的识别Prognosis-Related膀胱癌的风险特征来预测生存和免疫的风景

文摘

背景。膀胱癌是全球第十个最常见的癌症。有价值的生物标志物的诊断膀胱癌是迫切需要的。方法。这里,基因表达矩阵和临床数据从癌症基因组图谱(TCGA),获得GSE13507, GSE32894,和Mariathasan et al。五单变量预后基因被确定的,健壮的,使用多变量Cox回归和发展prognosis-related模型。的用于kaplan - meier生存接受者操作特征曲线和评估模型的有效性。所选的潜在生物功能基因进行了分析使用CIBERSORT和估计算法。癌症疗法反应门户(最大)和棱镜数据集被用来识别药物具有高度的敏感性。随后,使用膀胱癌细胞株(BLCA) TNFRSF14由西方墨点法决定的作用,细胞增殖测定,5-ethynyl-20-deoxyuridine化验。结果。GSDMB、CLEC2D APOL2 TNFRSF14, 2英镑被选为膀胱癌患者的预后的基因。模型的训练和验证年龄组之间不可替代的可靠性验证。CD8 + T细胞是高度渗透high-TNFRSF14-expression组和M2巨噬细胞是相反的。高表达TNFRSF14 LCK与高表达水平相关,干扰素,mhc i,和mhc ii,而风险评分是相反的。许多化合物有更高的敏感性low-TNFRSF14-expression组治疗膀胱癌患者,与obatoclax最有可能成为一个潜在的药物治疗病人low-TNFRSF14-expression组。最后,BLCA细胞株的增殖增加TNFRSF14-reduced组和微分表达式被确认。TNFRSF14在膀胱癌中发挥作用通过Wnt /发展β-catenin-dependent途径。TNFRSF14是一个潜在的保护生物标志物在BLCA参与细胞增殖。结论。我们进行了一项研究,建立5-gene得分模型,提供可靠的预测结果的膀胱癌患者采取有针对性的治疗方法和治疗药物。我们的研究结果提供一个签名,可以帮助确定最优治疗膀胱癌患者。

1。介绍

膀胱癌(BLCA)是第十个全球最常见的癌症1]。男性的第二个最常见的癌症,影响13人每100000例(11%),在男性比女性更常见(2]。BLCA吸烟是最常见的危险因素,从而增加了风险两到六倍3]。BLCA是一种异构的疾病分为两类基于入侵的固有层的程度4,5]。大约有75%的患者存在non-muscular-invasive BLCA (NMIBC),而剩下的25%则诊断为muscle-invasive BLCA (MIBC) [6]。NMIBC的主要治疗方案是经尿道膀胱肿瘤放化疗(紧随其后7]。目前,典型的治疗MIBC包括根治和新辅助化疗8]。然而,BLCA一个贫穷的结果虽然提高了诊断技术和治疗策略9,10]。因此,它是重要的识别有意义的预测方法与相对较高的精度提高的结果。

第二代高通量基因测序技术的进步和建筑等癌症基因组数据库,TCGA (https://cancergenome.nih.gov/)和基因表达综合(地理,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)提供了广泛的测序数据探索基因功能,包括癌症相关的基因。有影响预后相关multicohort验证模型对于许多癌症类型,包括乳腺癌[11),oesophagogastric腺癌(12),和肺癌13]。BLCA病人预后模型指导治疗提供最佳治疗决策,从而提高结果尽可能多。在目前的研究中,我们试图建立一个可靠的预测模型BLCA患者。预后的自由度模型建立时应限制,从而降低成本。Cox比例风险的可能性偏回归模型应用于一个健壮的方法帮助选择基因并构建最好的模型根据最低Akaike信息标准分数(aic)。健壮的模型比其他方法有较高的临床意义构建预测模型,包括多变量Cox回归。

在这项研究中,基于预测模型对BLCA的结果,我们确定了一些保护性因素,改善的结果。本文使用的预后评分系统模型是一个健壮的风险模型。这个模型验证在四个军团和申请不同年龄,性别,和病理阶段帮助医生对BLCA病人个性化医疗决定。

2。方法

2.1。数据源

基因表达矩阵和临床数据TCGA获得。数据从429年BLCA样本,包括18 nontumor组织样本邻411肿瘤和肿瘤组织样本。TCGA BLCA患者中被用作训练集。被标准化的基因的表达水平 。共165个样本与总体存活时间,状态,得到了临床阶段,性别和年龄从GSE1350714)GPL6102 Illumina公司human-6 v2.0表达式珠芯片,除了这群GSE32894 [15)GPL6947 Illumina公司HumanHT-12 V3.0表达式从GEO珠芯片。我们也使用了队列从Mariathasan et al。16]。表达谱数据的人类癌症细胞系(进一步)从Broad研究所癌症细胞系获得项目(百科全书https://portals.broadinstitute.org/ccle/)[17]。药物敏感性数据最大(v.2.0发布2015年10月,https://portals.broadinstitute.org/ctrp),在835年进一步包括481种化合物,棱镜再利用数据集(19第四季度,2019年12月发布,https://depmap.org/portal/prism/),包括1448种化合物与超过482的进一步推动。

2.2。单变量Cox回归

我们选择中值和变化的差异表达基因的表达水平高于20%的基因。然后,基因表达之间的相关性程度和整体生存在训练集的评估。我们使用了“生存”包(18在R软件的单变量Cox回归分析基因表达水平之间的相关程度和整体生存。与结果相关的基因 选择使用“Survdiff”命令在R语言,和8.0 GraphPad棱镜用于画kaplan meier生存曲线和接受者操作特征曲线(ROC) 1, 3, 5年评估与结果的相关性(19]。测量的独立预后因素的表达在转录和翻译水平(20.]。

2.3。功能分析

基因列表和蛋白质组学研究高通量测序的生物解释为注释,使用数据库可视化、发现和集成(大卫,v6.8),浓缩函数工具,以确定可能的生物功能的筛选基因(21]。大卫是用于执行KEGG通路(22)和浓缩分析基因本体论(23),和“ggplot2”包R用于生成柱状图(24]。结果与 被认为是重要的。基因集富集分析是用来确定不同的通路富集高——和low-TNFRSF14-expression组。

2.4。健壮的特征选择

创造最稳定的预后模型和减少自由度来降低成本,可靠的基于可能性生存分析的原理和aic应用于屏幕的基因选择单变量回归分析根据以下参数: 和 (25,26]。kaplan meier生存曲线和ROC曲线(27)被用来代表这些选中的有意义的预后价值预后的基因,这是重要的( )根据生存率较(28]。

2.5。健壮的模型生成

预后模型采用多变量Cox回归分析使用五个选择健壮outcome-related基因。风险比率是用来确定一个基因是一个促进( )或cancer-inhibiting因子( )。每个病人的风险评分计算,5预后因素的数量确定使用“pheatmap”包。影响被画kaplan meier和ROC曲线评价训练集,测试集,和多个子组。

2.6。免疫环境评估

基质的估计和免疫细胞恶性肿瘤组织中使用表达式的数据(估计)是一种算法用来计算分数的基质和基于基因表达水平的免疫细胞(29日]。我们计算免疫分数,每个BLCA基质得分,纯度和肿瘤患者使用估计的方法。CIBERSORT是一个工具,可以计算出细胞的比例组织样本的基因表达谱。LM22从CIBERSORT网站门户是一个基因矩阵(https://cibersort.stanford.edu/22)用于计算表达式的免疫细胞亚型(30.]。从LM22表达数据,估计被用于分析表达差异风险组。肿瘤预后基因的表达之间的相关性和纯洁,估计分数,免疫得分,各种炎症因子,和其他计算R语言使用“热图”包。

2.7。统计分析

所有统计分析使用R包下载从凹口(https://cran.r-project.org)或BioConductor (http://www.bioconductor.org在R语言(R x64 4.0.3)。Wilcoxon测试被用来比较两组之间的差异,克鲁斯卡尔-沃利斯检验是用来比较多个组之间的差别。如果 ,被认为具有统计显著性差异;如果 ,组有一个非常重要的区别。

2.8。细胞培养和转染

BLCA细胞株T24和UMUC3购自中国科学院细胞银行(中国)。T24和UMUC3培养RPMI 1640和DMEM (high-glucose)介质(Hyclone)含10%胎牛血清,分别。这两个细胞系培养在37°C公司为5%₂。小干扰rna (siRNA)针对TNFRSF14减少其表达式从JTSBIO有限公司(中国)购买。si-TNFRSF14 (H) -539(# 1)序列如下:意义,CCUACAUUGCCCACCUCAATT;反义,UUGAGGUGGGCAAUGUAGGTT。si-TNFRSF14 (H) -941(# 2)序列如下:意义,GCUCCACAGUUGGCCUAAUTT;反义,AUUAGGCCAACUGUGGAGCTT。

2.9。总RNA提取和定量实时PCR(存在)

总RNA提取使用RNAiso +(豆类生物技术,大连,中国)。制造商的指令后,总RNA反向转录成cDNA PrimeScript RT大师混合(豆类、大连)。SYBR®预混料交货Taq™工具(豆类、大连)是用来执行中存在。热循环仪骰子™实时TP800系统(豆类、京都)被用来执行所有分析。GAPDH是作为内部参考,一个基因的相对表达水平计算的方法。引物序列如下:TNFRSF14(转发:GTGCAGTCCAGGTTATCGTGT;相反:CACTTGCTTAGGCCATTGAGG)和GAPDH(转发:GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT;反向:GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG)。

2.10。西方墨点法(WB)

细胞细胞溶解在radioimmunoprecipitation化验(里帕)缓冲区,蛋白质拍摄,使用bicinchoninic酸浓度测量试验设备。蛋白质分离使用10%钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳(sds - page)和蛋白质转移到聚偏二氟乙烯膜。随后,渐变膜被封锁使用Tris-buffered盐水和1% 20 (TBS-T) 5%脱脂乳在37°C 1 h。后添加主要抗体β连环蛋白和细胞周期蛋白D1,膜在一夜之间被孵化在4°C。与TBS-T洗涤三次后,膜的孵化与二次抗体1小时37°C,然后再洗。增强化学发光法被用来观察蛋白表达,和ImageJ软件被用来计算蛋白质表达的价值。

2.11。细胞增殖实验

T24 -和UMUC3-treated细胞被播种在96 -孔板,和细胞计数Kit-8 (CCK-8)测定试剂(Dojindo分子技术,Inc .)添加到每个遵循制造商的指示。吸光度的读者(Bio-Rad)被用来测量吸光度的波长450 nm。

2.12。Ethynyl-20-Deoxyuridine化验(EdU)

细胞的增殖能力与5-ethynyl-20-deoxyuridine检测(EdU)分析工具包(RiboBio,广州,中国)。共有2000个细胞被添加到每个在转染后96孔板。在500年18 hμl培养基含有50μM EdU被添加到每个3小时。吸气培养基后,4%多聚甲醛是添加到每个修复细胞在室温下15分钟。随后,0.3% Triton x - 100在磷酸盐添加到每个在室温下15分钟,然后点击反应的细胞培养30分钟的解决方案。最后,赫斯特33342年稀释在磷酸盐(1:1000)添加到每个在室温下10分钟。EdU-positive的比例与荧光显微镜观察细胞(奥林巴斯公司、日本)和拍照。使用ImageJ EdU-positive细胞的百分比计算软件(美国国家卫生研究院的形象,马里兰州贝塞斯达)。

3所示。结果

3.1。数据源

429年的表达水平和临床数据BLCA从TCGA,获得的样本包括410个肿瘤样本和19个nontumor样本。GSE13507 ( )和GSE32894 ( )被使用。这些患者样本包括RNA表达,总体存活时间、生存状态、临床阶段,性别和年龄。我们也使用了队列Mariathasan et al。( )。

3.2。单变量Cox回归

使用所有BLCA TCGA的样本作为训练集,共计829 outcome-related基因 使用单变量Cox回归分析确定了。前30名的基因在图所示1(一)。风险比率是用来识别风险因素或保护性因素: 表明,基因是一个风险因素,而基因 是保护性因素。前30名的基因,27个风险因素,其余的基因是保护性因素。

3.3。功能分析

通路和生物过程浓缩这些选定的基因进行分析,进一步探索其可能的生物功能(数据1 (b)和1 (c))。浓缩条件从上到下排列按照重要性从高到低的浓缩。通路富集分析在高-和low-TNFRSF14-expression团体进行探索途径参与TNFRSF14(数字2(一个)- - - - - -2 (e))。

3.4。健壮的特征选择

在第一步中,训练集( 样本)随机分为subtraining集 和一套subvalidation样品 样品( )。一个基因被安装到subtraining组样本,和参数估计。然后,对数似与参数估计和subvalidation设置进行评估。这对每个基因进行评价。

在第二步中,这个过程是重复100次。通过这种方式,每个基因得到对数似100倍。最好的基因意味着最小的负对数似(或最大平均对数似)被选中。最好的基因最健壮的选择与生存密切相关的基于可能性的方法。

在第三步中,基因被认为是前一步骤中选择最佳基因。我们发现下一个最好的基因重复前两个步骤(B)。

在第四步中,这个选择是继续,直到没有更多的样本,从而导致一系列的模型 , ,和 。

在最后一步,最好的基因标记为( )与最小的AIC选择模型中,它被认为是最稳定和声音模型与最少的自由度(即。2英镑,TNFRSF14 APOL2、CLEC2D GSDMB),如表所示1。kaplan meier和ROC曲线分析表明,五个因素都是保护(数据3(一个)- - - - - -3 (j))。这五个基因的表达之间的关系和临床阶段数据所示3 (k)- - - - - -3 (o)。之后,独立的预后价值五个选择基因验证了三个外部地理军团(补充数据1 - 3)。

3.5。健壮的模型生成

使用多变量Cox回归分析,建立了一个风险评分模型的五个选择健壮的基因之间的相关性计算综合五个基因的表达水平和患者的结果(表2)。风险评分公式如下: 。

风险评分公式用于计算每个样本的风险值的测试集和获得价值风险评分。生存状态和选择五个基因的表达水平为每个示例如图4(一)。kaplan meier分析显示,结果高危组明显比那些低风险组的患者 (图4 (b), )。ROC曲线是确定构造模型的可靠性和分数和疾病风险之间的关系类型查询。曲线下的面积(AUC)值在不同时期在图所示4 (c)( )。

3.6。亚组分析

训练集的样本被分成子组构造的可靠性评估模型,包括年龄、临床分期、和性。生存曲线表明,该模型在每个子群(重要 )(数据4 (d)- - - - - -4(我))。与此同时,上述风险这签名的预后意义在不同的子组的GSE13507(补充图具有重要意义4)。

3.7。签名验证

三个外部军团(GSE13507 GSE32894, Mariathasan队列)被用于验证进一步验证模型的可靠性。生存曲线表明,该模型是重要的在所有三个军团,即。,患者的高危人群比低风险组有更糟糕的结果。三组中的值是0.011,<分别为0.0001和0.015(数字5(一个)- - - - - -5 (c))。ROC曲线的四组数据所示5 (d)- - - - - -5 (f)。1 -,3 -,5年auc的三个军团是0.66 / 0.71/0.74,0.84/0.84 / 0.77,和0.53 / 0.56/0.52。

风险评分公式也适用于计算每个样本的风险价值四个军团和获得价值的风险评分。生存状态和选择五个基因的表达水平为每个样本数据所示5 (g)- - - - - -5(我)。

3.8。免疫环境评估

CIBERSORT是用来计算的表达22 TCGA所有BLCA样品的免疫细胞。所有样本分为高——和low-TNFRSF14-expression low-APOL2-expression组,分别。22免疫细胞的表达水平的差异之间的高收入和低表达组显示在盒子里的情节。结果表明,CD8 + T细胞是高度渗透high-TNFRSF14-expression组和M2巨噬细胞high-TNFRSF14-expression组织中高度表达。这也是高的情况下,low-APOL2-expression组(数据6(一)和6 (b))。热图显示TNFRSF14的高表达与更好的生存状态;纯度较低的肿瘤阶段,肿瘤,估计分数,免疫分数,和基质的分数;和各种炎症因子的表达水平较高,包括免疫球蛋白,造血细胞激酶(HCK) MHC-2等(图6 (c))。一个相反的趋势观察热图的风险评分(图6 (d))。免疫微环境分析其他因素被添加补充图5。

3.9。识别潜在的治疗药物Low-TNFRSF14-Expression BLCAs

有基因表达和药物响应数据从数以百计的细胞系进一步最大和棱镜的数据集,可以作为测试集对药物的反应。这两个数据集共1770种化合物,我们排除了20%以上的样本和细胞株NA在造血和淋巴组织。 - - - - - -最近邻( - - - - - -NN)污名被用来填充缺失的AUC值。最后,354种化合物的最大数据集和1285棱镜数据集用于后续分析。随后,pRRophetic包应用于预测候选药物应用于临床患者的影响,和相应的估计AUC值。AUC值负相关药物的敏感性。

两种方法都适用于交叉分析识别候选药物药物敏感性较高的患者低TNFRSF14表达式基于最大和PRISM-derived药物反应。首先,药物反应的微分分析了在高-(统计)和low-TNFRSF14(最差)估计较低表达组识别化合物AUC值low-TNFRSF14-expression组( )。接下来,AUC值和TNFRSF14表达受到枪兵的相关分析来选择与正相关(枪兵的化合物 为最大或0.30棱镜)。最后,在最大12个化合物(包括bi - 2536、GSK461364 kx2 - 391, leptomycin B, obatoclax,紫杉醇,panobinostat,π- 103,rigosertib, sb - 743921,长春新碱,和ym - 155)和14个化合物棱镜(包括ac - 264613、阿托伐他汀combretastatin-A-4,多西他赛,epothilone-b, GZD824, ispinesib, litronesib,米托蒽醌,NVP-AUY922, obatoclax, quizartinib、替尼泊苷、和volasertib)筛选出来。所有这些化合物TNFRSF14估计AUC值较低的低表达组和TNFRSF14表达式(数字正相关2 (f)和2 (g))。

3.10。击倒TNFRSF14显著地抑制Wnt通路和BLCA细胞增殖

TNFRSF14 BLCA不善表达,与一个好的结果。在BLCA细胞系,TNFRSF14的作用是通过体外实验进行验证。TNFRSF14在两个细胞系的表达,T24 UMUC3,与siRNA-TNFRSF14撞倒,和表达水平TNFRSF14击倒后如图7(一)。蛋白表达的β连环蛋白和细胞周期蛋白D1 TNFRSF14击倒后(图增加7 (b))。CCK-8分析是用来确定TNFRSF14对T24和UMUC3细胞株的增殖能力。TNFRSF14抑制BLCA细胞的增殖能力(图7 (c))。TNFRSF14 BLCA细胞的增殖能力也决定再次使用EdU测定,结果符合CCK-8试验(图7 (d))。

4所示。讨论

BLCA是最常见的一种泌尿系统肿瘤,发病率高,复发,变量的结果31日- - - - - -33]。目前还没有可靠的预测方法预测预后和指导个体化治疗。在这项研究中,我们建立了一个健壮的BLCA预后评分系统模型。所有的样品被分成子组,包括阶段,年龄,性别,我们的模型在每个子群进行了分析。该模型使用RNA-seq TCGA的所有BLCA样品数据,使用三个外部测试集进行验证。预后评分模型包含五个保护性因素(GSDMB、CLEC2D APOL2, TNFRSF14,和2英镑)。这五个基因的潜在生物功能进行了分析。我们发现CD8 + T细胞和M2巨噬细胞TNFRSF14和APOL2密切相关,和TNFRSF14和风险评分的表达与肿瘤密切相关纯洁,免疫得分,各种炎症因素等等。这些研究结果对未来的临床和生物学研究。

生物信息学分析的快速发展,已经有许多研究预测BLCA风险模型。这些模型包括太多的因素,增加成本和负担的病人。此外,每个因素仅在这些模型的可靠性不够强劲,表明这些因素并不是最合适的预测标志。

癌症干细胞(二者)可以影响肿瘤恶化,复发、转移,抵抗治疗(34,35),还有许多CSC标记,包括OCT4 [36)和CD133 (37]。陈等人认为二者可以促进BLCA的发展(38]。Sedaghat等人建议OCT4 / CD133可以有效地用于早期诊断和确定BLCA患者的预后,但OCT4和CD133不能用作BLCA(独立的预后因素39]。,在目前的研究中,GSDMB CLEC2D APOL2, TNFRSF14,英镑2构造模型可以视为BLCA独立预后因素。

Pyroptosis是一种新颖的程序性细胞死亡机制近年来发现(40]。周等人提出,293年GSDMB促进pyroptosis t细胞的表达;的高表达GSDMB与更好的结果在膀胱癌和皮肤黑色素瘤41]。通过其N-domain GSDMB蛋白促进pyroptosis HEK293T细胞(42]。在BLCA GSDMB组织的表达低于正常组织,和高表达GSDMB与预后良好BLCA[显著相关41]。

炎症在肿瘤微环境是一个重要的过程介导的细胞因子分泌肿瘤和免疫细胞(43,44]。在肿瘤和免疫系统之间的相互作用,细胞因子发挥生物功能在肿瘤微环境通过激活免疫细胞和炎症刺激45]。炎症反应识别和消除肿瘤细胞的特定抗原(这一过程被称为免疫监控)和预防癌症46]。德尔·弗雷斯诺和桑丘建议CLEC2D介导cytokine-driven炎症,和CLEC2D途径可以提高其他炎症反应和抗肿瘤过程(47]。马修等人认为CLEC2D可能使前列腺癌细胞逃避免疫系统通过抑制自然杀伤细胞(48]。唐家璇等人建议,CLEC2D可以增强抗前列腺癌多西他赛(49]。

载脂蛋白L2 (APOL2)属于L lipid-binding蛋白家族(50- - - - - -52]。的基因家族参与程序性细胞死亡和启动细胞凋亡或自噬死亡(53]。古普塔等人暗示APOL2促炎基因(54]。APOL2可能是凋亡抑制BLCA进展和预后因素(50- - - - - -52]。

肿瘤坏死因子受体超科14 (TNFRSF14),由这个基因编码的蛋白质也称为HVEM,编码的肿瘤坏死因子(TNF)受体总科和激活炎性通路(55]。TNFRSF14介导细胞凋亡和抑制肿瘤细胞进行免疫逃避(56,57]。TNFRSF14可以通过促进细胞凋亡和抑制BLCA的扩散是BLCA预后标记(58]。

Guanylate-binding蛋白2(2)英镑是英镑家族的一员。当英镑2缺席在巨噬细胞,有免疫反应减弱,这表明它在炎症过程中扮演着重要的角色59,60]。英镑的upregulation 2基因表达呈正相关,结果皮肤黑色素瘤(61年]。王等人建议2英镑抑制结肠癌细胞的增殖和入侵(62年]。张等人建议2英镑抑制乳腺癌细胞入侵(63年]。戈等人发现,2是一个保护性因素在乳腺癌[英镑64年]。Messmer-Blust等人发现upregulation英镑2能抑制细胞传播(65年]。2英镑可能改善的目标BCG BLCA[疗效和预后是保护性因素66年]。

测量22免疫细胞浸润的程度表明TNFRSF14和APOL2强烈的表达与CD8 + T细胞和M2巨噬细胞。詹森等人建议BLCA患者高度的CD8 + T细胞的渗透有好的结果和强烈反应免疫疗法(67年]。在BLCA,肿瘤相关巨噬细胞与M2表型(68年),而M2巨噬细胞与贫穷相关的结果(69年]。我们现在发现这些结论是一致的。

增强抗肿瘤活动需要肿瘤neoantigen-specific CD8 + T细胞抑制肿瘤通过主要组织相容性复合体(MHC)——我70年)和增强免疫治疗通过激活CD4 + T细胞通过mhc ii (71年]。MHC-II-restricted CD4 + T细胞的抗肿瘤能力特别强(72年]。Upregulation mhc ii表达增强抗原表达和防止肿瘤的免疫逃逸73年,74年]关于适应性免疫反应,Src-family酪氨酸激酶LCK [75年)激活T细胞受体和增强免疫反应(76年]。

干扰素信号参与肿瘤的免疫监视机制(77年]。干扰素-γ由CD8 +细胞毒性T淋巴细胞分泌,抑制肿瘤、抗肿瘤免疫反应的重要组成部分[78年]。干扰素-α大规模扩大CD8 + T细胞和街区的循环肿瘤细胞,从而提高结果(79年]。在我们的研究中,TNFRSF14的表达与mhc i的表达水平呈正相关,mhc ii, LCK,和干扰素,而风险评分是相反的。这个结果也表明,TNFRSF14的高表达与肿瘤纯度较低,而风险评分是相反的。

Wnt信号通路被分为规范途径,Wnt /β-catenin-dependent通路,经典之中Wnt通路(80年]。膀胱癌细胞的增殖能力可以提高通过激活Wnt通路(81年]。细胞周期蛋白D1的下游目标Wnt /β-catenin-dependent通路(82年),细胞周期蛋白D1还可以促进BLCA细胞的增殖(83年]。

Obatoclax可以用来减少BLCA细胞紫杉醇的耐药性(84年],紫杉醇(PTX)是一种广泛使用的药物在临床实践中,可以用来治疗BLCA [85年]。

尽管这健壮的模型建立研究预测结果在BLCA,仍有一些局限性的研究。先前的调查人员提供病人数据。也有一些外部验证的军团。此外,强劲的可靠性模型只有在测序分析水平和临床验证。Panobinostat (PAN)可以增加的敏感性muscle-invasive BLCA细胞辐射(86年]。多西他赛治疗可以减少膀胱肿瘤的大小(87年]。Obatoclax被确定最大和棱镜复合low-TNFRTF14-expression组更敏感,所以它可能是一个潜在的药物最有可能low-TNFRSF14-expression组治疗病人。

5。结论

最后,建立了一个可靠的风险评分模型预测结果BLCA和识别患者筛选基因的生物功能。CD8 + T细胞和M2巨噬细胞与所选择的基因的表达有关。表达水平的mhc i, mhc ii、LCK和干扰素的表达与THFRSF14和风险评分。肿瘤纯度与THFRSF14和风险评分的表达。Obatoclax最有可能可能是一个潜在的药物用于治疗病人low-TNFRSF14-expression组。然而,还需要进一步的研究来验证建立的预测模型的稳定性和评估其在临床应用的实际价值。

数据可用性

TCGA-BLCA数据集用于这项研究可以从获得TCGA数据库(https://cancergenome.nih.gov/)。这项研究的两个地理数据集(GSE13507 GSE32894)获得的地理数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

建斌和Linhui导致了概念和设计。剑锋和余涛进行分析和写论文。Luanfeng收集和处理数据。所有作者阅读和批准最终的手稿。王Linhui和余涛王同样这项工作。

确认

我们感谢TCGA的无限制的使用数据库。

补充材料

补充图1:单因素的影响在GSE13507病人的结果。(安妮)kaplan meier GSE13507膀胱癌患者的生存曲线,根据APOL2的表达水平,分层CLEC2D, 2英镑,GSDMB,和TNFRSF14(高或低);比较两组的平均存活时间log-rank测试( , , , ,和 ,分别)。(f j)预后的ROC曲线分析的准确性APOL2, CLEC2D, 2英镑,GSDMB, TNFRSF14 GSE13507。补充图2:单因素的影响在GSE32894病人的结果。(安妮)kaplan meier GSE32894 BLCA患者的生存曲线,根据APOL2的表达水平,分层CLEC2D, 2英镑,GSDMB,和TNFRSF14(高或低);比较两组的平均存活时间log-rank测试( , , , ,和 ,分别)。(f j)预后的ROC曲线分析的准确性APOL2, CLEC2D, 2英镑,GSDMB, TNFRSF14 GSE32894。补充图3:单因素的影响病人的结果在Mariathasan年代的队列。(安妮)kaplan meier患者的生存曲线BLCA Mariathasan年代的队列,根据APOL2的表达水平,分层CLEC2D, 2英镑,GSDMB,和TNFRSF14(高或低);比较两组的平均存活时间log-rank测试( , , , ,和 ,分别)。(f j)预后的ROC曲线分析的准确性APOL2, CLEC2D, 2英镑,GSDMB, TNFRSF14 Mariathasan年代的队列。补充图4:健壮的模型的影响在GSE13507病人的结果。(f)子组的kaplan meier风险评分的分析。补充图5:肿瘤微环境分析。(a - c)之间的差异22种免疫细胞高表达组和低表达组根据CLEC2D和英镑2的表达水平和低风险的高危人群进行了分析和箱形图所示。 被标记为 ; 被标记为 ; 被标记为 ; 被标记为 。(D-F)的相关性CLEC2D immunoproteasomes, 2,英镑和APOL2生存状态,TumorPurity,炎症和免疫反应。这些反应是引起免疫球蛋白G(免疫球蛋白),造血细胞激酶(HCK),主要组织相容性复合体II级(mhc II), lymphocyte-specific激酶(LCK)类主要组织相容性复合体(mhc I),激活转录1 (STAT1),干扰素,B7-CD28,肿瘤坏死因子(TNF)。补充材料6:源代码。(补充材料)

引用

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