,启动自身免疫刺激初始T细胞,导致T细胞在颌下腺的渗透50]。DCs促进初始T细胞的激活,从而产生促炎细胞因子和刺激唾液腺中T细胞的渗透,导致涎腺炎和SS的致病性变化。

8。细胞因子

细胞因子与生物活性小分子蛋白质。合成和分泌多发地细胞(内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞)和免疫细胞(单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞和自然杀伤细胞)。目前的研究表明,各种细胞因子的共同作用导致了学生的发展,促进炎症(51]。

8.1。白细胞介素

白细胞介素是一类细胞因子产生和使用的各种细胞。il - 1细胞因子il - 1家族的主要成员。自身免疫调节的研究(问卷调查)已经表明,il - 1受体基因敲除小鼠不足减少眼部表面角化病但不是在乳晕腺淋巴细胞浸润;因此,il - 1 receptor-targeted疗法只能改善眼部症状(52)(表2)。IL-33也是il - 1家族的一员,作为核转录因子和细胞因子双重功能。SS患者的血清IL-33水平显著增加,促进干扰素-γ和炎症,进而增加IL-33 / ST2通路的激活,导致恶化的疾病53]。

- 2和IL-21属于家庭- 2。一些研究发现,低剂量治疗2增加Treg细胞的数量与基线相比,降低了Th17 / Treg比率,并改善了党卫军的症状。这些结果表明,2促进Treg细胞的增殖,这表明更要注意免疫调节,而非免疫抑制治疗SS (54]。STAT3 Act1变弱IL-21-induced激活,从而抑制B细胞的活动。老鼠缺乏ACT1展览SS-like症状(55)(表2)。它还影响IFN-1信号和SS的发病机制中起着重要的作用[56,57]。

IL-17家族包括IL-17和IL-25 (IL-17E)。早期的研究报道,IL-17由Th17有助于学生的发展(58,59]。然而,后来的研究发现IL-17-deficient RORγt-Tg老鼠还自发发展salivitis,这表明IL-17没有必要在ROR salivitis的发展γt-Tg老鼠(41]。也称为IL-17E IL-25,属于IL-17家族细胞因子。IL-25具有双重免疫调节作用:它移植Th2细胞介导的免疫反应,会使Th1和Th17细胞介导的免疫反应(60]。IL-25抑制CD4 + T细胞的分化成Th17细胞,从而抑制炎症(61年]。il - 12和IL-23也扮演着重要的角色在自身免疫过程的发展62年,63年]。

il - 22生成属于il - 10的家庭,在唾液腺和il - 22生成水平和血清SS患者显著增加。il - 22生成与SS患者唾液分泌不足有关,这表明它可能是一个潜在的治疗目标(63年]。

IL-14是一种细胞因子,也被称为B细胞生长因子。与IL-14转基因小鼠的研究α表明IL-14可能扮演一个角色发展的自身免疫通过调节B细胞功能(64年)(表2)。

8.2。肿瘤坏死因子家族

肿瘤坏死因子(TNF)家族是指一群细胞因子导致细胞死亡(凋亡)。肿瘤坏死因子-α是一个关键因素党卫军发病机制和由CD4细胞分泌⁺T细胞、单核细胞和上皮细胞。此外,过度的TNF -α诱发小鼠外分泌腺炎的症状,无血清自身抗体(65年)(表2)。因此,肿瘤坏死因子-之间的关系α和发展学生仍不清楚。服用依那西普,最近的两项临床试验TNF -α拮抗剂,发现没有证据表明对SS患者(66年,67年]。可能需要更大的试验来确定服用依那西普治疗SS功效。

B细胞激活因子(金属)是肿瘤坏死因子超家族的一员,调节免疫反应。高飞球的一击是一种细胞因子有重要影响的发展和选择B细胞。proliferation-inducing配体(4)同源高飞球的一击,异常增加pSS患者的血清和炎症唇腺组织,这表明4月参与pSS的发病机制通过刺激B细胞的增殖(68年]。Sjostrand et al。68年]发现增加高飞球的一击表达式在pSS患者的免疫细胞,尤其是中性粒细胞。此外,他们还发现了一个高度保守的IFN-stimulated响应元件(ISRE)附近基因启动子,金属功能验证。irf结合这个网站可以调节高飞球的一击的表达,B细胞的生产,生产多种自身抗体,导致自身免疫性疾病的发展,如pSS。此外,不同程度的腺泡的破坏和高度的淋巴细胞浸润观察唾液和颌下腺体的高飞球的一击Tg老鼠(69年)(表2)。几种药物作用于高飞球的一击。Belimumab是对可溶性金属的全人源化单克隆抗体,用于治疗SS患者(70年]。

8.3。干扰素

干扰素是一种蛋白质产生不同的细胞类型和具有强大的免疫调节作用。有三种类型的干扰素:I, II, III。干扰素-α和干扰素-β是最广泛的研究I型干扰素在党卫军。一些研究发现I型IFN-induced基因超表达的唾液腺和外周血SS患者,以及增加水平的I型干扰素,表明I型干扰素是党卫军的发病机制的关键因素71年]。

干扰素受体结合并激活JAK / STAT通路。激酶抑制剂可以通过表达下调对pSS STAT通路(72年]。激酶抑制剂的作用机制包括pSTAT-1Y701的规定,pSTAT-3Y705,激活STAT-3蛋白质诱导干扰素-α和干扰素-γ在人类SGECs。研究发现增加I型干扰素水平和I型IFN-induced基因超表达唾液腺和pSS患者的外周血,这表明I型干扰素通路中发挥着重要作用的发病机制pSS (71年]。因此,木菠萝抑制剂(如tofatinib和baritinib),下游的干扰素可能用于治疗SS。未来的结果,随机、双盲、多中心临床试验表明,tofacitinib提高SS患者干眼症。Baritinib抑制JAK / STAT信号转导,干扰素-γ全身CXCL10表达式,和免疫活性细胞的趋化作用,表明其有效性治疗SS (73年,74年]。循环干扰素-α在SS患者与健康受试者相比显著降低(75年]。一些临床研究表明显著增加唾液生产SS患者人体干扰素-α24周(76年,77年]。然而,干扰素的机制α生产还不清楚,但这可能是由于upregulation水通道蛋白5。

8.4。骨桥蛋白

骨桥蛋白(OPN)是一种多功能细胞因子与不同来源的生产(78年]。一个SS-like表型出现在OPN转基因老鼠,这表明OPN与SS的病因79年)(表2)。

9。神经内分泌

党卫军的发病率在女性明显高于男性,这表明hypothalamic-pituitary-gonad轴党卫军的发病机制中起着重要的作用。对于女性,pSS发病通常发生绝经期后,由于雌激素分泌不足。在动物模型中,性激素影响体液免疫和细胞免疫反应(80年]。敲除的小鼠芳香化酶基因(ArKO老鼠)导致雌激素的缺乏。这些小鼠自发开发一个SS-like表型,B细胞浸润为特征的唾液腺,破坏腺泡的细胞,分泌多种自身抗体(81年]。芳香化酶缺乏引起M1巨噬细胞产生促炎细胞因子在脂肪组织和靶器官,导致SS-like病变(82年]。这些发现表明,雌激素党卫军的发病机制中扮演着重要角色。王等人发现TLR8ko雌性老鼠更严重的唾液adeninflammation而雄性老鼠。TLR7表达式几乎是两倍的唾液腺TLR8ko雌性老鼠相比,雄性老鼠。TLR7基因位于X染色体,这可能部分解释了性别差异在党卫军发病机理(40]。B细胞党卫军的发病机制中发挥关键作用。瘦素,一种adipokine,诱导B细胞分泌多种促炎细胞因子(83年]。有争议的瘦素是否在学生的发展过程中发挥作用。瘦素及其受体的分布并不改变SS患者的唾液腺。淋巴细胞浸润的唾液腺与瘦素及其受体,这表明他们在pSS的发病机制并不重要84年]。然而,一些研究报告的小鼠模型,血清中瘦素及其受体的水平在唾液腺党卫军的严重程度相关(85年]。因此,瘦素可能与学生的发展。CD25 null小鼠模型是党卫军的动物模型,包括眼睛和lacrist腺体。Stepp等人表明,与野生型小鼠相比,CD25 null SS小鼠模型展示了更少的神经在角膜和角膜敏感性降低,导致眼部症状的党卫军(86年]。这表明变化的神经系统也参与党卫军症状的表现。

10。结论

党卫军的发病机制尚不明确,治疗策略是有限的。党卫军动物模型和病人分享一些共同的特征,这有助于理解人类党卫军的发病机理。许多研究进行探索党卫军的发病机制。各种细胞和细胞因子参与党卫军,包括SGECs、T细胞、B细胞、DCs、干扰素、白介素、肿瘤坏死因子和趋化因子。因此,针对这些细胞和细胞因子可能有助于调节免疫应答,提高党卫军。B细胞党卫军的发病机制中起关键作用;因此,药物针对B细胞治疗SS扮演重要角色。大多数B细胞疗法导致B细胞的过度消费,损害免疫。还需要进一步的研究来确定适当的剂量党卫军的这些药物治疗。党卫军是一种复杂的疾病,SS治疗可能涉及信号转导途径,细胞因子,细胞因子受体阻滞剂和拮抗剂。建立理想的动物SS模型将允许党卫军病因的确定和发现潜在的治疗目标和并发症的预防方法。这样的发展将提高SS患者的预后和生活质量。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

作者的贡献

欧美、HYY和NL回顾了文献和写了初稿。泰、YL和JC回顾了文学和完成手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。姚明田和弘益杨的贡献同样这项工作。

确认

这项工作是支持中国江西省自然科学基金(20202 acbl206011;跨学科的创新团队,前沿科学江西省人民医院的重要研究项目,19 - 008)。

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