文摘
T卵泡辅助(TFH)细胞是公认的一个亚型的T细胞参与了生发中心形成和B细胞的发展。当特异表达,TFH细胞可能代表一个重要的机制,有助于提高体液反应和自身抗体在自身免疫性肝病(AILDs)生产。TFH参与免疫反应的细胞等表达表面受体与AILDs程序性细胞死亡蛋白1,C-X-C主题趋化因子受体5,诱导T细胞costimulators,以及细胞因子如interleukin-21。TFH细胞也表达下调趋化因子(碳碳主题)受体7的失调,促进T卵泡监管/ TFH轴。本文强调在AILDs TFH细胞的重要性。
1。介绍
自身免疫性肝病是一群慢性肝胆的炎性疾病由自身免疫反应,主要包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和IgG4-related硬化性胆管炎(IgG4-SC) [1]。T卵泡辅助(TFH)细胞CD4的特殊亚型+T细胞进化出了适当的机制诱导B细胞激活和分化成免疫球蛋白(Ig)分泌细胞(浆细胞)2]。在二级淋巴组织,TFH细胞有重要影响的形成生发中心(GC)和T cell-dependent B细胞反应的发展3]。TFH的一个显著特征是,他们有高的表面表达C-X-C主题趋化因子受体5 (CXCR5),它可以诱发TFH细胞转移到B细胞表达的滤泡面积CXCL13 CXCR5(配体)。TFH细胞还可以调节体液免疫应答通过各种细胞因子的分泌和表达,包括信号转录因子B细胞淋巴瘤6 (BCL-6)程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1), CD40配体,与细胞因子白细胞介素IL-21, il - 10、il - 6 (4- - - - - -6]。循环TFH细胞可以分为三个不同的子集(TFH17、TFH1 TFH2)的亚型细胞因子概况和有效性在支持B细胞(7)(见图1)。我们还引入一个T细胞亚型,TFH细胞密切相关:T监管(TFR)卵泡细胞,在生发中心和有相同的表型性状TFH细胞。总和生育率细胞的分化是一个极其复杂的过程。总和生育率细胞的分化是由树突细胞;发展和扩张所需的B细胞的帮助下,costimulatory信号,如CD28和这个理事会,转录因子的表达,比如BCL-6 [8- - - - - -12]。总和生育率细胞发挥负监管作用在生发中心反应。总和生育率可能抑制细胞浆细胞通过抑制GC的反应。当浆细胞从二级淋巴器官迁移到骨髓,总和生育率细胞将失去对浆细胞的抑制作用13]。更多的证据表明,循环总和生育率和TFH细胞之间的不平衡可能会导致免疫系统紊乱的容忍和生产异常的自身抗体。这些致病机制被认为是一个至关重要的发展的自身免疫反应(14]。本文将研究的贡献TFH细胞AILDs疾病发病机理。
2。自身免疫性肝炎(AIH)
AIH是一种慢性炎症引起的肝病免疫耐受性降低肝脏自身抗原。AIH的临床特征包括自身抗体的检测通过肝脏组织学,hyperglobulinemia,淋巴细胞性肝炎血浆渗透接口(15]。在未来的以人群为基础的研究中,兰等人发现AIH的发病率每年在新西兰倾向于增加(16]。然而,AIH的发病率的变化的原因还没有被发现。近年来证据已经表明,B细胞对自身免疫性疾病有重要的影响。在AIH的发病机理和发展自身免疫,TFH细胞B细胞在GC区域提供了一个关键的信号产生自身抗体(17]。在扩大TFH GC的细胞可能会导致过度反应,如无序增殖反应B细胞的过度分化的浆细胞,大规模的高亲和性致病性自身抗体的分泌。TFH细胞是至关重要的病理浓缩为同源反应B细胞的生存和逃避GC区域的公差检查(3]。这些观察表明TFH细胞自身免疫性肝炎的贡献,和TFH细胞主要由三种物质:影响interleukin-21,程序性细胞死亡蛋白1和T滤泡细胞监管。
2.1。Interleukin-21 (IL-21)
TFH细胞表达高水平的IL-21影响B细胞分化和抗体生产(3]。IL-21属于I型细胞因子家族;I型细胞因子对免疫系统产生巨大的影响,包括B细胞活化的GC二级淋巴器官,浆细胞分化,免疫球蛋白生产(2,18]。虽然IL-21-induced直接抗体介入细胞毒性数据是有限的,间接证据表明IL-21可能调解自身抗体的生产和对AIH的发病机制有重要影响。马等人发现,最近诊断为AIH患者血清IL-21较高水平,这是伴随着浆细胞,激活B细胞,TFH细胞,血清免疫球蛋白(19]。随后,研究人员探索TFH细胞是否参与AIH通过IL-21分泌的提升自身免疫。使用coculture实验,盛田昭夫等人报道,TFH2 TFH17,但不是TFH1,诱导天真的B细胞产生免疫球蛋白分泌IL-21 [7]。与此同时,在AIH的小鼠模型,有效阻止IL-21分泌抑制生产TFH细胞和防止老鼠(AIH的发展20.,21]。安等人发现血清IL-21水平显著高于AIH患者对比长程肝病患者;这一增长呈正相关,坏死性炎症活动(18]。血清IL-21水平预计将指标预测的进化在肝脏组织学坏死性炎症活动,关于AIH诊断提供重要的依据,并确定必要的治疗靶点[18]。总之,研究人员发现,TFH细胞参与分泌IL-21 AIH的发病机制,和IL-21严重AIH患者的血清浓度显著增加通过动物和人类的研究。这些研究涉及间接证明TFH细胞分泌细胞因子IL-21 AIH的发病机理,疾病的严重程度。
2.2。程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)
TFH细胞表面受体PD-1抑制绑定到其配体的适应性免疫反应,细胞程序性死亡配体- 1 (PDL),或PDL-2 [22]。趋化因子的作用(碳碳主题)受体7 (CCR7)是相反的PD-1和促进各种适应性免疫功能(23]。研究人员发现,CCR7−PD-1+TFH AIH患者的外周血细胞亚型。量化CCR7−PD-1+TFH AIH患者的外周血细胞可以用来辅助诊断AIH,也因此确认TFH细胞参与AIH的发病机制(24,25]。
趋化因子受体CXCR5,核转录阻遏BCL-6 [12,表面receptor-inducible T细胞costimulator(这个理事会)3)也可以控制TFH细胞转录。然而,TFH细胞是否参与通过CXCR5 AIH的发病机制,这个理事会尚未确认,需要和更基本的研究支持这一假说。
2.3。T卵泡监管(TFR)细胞
总和生育率的失调和TFH细胞与自身免疫性疾病的病理机制密切相关。梁等人密切关注失调之间的关系总和生育率和TFH细胞和AIH的发病机制。AIH患者的研究发现,总和生育率细胞数量负相关TFH细胞数量和IL-21水平但正相关的抑制因子il - 10和TGF -β1。总的来说,减少CTLA-4 TFR-related因子il - 10 / TGF -β1和PD-1 /这个理事会在AIH患者的增加导致总和生育率细胞的减少,而增加TFH-related因素IL-21 TFH细胞的数量增加和减少的总和生育率/ TFH比率,从而促进B细胞的分化和免疫球蛋白的生产。
3所示。原发性胆汁胆管炎(PBC)
中国人民银行,一旦被描述为原发性胆汁性肝硬化,是一种自身免疫性疾病,在女性中出现的更为频繁。中国人民银行的特点是慢性胆汁淤积,导致小肝脏胆管损伤,炎症,最终逐渐纤维化(15]。因为遗传危险因素和减少环境宽容的,中国人民银行通常是与自身免疫性疾病(如慢性甲状腺炎和干燥综合征)。肝移植通常是必需的,因为肝功能衰竭;然而,PBS经常重新发生肝移植术后(26]。研究表明,中国人民银行密切相关的发病机制TFH细胞。以下部分将重点关注TFH细胞和中国人民银行之间的关系。同样,在PBS, TFH细胞计数与总和生育率细胞有关。此外,CXCR5和其他细胞因子影响TFH细胞水平。
3.1。CXCR5
CXCR5 TFH-related因素,也被认为是中国人民银行的一个危险因素27]。循环CD4+CXCR5+TFH细胞亚型的记忆TFH血液中细胞可能存在很长一段时间(7]。当发生抗原刺激时,这些记忆TFH细胞子集可以迅速转变成TFH细胞促进GC反应(28]。当生产循环TFH细胞失控,它反映了GC失衡,导致异常海拔autoreactive B细胞的数量以及致病性自身抗体的产生。在这个时候,经常出现临床症状。当免疫反应持续下去,不可逆转的组织损伤最终会发生(29日]。王等人发现CD4的循环+CXCR5+TFH PBC患者的外周血细胞(6]。他们还发现,高数量的TFH PBC患者与B细胞活化,疾病严重程度和响应熊去氧胆酸治疗(6]。上面的报告给我们中国人民银行的免疫发病机理的深入了解。CD4+CXCR5+TFH细胞可能成为监测标志PBC患者的治疗效果。然而,我们仍然不知道为什么高CD4的数量+CXCR5+TFH细胞PBC患者与疾病严重程度呈正相关(30.]。仍需要探索研究的基本机制。
3.2。其他细胞因子
王等人表明,高数量的循环这个理事会+ TFH IL-21 + TFH [31日[],PD-1 + TFH2细胞32)可能在PBC患者被发现。亚当等人也证实,PBC患者明显高于CXCR5数量+ PD-1 +及CD4 + TFH细胞(33]。此外,激活标记OX40和诱导T细胞costimulatory因素被高度表达中国人民银行和有关平方米,IgM抗线粒体抗体的滴度。PBC患者肝硬化发展时,其血清学检测水平有显著上升趋势(33]。
显著增加的浓度OX40、CXCR5 PD-1,这个理事会,IL-21 PBC患者中观察到。这些以前的研究表明,TFH细胞与中国人民银行的发病机制密切相关,为诊断和治疗提供了一个重要工具的中国人民银行。然而,这些分子机制尚未完全理解;仍然需要更多的研究。
3.3。总和生育率细胞
总和生育率和TFH细胞特异表达的角色在PBC患者的免疫系统是有争议的。郑等人指出,PBC患者的血清总生育率/ TFH比率显著低于正常对照组(34]。本研究也间接证明了循环失调的总和生育率/ TFH比参与中国人民银行的发病机理。因此,这个比例可能被用作血清学标记开发新疗法和评估治疗效果在PBC患者34]。然而,亚当等人发现,尽管PBC患者表现出更高的总生育率细胞计数,TFH /总生育率比没有显著不同于健康人(33]。因此,需要更多的研究来确认是否有重大变化的循环总生育率/ TFH比在中国人民银行。
4所示。原发性硬化性胆管炎(PSC)
PSC是一种罕见的疾病,其特点是多病灶的胆管狭窄和进步的肝脏疾病35]。期间没有临床表现疾病;相反,前病理生理机制表现为胆汁淤积。随后,PSC发展进步胆道狭窄,导致复发性胆管炎、胆汁性肝硬化,终末期肝脏疾病(36]。治疗不会减缓疾病进展的疾病。许多病人需要肝移植,之后有一个反复出现的疾病的风险(36]。虽然已经取得了显著的进展在定义相关的免疫学特性缺乏宽容,没有信息胆道损伤的生物效应(26]。此外,PSC的发病机制还没有精确定义。细胞核周围的antineutrophil胞质抗体可能在大多数PSC患者发现,表明其发病机制可能与免疫紊乱。然而,各种研究表明,PSC的发病机制不支持其分类是一种自身免疫性疾病。例如,PSC患者男性主导地位,缺乏明确的自身抗原和免疫抑制剂并不影响疾病过程(26]。通过检测CXCR5+PD-1+CD4+TFH细胞的病人,亚当等人发现TFH细胞PSC的出现一定程度上的影响,支持上述假说(33]。然而,有许多争论PSC是否可以被视为一个真正的自身免疫性疾病。
5。IgG4-Related硬化性胆管炎(IgG4-SC)
IgG4-SC,系统性的胆汁表现fibroinflammatory条件,是浓缩了的IgG4-positive浆细胞和CD4 + T细胞在相关的组织中37]。IgG4-SC已逐渐重视是因为它的器官功能障碍和衰竭率高,高复发率、高死亡率(38]。尽管IgG4和IgE的血清浓度升高质量PSC患者,他们是不够的诊断和监测疾病活动(39,40]。研究发现,PD-1可能与TFH细胞的增殖和活化,导致IgG4-SC。
5.1。PD-1
PD-1 TFH细胞是细胞激活的里程碑,这是重要的选择在gc B细胞和生存,随着B细胞转变成antibody-secreting细胞(7]。嘉吉等人发现循环和tissue-activated TFH IgG4-SC细胞被扩大,与疾病相关活动,把类开关和IgG4-committed B细胞扩散。PD-1+TFH2细胞可以激活疾病的一个标志,一个潜在的目标免疫疗法(32]。
以往的研究关注疾病的免疫机制发现TFH细胞与IgG4-SC的免疫机制密切相关。然而,新的文学仍然需要支持这个论点。
6。结论
TFH细胞对AILDs的发病机制有重要的影响,尤其是在AIH,中国人民银行,IgG4-SC。TFH细胞是否参与PSC的发病机制仍有待讨论(表1)。总之,文献的贡献TFH细胞AILDS的发病机制仍处于起步阶段。免疫系统是一个复杂的、井然有序的网络。此外,TFH细胞的发现和正确认识提供洞察自身免疫性疾病的发病机制。TFH细胞可能作为一种新的诊断标志物和治疗的诊所,因此AILDs的治疗带来新的希望。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
确认
这项工作是支持由吉林科学技术发展计划(没有。许博士20170623092 tc-09,建成;不。许博士20190304110 yy建成)和第一医院针对科技成果转化资金(不。许博士jdyyzh - 1902002建成)。