为免疫参数差距研究设计研究潜伏结核感染:系统回顾

文摘

背景。免疫参数(IP)都已经被广泛地研究过了区分潜在的结核病(LTBI)和活性肺结核(TB)。客观的。确定与LTBI相关联的IP,而活动性结核病和个人没有感染结核分枝杆菌发表在文学。方法。我们进行了一次系统的搜索使用谷歌学术搜索和PubMed数据库,结合网格计算潜在的结核病,结核分枝杆菌、细胞因子和生物标记,自由方面,生物标记和细胞因子。西班牙语,英语和葡萄牙语与LTBI相关文章比较IP的浓度,血浆/血清或体外,在成人和nonimmunocompromised与结核病患者或没有结核分枝杆菌感染2006年7月至2018年7月被包括在内。两个盲评审员进行搜索,阅读摘要,选择的文章进行分析。参与者的信息、诊断标准、IP、检测方法、收集和偏见。结果。我们分析了36篇文章(637摘要)和93个不同的生物标记物在不同的样本。我们发现24参数只在活动性结核病(TGF -增加α,CSF2 CSF3 CCL1 (i - 309), IL-7 TGF -β1,CCL3 [MIP-1α),sIL-2R, TNF -β,CCL7 MCP-3,干扰素-α,- tag fractalkine CCL8 MCP-2, CCL21 ckine [6], PDGF, il - 22生成时,VEGF-A, LXA4、PGE2, PGF2α,sCD14 sCD163 15-Epi-LXA4),五个是高架LTBI (IL-5 IL-17F, il - 1, CCL20 [MIP-3α),和ICAM-1),两种物质之间增加未受感染的个人(IL-23和基本FGF)。我们发现高研究之间的异质性包括未能占时间/个人研究的疾病;不同的样本和协议;不同的临床结核病的分类;不同的实验室方法对IP检测,进而导致变量度量单位和试验敏感性;和选择性偏差TST和增压效果。没有一个研究调整分析种族的影响。结论。必须协调LTBI免疫参数诊断的研究。这与普洛斯彼罗系统回顾登记CRD42017073289。

1。背景

潜伏性结核(LTBI)被定义为一个积极的存在结核菌素皮肤试验(TST)或干扰素-γ(干扰素γ)发布化验(干扰素释放)在缺乏临床或影像学疾病的迹象。LTBI诊断这些接受测试是不完美的几个原因:(1)的敏感性和特异性是在71年,82%和81 86%,干扰素释放1),(2)敏感性降低免疫功能不全的患者,(3)有无法区分LTBI和活动性结核病(TB),(4)积极TST或干扰素释放结果并不自动意味着LTBI,作为个人成功消除感染可能仍然是结核菌素——或者IGRA-positive因为记忆T细胞反应,这在一定程度上解释了TST和干扰素释放的低预测价值1),(5)遗传因素可能会影响测试的敏感性以及分枝杆菌感染的易感性收购(2- - - - - -4]。到目前为止,没有可用的诊断工具,允许LTBI诊断和区分清楚LTBI与活动性结核病。

由于上述原因,世界卫生组织、政府和非政府组织和私营部门建立的优先级确定“生物标记或标记的组合将有助于区分LTBI光谱的不同阶段(从消毒对亚临床活动性疾病的免疫力)”(5]。

高通量细胞因子的改善测量平台引发了对小说的识别途径参与结核病的发病机理,可以通知开发LTBI化验的决心。在结核性感染,一些重要的免疫分子扮演着一个关键的角色对细菌的保护性反应。主要描述的是干扰素-γ由T CD4 +, CD8 +和NK细胞il - 1、TNF -α,由巨噬细胞和淋巴细胞分泌,防止分枝杆菌在宿主细胞的生长和增殖6,7]。然而,额外的生物标志物如- 2、IL-5 il - 10, IL-1RA,研究了MCP的能力区分LTBI和活动性结核病8,相信在结核性表达的细胞和免疫感染在很大程度上取决于疾病的阶段,即。LTBI或活动,免疫生物标记出现在血液会有能力区分两个阶段之间更精确(9]。

尽管免疫参数的研究进展,有普遍存在的局限性的分析和结论许多这样的研究。细胞因子/趋化因子表达是受种族[2,10),细胞模拟协议(或没有刺激)11- - - - - -13LTBI)、时间(在大多数情况下是无法量化),如果对照组结核病患者,疾病的临床表现(肺和肺外结核)14]。

为了确定哪些免疫参数只在LTBI增加,除了发现差距在知识和研究设计以前发表的论文,我们进行了系统综述。提出的问题如下:与LTBI相关的细胞因子,而细胞因子表达个体活动性结核病和那些没有感染结核分枝杆菌吗?

2。方法

根据系统评价和荟萃分析的首选报告项目协议(PRISMA-P),这个系统回顾与国际前瞻性登记注册的系统评价(普洛斯彼罗)8月31日,2017(注册号CRD42017073289)。

2.1。合格标准

研究根据以下标准选择。

2.1.1。研究设计

我们包括临床试验、前瞻性和回顾性比较群组,病例对照和横断面研究。我们排除了描述性研究,病例报告和系列,和评论。

2.1.2。参与者

参与者是那些从文章发表在2006年1月至2018年7月之间,而人与LTBI 18岁或以上,或成人和儿童,没有任何免疫功能低的医疗条件下,对活动性结核病患者或没有结核分枝杆菌在相同的条件下感染。我们排除了手稿评估干扰素的生产γ作为评估的一部分,干扰素释放,表现在动物模型中,免疫力低下的个人,专门在儿童进行研究。

2.1.3。曝光

文章评价与LTBI相关细胞因子的表达,在等离子体或体外,有或没有分枝杆菌抗原的刺激都包括在内。抗原用于执行细胞刺激没有限制。

2.1.4。比较器

比较器是细胞因子的表达与活动性结核病临床和流行病学联系,证实了x射线,和/或实验室和/或对象没有任何的证据结核分枝杆菌感染,就是消极的结核菌素皮肤试验的结果或移行细胞释放化验。

2.1.5节讨论。结果

LTBI的人相比,那些有活动性结核病或没有的证据结核分枝杆菌。

2.1.6。时机

没有限制的长度后续临床试验或群组研究。

2.1.7。设置

没有限制的类型设置。

2.1.8。语言

文章在英语、西班牙语、葡萄牙语都包括在内。

2.2。信息来源

寻找原始文章利用两个电子数据库:谷歌学者和PubMed。

确定额外的文献,综述了引用的所有文件的列表,我们遵循相同的过程抽象审查和数据提取为我们做论文被电子搜索。评论者建议的文章,而不是发现在前面的搜索,也包括在内。

2.3。搜索策略

论文发表于2006年7月至2018年7月被包括在内。我们使用以下网英文,西班牙语和葡萄牙语语言:潜在的结核病,结核分枝杆菌、细胞因子和生物标记。此外,我们使用了免费的生物标记和细胞因子。额外的文件1包含所使用的搜索策略。

2.4。研究选择、数据收集过程、数据项

一旦确定了文章使用的每个搜索策略,我们继续消除重复的项目。随后,所有稿件的标题和摘要综述了由两个独立的评估者根据选择标准。两个审稿人之间的所有分歧解决第三个评估者的共识。文章符合选择标准阅读完全同样的评论者,失明和独立。

数据提取并键入一个Excel文件从选中的文章如下:文章的编号(由调查员整数分配),文章标题,,第一作者,期刊,研究原产国,结果或结果在文章中报道,类型的研究人群(特色),干预或对照组的患者数量,后续每组中,类型的控制或未曝光的人口,控制或未曝光的组的患者数量,后续控制或nonexposed组(几个月),年龄、性别比例(女),活动性结核病诊断方法,LTBI诊断方法,LTBI时间,免疫参数研究,提高IP(有或没有统计差异)(该集团的IP是增加报告第一),IP,保持正常,减少IP(有或没有统计差异),IP集中值,信心他们用于统计分析的水平(90%、95%和99%),检测IP的方法,如果种族被报道,研究人群,类型的研究中,研究的质量(见下文),偏见(类型的偏见),比例的卡介苗,利益冲突声明,和其他重要的发现,如使用的细胞刺激和抗原(倍)。

我们搜索策略进行了初步研究,抽象审查和数据提取全文标准化过程和所有的概念开始每一步。第三个审稿人比较负责的文件来识别分歧过程的每一步。第四个审稿人参与验证的生物发现,最后只包含完整的数据提取的文件,以避免研究者的偏见。

2.5。个人偏见的风险研究

选择性偏差控制的应用程序包含和排除标准合格的标题和/或摘要;同样,可能信息偏差控制的独立修改两个观察员,在最后的审查,第三个审稿人相比他们的发现。偏见的风险评估的研究使用Newcastle-Ottawa尺度为病例对照和队列研究(15)和美国国立卫生研究院(NIH)评价量表观察性研究[16]。Jadad量表应用于评价临床试验(17(附加文件3和4)。

Newcastle-Ottawa规模评估四个要点:人口,也就是说,病例或暴露人的选择,和控制或不暴露;测量结果和曝光;和团体之间的可比性15]。同样,美国国立卫生研究院规模是基于14个问题,包括目标的清晰定义,人口(包括样本大小),依赖和独立变量的测量和控制的混杂因素16]。

两个尺度,给出一个或两个点当一项研究符合评估需求(Newcastle-Ottawa可比性)。这最后的分数决定了风险的偏见:高风险(0 - 2分),中等(3至6分),和低风险的偏见(≥7分)。

2.6。总结措施

由于人口的临床异质性,样品和刺激协议使用,用于免疫的多种技术参数检测,据不同单位的物质,和差异LTBI的诊断活动性结核病,它被认为是不足以进行荟萃分析(18,19]。因此,我们报告系统评价的定性综合论文。

3所示。结果

3.1。文章

根据关键字搜索,检索637相关的文章;其中,58满足选择条件,阅读全文。最后,36个符合所有标准和被包含在系统回顾(图1)。被排除在外的文章和排斥的原因中提供额外的文件2。

出版物包括34个横断面和2队列研究,后者与随访6 - 24个月后基线抽样。

3.2。参与者

大多数的研究评估活动性结核病患者医院内治疗或程序。他们的社区或家庭联系人或自愿的医院或社区与或没有结核病感染控制作为控制。五个研究进行了在卫生保健工作者,四个在结核病流行的地方,从一个地区和一个高速率的营养不良。最小和最大数量的对象包括在研究7和148 LTBI组,10和147活动性结核病组,8和168未感染组。表1描述了人口包括在每一个研究的特点。

3.3。BCG接种状态

在36包括文章、接种卡介苗疫苗(22日报道20.- - - - - -42]。BCG接种疫苗的比例与LTBI类似的团体中,活动性结核病,和未感染的个人。7篇论文(26,28,36,38,42- - - - - -44)统计差异相比那些没有接种疫苗,和只有两个统计学意义(45,20.),较低的百分比在活动性结核病组与健康对照组(健康的人没有结核病风险的暴露),TB-exposed QFT-negative结果的人,人们LTBI。一篇文章报道没有显著水平的细胞因子之间的关联和BCG的伤疤21),一个包括BCG多项式回归模型中的地位得到调整后的优势比TNF -增加α和il - 6 (22]。

3.4。评价转换LTBI和发展为活动性结核病

大部分的研究没有评估LTBI发展为活动性结核病和转换。我们看过的文献中,大多数是横断面研究,只有LTBI的患病率或频率(22,21),活动性结核病和那些TST-negative或IGRA-negative。我们发现两个队列研究,只有其中一个评估LTBI转换和发展为疾病的风险,但它报告说,他们有一个低数量的转换器(2/101个人)和任何不寻常活动性结核病21];因此,这不是可行的识别细胞因子,使识别过程。

3.5。LTBI和活动性结核病的诊断方法

LTBI诊断的方法:18研究用TST和干扰素释放,九依赖单独测试,一个用于测试或干扰素释放+临床标准,和八个单独使用干扰素释放。研究中使用了两个测试,两次测试之间的不和谐的结果是显而易见的。

为了建立的诊断活动性结核病,研究人员使用一个或以下的组合标准:有结核病接触史,涂片(Ziehl-Neelsen或金胺罗丹明染色),文化、临床诊断、分子试验、病理学和/或x射线。

3.6。免疫参数的测量

总共93种物质(表2)进行了研究,包括生长因子;干扰素;受体;肿瘤坏死因子;α,β,δ趋化因子;白细胞介素;和其他类似sCD40L, MIF和sCD14。

其中,24只物质增加活动性结核病,五只增加LTBI组,和两个增加未感染的个体,无论样本(图分析2)。

表1显示所有使用的抗原和时间体外刺激和细胞因子的浓度在统计学上不同,每组。最常见的测量介质是il - 6、il - 10 - 2, TNF -α,正γ,IP-10。

大多数的研究报告后介质体外刺激,多数使用上层的移行细胞释放化验。

只有8个论文评价血清或血浆样品没有刺激。它们之间没有差异;只有米格增加在结核病患者血浆样本中,但在血清样本在升高,LTBI和活动性结核病。

在评估免疫介质,大多数血浆样本中测量刺激或如果(控制)全血(数字2(一个)- - - - - -2 (g))。其他样品利用来自PBMC文化的上层清液和全血培养和RNA从血液细胞。

产后抑郁症,刺激抗原是ESAT-6 CFP-10, TB7.7 (Rv2654) TB10.4, PE35 (Rv3872) PPE68 (Rv3873) Rv262, FbpB, E6C10, Rv2031,蛋白质分数大于11 (Rv2626c) H37Rv可溶性抗原,DosR Rv1737c, Rv2029c, Rv2628, Rpf Rv0867c Rv2389c,和灭活细菌(表1)。

参与免疫反应的生物标记物的浓度取决于使用的协议类型在体外刺激和研究之间的样本评价和高可变性。在五种物质只升高LTBI和两个高架在未受感染的个人,有不一致的样品加工在整个研究。例如,IL-5评估在等离子体(1条),血浆样本刺激全血(11篇文章),PBMC文化上层的文章(3),和血培养上清液(1条),但只是增加了两篇论文,使用血浆样本刺激全血(2/11)的文章。活动性结核病的情况下,在一个物质(CCL1 / i - 309)是在四个不同的样本类型,一个(IL-7)的三种样品,其余两个(通常是血浆样本全血如果和刺激)或一个样本类型。

ELISA ( )和microbead-based方法 )是最常用的IP测量方法(表吗1)。使用这两种方法的一些文章。表1关于实验室测量描述细节。

3.7。偏见的风险包括文章

36的文章回顾了使用Newcastle-Ottawa NIH尺度和质量评估量表观察性研究,7篇文章有低风险的偏见,29温和,没有偏见的风险很高。只有一项研究36执行计算的样本大小和考虑他们的结果的统计力量(附加文件3和4)。

3.8。偏见

主要文章审查中发现偏差是没有第二个结核菌素皮肤试验检测管理可能的升压效应,从而导致假阴性患者的潜在包含测试的结果。另一个倾向是肺和肺外结核病患者的分析同一组活动性结核病作为底层局部之间的免疫能力和免疫反应可能不同或传播疾病。此外,儿童和成人都包括在一些研究;然而,并非每个人口分层分析。最后,肺结核患者中治疗的不同阶段;一些研究包括个人,完成治疗的IP测量。微生物负担下降期间或治疗结束时可能导致假阴性结果(额外的文件3和4)。

只有4个报告考虑了研究的起源和人口的种族混杂因素,而这些被自我评估种族[28,38,48,52]。

包括手稿,27日的文章提供了一个利益冲突的宣言(S3和S4)。

4所示。讨论

抵抗感染和疾病的免疫反应所致结核分枝杆菌主要由招聘和激活T细胞和巨噬细胞,进而由多个免疫介质如白细胞介素和趋化因子,拥有一个多样化的职业——抗炎性质。成功的阻止收购的免疫反应结核分枝杆菌受到各种环境的影响,微生物和宿主因素。主机响应测量以确定结核分枝杆菌感染皮肤测试或干扰素释放的形式,但是这种方法是有限的,无法区分LTBI活动性结核病感染。改进诊断的能力通过化验,结合测量多个生物标志物将至关重要为了不断迈向结核病控制和最终消除。

大部分的研究综述分析主要集中在职业和抗炎白细胞介素参与免疫反应,主要由Th1、Th2介导淋巴细胞;其他一些扩展标记测量包括chemokine-like物质,生长因子和受体作为寻找新的诊断生物标记的一部分,可以区分LTBI和活动性结核病。

一些免疫介质除了正-γ已确定。最经常评估标记细胞因子il - 6、il - 10, 2, TNF -α,IP-10。尽管结核病是依赖Th1反应(TNF -α,正γ和2),这是扩大了的Th2签名等细胞因子il - 6和il - 10。

提高免疫介质和标记只有在活动性结核病发现分享化学引诱物功能参与贩运参与免疫反应的细胞,包括T淋巴细胞(CD4 +和CD8 +)、巨噬细胞、树突细胞,嗜碱性粒细胞,嗜酸性粒细胞。这些细胞因子影响细胞生长、成熟和分化(附加文件5)。在LTBI,只有白细胞介素IL17F IL-5,与效应T细胞相关的概要文件中。细胞因子的影响发现在LTBI有关免疫物质的增加产量,chemoattraction,乘法,激活淋巴细胞(56]。细胞因子识别的系统回顾,3 (il - 12和TGF -β活动性结核病和IL-23未受感染的个人)已经形成的标记参与分枝杆菌感染的免疫反应(图3:可以在http://www.genome.jp/kegg/pathway.html)[57]。

虽然大多数注意力都直接免疫细胞,免疫物质的一些参与反应结核分枝杆菌是由上皮细胞,发挥根本性作用的起始和扩张肺宿主防御机制,对分枝杆菌提供保护。上皮细胞参与激活先天免疫,以及适应性免疫,诱导的招聘和激活树突状细胞和T和B淋巴细胞,进而提高抗原抗体等免疫物质的识别和生产(58,59]。这些标记值得进一步调查的能力区分早期和晚期分枝杆菌感染。

尽管有一些信号表明LTBI和活动性结核病生物标志物的表达差异可用于诊断,选择可再生的小组,歧视性的标记结果的基础上研究分析了由于来说是非常困难的(1)未能考虑个人的时间/疾病的研究。毫不奇怪,结核病的生物学比此前认为的要复杂得多,因此,分类LTBI和活动性结核病是不够的。实际上被认为是LTBI对应于一系列的感染状况,可能是最近收购了或存在了几十年。最近收购了结核病恶化率与高活动性疾病指向不同的生物属性。肺免疫物质在动物模型的研究揭示了细胞因子/趋化因子的表达变化的细胞肉芽肿。肉芽肿的多样性(不同的功能和体系结构和微环境)影响细菌控制(60,61年]。建议在体外刺激后,细胞表达的变化由于感染的阶段或肺结核疾病会导致不同的反应证明的分析研究。在论文中,有22个不同的抗原用于体外刺激,广泛多样的浓度在同一免疫因素和在同一组患者;例如,正-γ范围从0到2640 pg / ml,未受感染的个人之间的重叠的浓度,LTBI,活动性结核病组,独立使用的样本(附加文件6)。的异质性疾病的生物学与LTBI相关,能够确定感染的持续时间为未来的研究仍然是一个挑战。无法确定的持续时间和类型LTBI(即。,what type of granuloma) might modify the observed response to a mycobacterial antigen leading to blurring of the ability to interpret differences between study groups [60,61年]。(2)不同的样本和不同细胞刺激协议。样本用于研究主要是等离子体;然而,文化上层清液、血清和RNA使用引入测量浓度的变化引起的矩阵(表使用1和额外的文件6)。几个潜在的免疫物质浓度的变化原因等离子体从全血和血清的检测包括抑制特定细胞因子(如EGF, gm - csf、IL-3和il - 4)的血清(62年];延迟在处理血清或血浆中,样本溶血,出现碎片,或冻融循环,所有这些可以影响细胞因子检测(63年];和几个介质的释放血小板可以增加血清细胞因子水平,特别是CCL5和CD40L [64年]。此外,各种各样的抗原(ESAT-6、CFP-10 TB7.7,产后抑郁症,或Mtb CFA)用来刺激细胞和不同培养时间的增加或减少导致细胞暴露在刺激的时间,因此检测到的浓度的免疫介质和其他物质。此外,细胞刺激增加了复杂性检测生物标志物的诊断效用,尤其是在实验室基础设施或访问有限的地区,是许多国家的情况或设置结核病流行。此外,综述文章显示结果的变化由于抗原用于刺激(11- - - - - -13]。与整个细菌实验,证明了应变修改用来进行刺激体外免疫反应的类型;例如,最近的紧张结核分枝杆菌血统显示巨噬细胞炎症反应较低相比,年长的菌株(65年]。同样,Leyten等人评估25 DosR监管机构相关抗原的延迟结核分枝杆菌;这是观察到不同的抗原可以给不同的细胞反应(以正——的生产γ体外刺激后),此外,这个健康的人之间可以不同,LTBI和活跃的结核病例(11]。能够克服这种局限性在纵向研究应用相同的测量在不同时间的自然历史结核分枝杆菌感染。(3)各种各样的实验室方法用于检测物质,进而导致了变量度量单位和检测灵敏度。能力比较异类样本进一步加剧了使用ELISA, microbead化验,环境影响评价和实时pcr缺乏内生standard-yielding变量动态范围(66年]。无法评估个体内的变异性,因为只有2研究都是纵向的。这种变化导致困难比较和量化研究(4)的存在选择性偏差的nonapplication助推器当个人使用结核菌素皮肤试验筛选。众所周知,升压效应只能发生在个人和发现当第二个结核菌素应用于-个人1 - 4周后第一个政府。积极的个人的频率的增加显著的人群中没有任何基础疾病(在囚犯,积极性被报道的增加从66%到77.6% (67年])或在那些与其他疾病如风湿性关节炎(升压积极改变的31.3%和21.7%,46.5%和28.8%在早期和晚期类风湿性关节炎,分别)(68年]。应用两步结核菌素的缺乏可能导致错误的分类未感染组,导致假阴性的结果(67年- - - - - -70年]。同样重要的是,LTBI诊断进行使用测试和/或干扰素释放,可以引入内部异质性的结果。事实上,在很多研究中这两种方法都使用时,结果显示不一致的发现,一个共同的主题讨论了文献[71年- - - - - -73年]。另外,尽管一些文章结核菌素用于LTBI诊断,他们不考虑接种卡介苗的速度在10岁以下的儿童在他们的分析74年](5)这一事实没有调整的研究分析对种族的影响之间的联系IP浓度和结核病的不同阶段。Coussens等人发表的一项研究报道,炎症概要文件根据不同血统。与结核病具有非洲血统的人,尽管类似分枝杆菌菌株和类似的社会人口和临床特点,有不同的炎症患者相比,欧亚相同的疾病(75年]。同样,Mwantembe等人报道种族细胞因子的变化(IL-1RA, il - 12)和趋化因子(CCL2, CCL5、CCL11 CXCL8)在南非炎症性肠病的患者76年]。这些趋化因子和细胞因子的浓度取决于等位基因频率和参与了反应结核分枝杆菌感染。同样,基因编码蛋白质如CCL2 [77年,IL-17F IL-17A [78年)和il - 1237,79年)被称为多态;等位基因频率的变化是影响民族变异,影响抗响应,从而可以推动发展不同人群结核病的风险更高。调整的例子强调种族的人口报告结果的时候,因为这些生物标志物浓度明显影响。种族也是相关的响应电流结核分枝杆菌感染筛查。与结核菌素反应相关基因变异和干扰素释放已经被描述。TST1轨迹是与TST积极性本身(TST1 11好),和TST2轨迹与结核菌素反应的强度(p15 5日TST2) [3]。另一方面,正无穷——的生产γ与遗传因素有关,如轨迹位于染色体区域8 q12-22n 3 q13-22 [2]。执行时必须考虑种族免疫分析进一步研究。(6)人口的异质性进行了研究。首先,活动性结核病的对照组包括肺结核和肺外结核病患者在一起。在这两个组的患者,疾病的表现是不同的,先天免疫的主要因素,细胞因子和趋化因子,在细胞介导免疫发挥作用,参与结核分枝杆菌的传播,是不同的。突变在基因编码已报告正-γ白介素受体,受体和transcription-activating signal1 (STAT-1)在肺外结核病患者。同样,杨等人报道,有差异的immunopathogenicity肺和肺外感染。生产CCL2, CXCL9 CXCL8修改类型的结核性疾病患者,他们中发挥特殊作用的形成肉芽肿(80年]。肺结核患者表现出低水平的细胞因子的研究比肺外结核病。CXCL8浓度被发现在致命的结核病升高,增加CCL2观察传播和脑膜结核(81年],TGF -β增加肺外结核病的儿童相比,肺结核(14]。其次,活动性结核病患者纳入研究在治疗的不同阶段(之前、期间和之后完成antituberculous疗法)。几项研究已经开展,目的是评估新生物标志物,允许启动antituberculous治疗后监测病人的病情。几个是纵向的研究,使它明显的免疫物质改变了政府在结核病治疗(82年,83年]。肺部细菌负荷的变化与治疗相关政府将出现影响细胞因子的浓度在nonstimulated发现细胞,有17个27的细胞因子/趋化因子分析(il - 1β2、il - 4 IL-5, il - 6, IL-9, IL-13, IL-17 eotaxin,干扰素γ,MCP-1 IP-10 MIP-1α,MIP-1βPDGF,咆哮,VEGF)显著降低患者的细菌负荷和IL10水平更高,IL15, TNF -α在相同的患者(高84年]。

5。结论

鉴定生物标记物,单独或组合可以区分LTBI和活动性结核病一直是研究重点;然而,星座的标记区分感染和疾病还没有可用的。生物指标测量的高通量技术的进步是有前途的,但研究的可变性和潜在的偏见,我们强调了破坏的能力识别的标记。虽然五参数只增加LTBI和24活动性结核病,只有一个物质一直微分。在所有研究这些物质没有测量,结果是学习小组之间的不一致,禁止所需的分类。毫无疑问,研究多种免疫物质似乎给更好的结果比单一的生物标志物的研究;因此,寻找免疫档案与多个免疫物质应该是未来研究的目标。

与不同的免疫标记的结果,未来的研究应该“协调”方法论的条件来评估免疫标记的第一步得出任何结论LTBI参数(s)用作一个诊断测试。这些方面包括升压效应的存在,结核病的临床分类,参与者的种族和样本大小的估计。此外,队列研究将允许发展为活动性结核病免疫物质的识别与转换LTBI和免疫反应的变化由于结核病的人的阶段,测量变异细胞因子/趋化因子,荷尔蒙的影响(85年,86年]。

BCG与调制有关宿主的免疫系统和授予结核分枝杆菌抵抗感染和疾病87年,88年]。BCG疫苗接种有可能修改免疫物质的浓度接种疫苗的成年人,考虑到它改变了浓度在儿童和青少年89年]。进一步的研究应该评估的影响接种卡介苗疫苗在免疫标记反应。

重要的是要注意,我们的审查不包括艾滋病毒感染人群或任何其他类型的免疫抑制,也没有孩子,因为这些人群有一些混杂因素和特别的特征,需要分别进行分析,超出了目前的审查范围。此外,我们的论文的主要目的是识别与LTBI相关免疫标记,我们不包括文章考虑结核病生物标志物的之前和之后的治疗。

缩写

结核病:	肺结核
LTBI:	潜伏性结核感染
EPTB:	肺外结核
PTB:	肺结核
倪:	没有
结核菌素:	结核菌素皮肤试验
艾滋病毒:	人类免疫缺陷病毒
国家卫生研究院:	美国国立卫生研究院的
干扰素释放:	移行细胞释放化验
正:	干扰素
IL:	白细胞介素
肿瘤坏死因子:	肿瘤坏死因子
棱镜:	首选项报告系统评价和荟萃分析
ESAT-6:	早期分泌抗原具体目标6,Rv3875
CFP-10:	文化滤液protein-10 Rv3874
产后抑郁症:	纯蛋白衍生物
知识产权:	免疫参数。

数据可用性

所有生成的数据或分析在本研究中包括发表的这篇文章(及其附加文件1、2、3、4 5和6)。

的利益冲突

作者宣称他们没有竞争的利益。

作者的贡献

MH、简历和ZVR作出了显著贡献的概念或设计工作。MH和简历获得数据。MH、简历、YK ZVR分析和解释数据;起草文章和修改它至关重要的知识内容;最终批准的版本发布;并同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。马里亚纳埃雷拉和克里斯蒂安·维拉了同样的工作。

确认

这个系统评价是由行政部门科学、技术和创新(Colciencias)作为研究项目的一部分,题为“宿主基因表达谱用于识别潜伏结核感染和过渡到活动disease-Perfil de la表达式的值genica del hospedero仲要区分结核latente y la跃迁患有activa,”格兰特号码:121071249878和项目“促炎细胞因子/趋化因子的模式与潜在的结核病人剥夺自由(PDL),”格兰特号码:639 b-06/16-55由大学Pontificia Bolivariana。Grupo de Epidemiologia安蒂奥基亚省大学在本文的开放获取的费用支付。

补充材料

额外的文件1:搜索策略进行了系统综述。额外的文件2:排除研究的总结和原因。额外的文件3:质量的队列研究(偏见的风险评估)。额外的文件4:横断面研究的质量偏差评价(风险)。额外的文件5:免疫因素、生产细胞,戴安娜细胞,肺结核和效果在不同的阶段。额外的文件6:浓度的免疫因素与不同的结核病人阶段的论文包括系统审核。(补充材料)

引用

1. m . Pai c . m . Denkinger美国诉基克et al .,“γ干扰素释放试验检测结核分枝杆菌感染,”临床微生物学检查,27卷,不。1,3,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. f . Jabot-Hanin a . Cobat j·范伯格et al ., "主要位点的染色体8 q和3 q控制干扰素γ卡介苗和6-kDa早期分泌抗原引发的生产目标,分别在不同的人口,”《传染病杂志》上,卷213,不。7,1173 - 1179年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. a . Cobat c·j·格兰特·l·内et al .,“两个位点控制结核病的结核菌素皮肤试验反应在省级行政区呈高度流行),“《实验医学杂志》上,卷206,不。12日,第2591 - 2583页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. k·j·j·l·弗林j . Chan Triebold, d·k·道尔顿t·a·斯图尔特和b·r·布鲁姆“干扰素γ的重要作用抗结核分枝杆菌感染,”《实验医学杂志》上,卷178,不。6,2249 - 2254年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 热带病研究和培训特别规划,2017年10月“结核病研究优先事项”,https://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85888/1/9789241505970_eng.pdf。视图:谷歌学术搜索
6. m·a·吉兰”皇冠en el记录de la infeccion tuberculosa,”Archivos de Bronconeumologia卷,47号10日,521 - 530年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. 细胞和分子免疫学、9日2017年10月,https://www.elsevier.com/books/cellular -和-分子immunology/abbas/978 - 0 - 323 - 47978 - 3。
8. m . Suzukawa明石,h . Nagai et al .,“干扰素-相结合的分析方法γ2、IL-5 il - 10, IL-1RA MCP-1 QFT上层清液中用于区分活动性结核病和潜伏性感染,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。4篇文章e0152483 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. k m·波洛克h s惠氏,d . j . Montamat-Sicotte et al .,”t细胞immunophenotyping区分主动与潜在的结核病,”《传染病杂志》上,卷208,不。6,952 - 968年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. n . Arji m•g .伊拉克et al。”的MCP-1 (CCL2) -2518 GG基因型与保护在摩洛哥对肺结核病人,”发展中国家的期刊的感染》第六卷,没有。1,第78 - 73页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g . f .黑色,b·a·泰尔m . o . Ota et al .,“免疫原性的小说DosR regulon-encoded候选抗原三个高负担的结核分枝杆菌种群在非洲,”临床和疫苗免疫学,16卷,不。8,1203 - 1212年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. r·侯赛因a . Kaleem f . Shahid et al .,“细胞因子配置文件使用遗传化验可以区分肺结核患者和健康的地方病控制总量作为分母的人口,这“《免疫学方法,卷264,不。1 - 2、95 - 108年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. e . m . s . Leyten m . y .林k·l·m·c·弗兰肯et al .,“人类t细胞反应25小说抗原编码基因的结核分枝杆菌的休眠调节子,“微生物和感染,8卷,不。8,2052 - 2060年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. n .孔雀舞Kumar r·阿比比安德拉德et al .,”循环的肺和肺外结核病生物标志物的孩子,”临床和疫苗免疫学,20卷,不。5,704 - 711年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . m . Abou-Setta洛杉矶博普雷c·a·琼斯等人。Newcastle-Ottawa队列研究的规模评估卫生保健研究和质量,我们,2011年,2017年10月,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK56664/。
16. “质量评估工具横断面观察性队列研究(NHLBI NIH,”2017年10月,https://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/in-develop/cardiovascular-risk-reduction/tools/cohort。视图:谷歌学术搜索
17. a . r . Jadad r·a·摩尔·d·卡罗尔et al .,“随机临床试验的评估报告的质量:到处都是必要的吗?”控制临床试验,17卷,不。1、1 - 12,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . Pai m·麦克洛克j·d·戈尔曼et al .,“系统评价和荟萃分析:一个说明,一步一步的指导,”印度的国家医学杂志,17卷,不。2、86 - 95年,2004页。视图:谷歌学术搜索
19. “9.5.1异质性是什么?“2018年11月,https://handbook - 5 - 1. - cochrane.org/chapter_9/9_5_1_what_is_heterogeneity.htm。视图:谷歌学术搜索
20. d . Nonghanphithak w . Reechaipichitkul w . Namwat诉Naranbhai和k . Faksri趋化因子额外的干扰素-γ可以用来区分结核分枝杆菌感染的可能性,并提供早期间隙表现型的证据,”肺结核卷。105年,28-34,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m .拴牢,m . Legesse a Mihret et al .,“赞成和反对Rv2031抗炎细胞因子升高潜伏性结核病:一项研究群肺结核病人,家庭接触者和社区控制在一个特有的设置,“《公共科学图书馆•综合》,10卷,不。4篇文章e0124134 2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. p . r . Bapat a·a·侯赛因·h·f·Daginawala et al .,“细胞因子的评估Quantiferon上层清液中潜伏结核感染的诊断部落Melghat人口,印度,”感染和公共卫生杂志》上,8卷,不。4、329 - 340年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. z . t . Handzel诉巴拉克y奥特曼et al .,“增加Th1、Th2型细胞因子生产活动性结核病患者,”以色列医学协会期刊:IMAJ,9卷,不。6,479 - 483年,2007页。视图:谷歌学术搜索
24. n . n . Chegou g . f .黑色,m·基德p·d . van Helden和g . Walzl”主机标记Quantiferon上层的区分活动性结核病从潜伏结核感染:初步报告,“BMC肺药,9卷,不。1,p。21日,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. r . Biselli s Mariotti诉Sargentini et al .,“检测白介素2除了干扰素-γ歧视活动性结核病患者,潜伏感染者,和控制。”临床微生物学和传染病,16卷,不。8,1282 - 1284年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 公元前j·s·萨瑟兰,德容,d . j . Jeffries i m . Adetifa和m . o . c . Ota TNF -生产α白介素(p40)和IL-17可以区分活动性结核患者和潜伏性感染西非队列,“《公共科学图书馆•综合》,5卷,不。8篇文章e12365 2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 先生,n . p . Kumar Bhat树群诉Kumaraswami和T . b . Nutman“调节性T细胞调节Th17反应患者积极的结核菌素皮肤试验结果,“《传染病杂志》上,卷201,不。1,20-31,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·弗拉姆n . d .他,:k Owzar et al .,“区分潜伏性和活动性结核病与多个生物标志物回应,“肺结核,卷91,不。3、250 - 256年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. 中国。运动Rubbo: Nagot,诉et al .,“Multicytokine检测提高了潜在的结核病诊断在卫生保健工作者,“临床微生物学杂志,50卷,不。5,1711 - 1717年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. 陆n . s . Wang刁,c . et al .,“评价IP-10诊断潜在的和作为生物标志物- 2活动和潜伏性结核病的诊断总量作为分母的人口,这“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。12篇文章e51338 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. y, y,胡锦涛等人。,“不同的细胞因子和趋化因子结合干扰素-模式γ生产反映结核分枝杆菌感染和疾病,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。9篇文章e44944 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. n . n . Chegou p . n . Essone a·g·Loxton et al .,“潜在的宿主标记由感染phase-dependent antigen-stimulated细胞诊断结核病的高流行区,“《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。6篇文章e38501 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. d . Anbarasu c·p·拉贾,a . Raja“多元分析的细胞因子/趋化因子作为生物标记区分健康的联系和肺结核患者在高流行设置,“细胞因子,卷61,不。3、747 - 754年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. k·d·Mayer-Barber比比安德拉德,s·d·厄兰岛et al .,“基于interleukin-1 Host-directed治疗肺结核和I型干扰素相声,”自然,卷511,不。7507年,第103 - 99页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. Sauzullo, c . m . Mastroianni f . Mengoni et al .,“长期干扰素-γ和响应- 2检测潜伏结核感染与不和谐的免疫效果,医务工作者”《免疫学方法卷。414年,51-57,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. k金,r·佩雷拉,d . b . a Tan et al .,“循环mycobacterial-reactive CD4 + T细胞的免疫抑制活性肺结核的表型是高于潜伏结核感染,”肺结核,卷94,不。5,494 - 501年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. 黄懿慧桢,Y.-G。户珥,h·李et al。”歧视活跃和潜伏性结核病之间基于抗原比mitogen-induced IP-10生产,”临床微生物学杂志,53卷,不。2、504 - 510年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. j·h·m·魏z . y . Wu林et al .,“监管网络tuberculosis-specific抗原血清细胞因子诱导的揭示了结核病诊断生物标记,”遗传学和分子研究,14卷,不。4、17182 - 17192年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. y . w . j . y . Lee Jung,宋et al .,“免疫参数区分活跃从潜伏结核感染人类,”肺结核,卷95,不。6,758 - 763年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. f . a . Zambuzi p . m . Cardoso-Silva m . s . Espindola et al .,”标识的等离子体免疫生物标记来区分活性肺结核,”细胞因子卷,88年,第107 - 99页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. m . Santin f . Morandeira-Rego f .狱吏et al .,“检测白介素2不是用于区分潜伏性和活动性结核病临床实践:一种前瞻性群组研究中,“临床微生物学和传染病,22卷,不。12日,1007. e1 - 1007页。e5, 2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 刘x, y, y . et al .,“多元分析血浆细胞因子/趋化因子显示不同的活动性结核病患者的免疫反应,潜伏结核感染和健康的参与者,”肺结核卷,107年,第94 - 88页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. E.-J。赢了,黄永发。崔Y.-N。曹et al .,”生物标志物之间的歧视潜伏结核感染和疾病活动性结核病,”《华尔街日报》的感染,卷74,不。3、281 - 293年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. l·阿罗约d·马林k·l·m·c·弗兰肯t·h . m . Ottenhoff l·f·巴雷拉,“潜在DosR和Rpf从结核分枝杆菌抗原区分潜伏性和活动性结核病结核病流行哥伦比亚麦德林的人口,”《BMC传染病》杂志,18卷,不。1,p。26日,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 郑胜耀金,m . s .公园,y s . Kim et al .,“多种细胞因子的反应后孵化结核病患者的全血,潜伏性感染者和控制结核抗原ESAT-6 CFP-10 TB7.7,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷76,不。6,580 - 586年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. j . y .香港g·s·荣格,h . Kim et al .,”功效的诱导蛋白10作为结核病的诊断的生物标志物,”国际传染病杂志》上,16卷,不。12日,pp. e855-e859, 2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. Y.-G。户珥,p . Gorak-Stolinska a . ben smith et al .,”相结合的细胞因子反应表明潜在的结核病和活动性结核病在马拉维的成年人,“《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。11篇文章e79742 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. b . Pourakbari s Mamishi m . Marjani m . Rasulinejad s Mariotti和s . Mahmoudi”小说t细胞检测活动和潜伏性结核感染的歧视:PPE的诊断价值的家庭,”分子诊断与治疗,19卷,不。5,309 - 316年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. Y.-G。户珥,y . a .康工程学系。张成泽et al .,“辅助生物标记对提高结核病的诊断和监测治疗效果,“《华尔街日报》的感染,卷70,不。4、346 - 355年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 金,h·李,h . Kim et al .,“诊断性能的细胞因子和干扰素-γ全身的趋化因子mRNA tuberculosis-specific分枝杆菌抗原刺激后测定全血从感染者,”《分子诊断:托拉斯,17卷,不。1,第99 - 90页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. Wergeland, j . Assmus和a . m . Dyrhol-Riise肺结核感染的细胞因子模式;IL-1ra、2和IP-10区分边缘QuantiFERON-TB样本未感染的控制,”《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。9篇文章e0163848 2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. z . t . Chen Li l . Yu et al .,“剖析人类的免疫反应人类细胞因子结核分枝杆菌的数组,”肺结核(苏格兰爱丁堡)卷,97年,第117 - 108页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. c . s . j . Wu Wang陆et al .,“多种细胞因子反应区分活动性结核病和潜伏性结核感染,”肺结核卷,102年,第75 - 68页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. r . Kamakia s Kiazyk j . Waruk et al .,“与歧视相关的潜在生物标志物之间潜伏性和活动性肺结核,”肺结核和肺部疾病的国际期刊,21卷,不。3、278 - 285年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m p . La吗哪,诉奥兰多,p . l . Donni et al .,“等离子体生物标志物鉴定结核感染/疾病和肺之间的歧视非肺结核病,”《公共科学图书馆•综合》,13卷,不。第三条e0192664, 2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 诉Lyadova和a . v . Panteleev Th1和Th17细胞在结核病:保护、病理学、生物标记,”炎症介质文章ID 854507卷,2015年,13页,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. m . Kanehisa m . Furumichi m .田边,佐藤y,和k . Morishima”KEGG:基因组的新视角,途径,疾病和药物,”核酸的研究,45卷,不。D1, D353-D361, 2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. x和y, y . Wang,“气道上皮细胞的作用在分枝杆菌感染,”免疫学研究期刊》的研究ID 791392条,卷。2012年,11页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. n . e . Mvubu b·皮莱·l·r·麦金农和m·皮莱”结核分枝杆菌菌株诱导毒株特异性细胞因子和趋化因子的反应在肺上皮细胞,”细胞因子卷。104年,64年53 - 2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. a . m . Cadena s . m .财富和j·a·l·弗林“异质性在肺结核,”自然评论免疫学,17卷,不。11日,第702 - 691页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. c·e·巴里3日h . i Boshoff诉Dartois et al .,“潜伏性结核病的光谱:反思生物学和干预策略,”自然评论微生物学,7卷,不。12日,第855 - 845页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. y Rosenberg-Hasson l .汉斯曼,m·利特克Herschmann,和h t .瞿婉明“血清和血浆矩阵对多路复用的影响分析,“免疫研究,卷。58岁的没有。2 - 3、224 - 233年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. w . de Jager k . Bourcier g . t . Rijkers b . j . Prakken诉Seyfert-Margolis,“先决条件与多元分析细胞因子在临床试验中测量,”BMC免疫学,10卷,不。1,52页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. t·h·a . Tvedt k p .黑麦、h Reikvam, a·k·布伦纳和Ø。Bruserud”,样本收集的重要性,当使用单一细胞因子水平和系统性的细胞因子资料作为生物标志物——血清和血浆样本的比较研究,“《免疫学方法卷。418年,19-28,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. d . Portevin s Gagneux我昏迷,d .年轻,“人类巨噬细胞反应从结核分枝杆菌临床分离株复杂的区分古代和现代血统,”PLoS病原体,7卷,不。第三条e1001307, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. a . Ledur c .拟合b大卫,c . Hamberger和j·m·卡维雍”产生的细胞因子水平变量估计商业ELISA试剂盒:结果使用国际细胞因子标准,“《免疫学方法,卷186,不。2、171 - 179年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. Rueda, z . v . l . Arroyave d·马林et al .,“高患病率和相关危险因素潜伏结核感染在哥伦比亚监狱,两个“肺结核和肺部疾病的国际期刊,18卷,不。10日,1166 - 1171年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. e·杜根r . Erkoc h . Sayarlioglu, k . Uzun是“结核菌素皮肤试验结果和助推器现象在血液透析患者,两步结核菌素皮肤试验”肾功能衰竭,27卷,不。4、425 - 428年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. l . Perez-Barbosa j . a . Esquivel-Valerio a·c·Arana-Guajardo d . Vega-Morales j . Riega-Torres和m . a . Garza-Elizondo”潜伏结核病的检测增加了结核菌素皮肤试验和助推器现象在早期类风湿性关节炎患者,”风湿病学国际,35卷,不。9日,第1559 - 1555页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. e . g .特谢拉a . Kritski a Ruffino-Netto et al .,“两步结核菌素皮肤试验和助推器现象流行在巴西的医学生,“肺结核和肺部疾病的国际期刊,12卷,不。12日,第1413 - 1407页,2008年。视图:谷歌学术搜索
71. s e·多尔曼r·贝尔纳普·e·a·型et al .,“干扰素-γ释放化验和结核菌素皮试潜伏结核感染诊断的医务工作者在美国,“美国呼吸和重症监护医学杂志》上,卷189,不。1,第87 - 77页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. k . Overton r . Varma, j。j,干扰素-”比较γ释放化验和结核菌素皮肤试验诊断肺结核的人类免疫缺陷病毒:系统回顾”,肺结核呼吸道疾病,卷81,不。1,59 - 72年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. x p . Lu Chen L.-M。杨朱,H.-T。”,移行细胞释放对肺结核的诊断分析:系统回顾和荟萃分析,“肺,卷194,不。3、447 - 458年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·d·曼库索r . m . Mody、c·h·奥尔森·l·h·哈里森,m . Santosham和n e·阿伦森“卡介苗接种疫苗的长期影响结核菌素皮肤测试:55年的随访研究中,“胸部,卷152,不。2、282 - 294年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. a . k . Coussens r·j·威尔金森诉Nikolayevskyy et al .,“民族炎症在结核病的变化,”PLoS病原体,9卷,不。7篇文章e1003468 2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. o . Mwantembe m . c .盖拉德的卡m . et al .,“民族差异interleukin-1等位基因关联的基因簇在南非炎症性肠病(IBD)患者和控制个人,”免疫遗传学,52卷,不。3 - 4、249 - 254年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. w . x, p . o . flores - villanueva i Mokrousov et al .,“CCL2−2518 (A / G)多态性与结核病易感性:一个荟萃分析,“国际期刊的肺结核和肺部疾病,16卷,不。2、150 - 156年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. j .赵c·温,m·李”协会interleukin-17基因多态性与风险分析对肺结核、”肺,卷194,不。3、459 - 467年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. g . g . Liu, y徐et al .,“关联IL12B多态性和结核病风险:一个荟萃分析,“感染、遗传与进化21卷,第407 - 401页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d·杨和y香港“细菌和宿主因素与肺外结核分枝杆菌的传播,”生物学的前沿,10卷,不。3、252 - 261年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. z哈桑,b·贾米尔汗j . et al .,“干扰素的循环水平——之间的关系γil - 10, CXCL9 CCL2在肺和肺外结核病取决于疾病的严重程度,”斯堪的纳维亚免疫学杂志,卷69,不。3、259 - 267年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. 诉克利福德,c . Zufferey a街,j . Denholm m . Tebruegge n·柯蒂斯,“细胞因子监测抗结核药物治疗:系统回顾,“肺结核,卷95,不。3、217 - 228年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. s . Ashenafi g . Aderaye a贝克勒et al .,“发展与Th2免疫反应相关的临床结核病是签名结合SOCS3的高位,“临床免疫学,卷151,不。2、84 - 99年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. r . Heslop a . l . Bojang s Jarju et al .,“宿主细胞因子的变化模式的结核病患者不同的细菌负荷使用16 s rRNA分析发现,“《公共科学图书馆•综合》,11卷,不。12篇文章e0168272 2016。视图:谷歌学术搜索
85. y z . Foo,中川,g .罗兹和l·w·西蒙斯,“性激素对免疫功能的影响:一个荟萃分析,“生物评价,卷92,不。1,第571 - 551页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. s·l·克莱因和k·l·弗拉纳根,“免疫反应的性别差异”,自然评论。免疫学,16卷,不。10日,626 - 638年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. “PPD-induced单核细胞线粒体损伤与保护作用在BCG接种疫苗开发结核病人:队列研究,”2020年,https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0171930。视图:谷歌学术搜索
88. a . l . Katelaris c·杰克逊,j . et al .,南部“成人接种卡介苗疫苗对结核分枝杆菌感染的有效性:英国人群的横断面分析,“《传染病杂志》上,卷221,不。1,第155 - 146页,2020。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. h . m . Dockrell s·g·史密斯,m . k . Lalor”国家之间的变化在细胞因子反应BCG疫苗接种:会产生什么样的影响这对保护吗?”疫苗专家审查,11卷,不。2、121 - 124年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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