IL-17A，IL-17F，IL-17RA和IL-17RC在前列腺癌中的表达水平与期考虑组织学分级根据格里森规模相比，良性前列腺增生症：新的治疗选择。在搜索

摘要

前列腺癌（PCA）是第二个最常见的诊断恶性肿瘤和癌症死亡的男性世界第五大原因。最常见类型的肿瘤是腺癌。前列腺癌是生长缓慢的癌症。发病率随着年龄的增加而增加。的促炎因子如IL-17A，IL-17F，IL-17RA和IL-17RC表情评估使得能够评估炎症过程对前列腺癌的进展的影响。该研究的目的是评估回顾性组织学材料的前列腺分为使用Gleason评分几组。研究是在40名男性与前列腺癌前列腺癌根治术后石蜡块的形式存档组织材料进行。对照组由10名良性前列腺增生（BPH）。由前列腺术（TURP）的经尿道切除术中获得的材料。免疫组织化学，使用抗IL-17A，IL-17F，IL-17RA和IL-17RC特异性一级抗体上制备的材料进行。 Expression of the antibody to be examined using light microscopy and the Remmele-Stegner score (IRS) in cancer staining was then evaluated. Expression of IL-17 RA was not shown in a group of patients with PCa and in the control group. In the group of patients with Gleason score 8 and 9 PCa, the expression of IL-17A was higher compared to that of IL-17F. In addition, in PCa with an increased grade of Gleason scale, a decrease in the expression of the study inflammatory parameters was found. The inflammatory process has an impact on PCa. A study on IL-17 may become a starting point for further research on an attempt to use, for example, immunotherapy in PCa.

1.简介

良性前列腺增生（BPH）和前列腺癌（PCA）是老年男性中最常见的泌尿外科疾病[1]。前列腺癌是全球第二大最常见的诊断癌症，也是第五大癌症死亡原因[2]。在北美，2018年报告的PCa新增病例超过23万，死亡人数超过3万[3.]。这些疾病的发病率随着年龄的增长而增加。PCa发展缓慢，通常无症状。症状一般只出现在疾病的晚期。第一个症状可能是前列腺癌的转移[4]。前列腺癌仍然是最可固化的恶性肿瘤之一，如果及早检测到。然而，在疾病晚期，肿瘤成为去势抵抗（CRPC），并成为一种致命的疾病。在治疗转移性CRPC可怜的生存结果影响增长寻找新的治疗策略[5]。在寻找治疗前列腺癌的新策略时，炎症也应考虑在内。许多关于炎症对前列腺癌微环境发展的重要性的数据已经被证明。

许多癌症起因于感染、慢性刺激和炎症。炎症过程作为肿瘤过程的组成部分，促进肿瘤细胞增殖、存活和迁移[6,7]。越来越多的证据表明慢性炎症促进前列腺癌的发生和发展的转移性疾病的一个因素。最近的一项荟萃​​分析表明，前列腺炎和性传播感染可能与前列腺癌[风险增加相关联8]。此外，服用消炎药和抗氧化剂与在前列腺癌的风险[减少有关9]。良性前列腺增生的发生也与炎症有关[10]。在BPH的慢性炎症与高等级前列腺癌有关[11]。炎症是一种复杂的反应，包括许多免疫细胞、趋化因子、细胞因子和酶[12]。

白细胞介素-17 (IL-17，又称IL-17A)是一种重要的促炎细胞因子。到目前为止，IL-17已被证实可促进结肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和PCa的发生发展[13]。IL-17由辅助性T细胞17 (TH17)分泌，γδT细胞，NK细胞和其他免疫细胞。IL-17作用于IL-17RA或IL-17RC受体复合物。IL-17通过增加细胞增殖、减弱凋亡、增加血管生成以及形成免疫耐受微环境来促进癌症的发展[12]。研究表明，IL-17的家庭可能既BPH和前列腺癌有关。因此，在我们的研究中，我们想研究IL-17A，IL-17F的表达水平，以及他们在前列腺癌考虑到在Gleason评分和BPH帐户组织学分级受体。目前，我们还没有发现在文献中这种类型的研究。

2.材料

组织材料选自2010年至2017年前列腺根治术后的116例患者。患者年龄50 ~ 76岁，平均年龄67岁。对照组为10例前列腺肥大患者。材料是通过尿道前列腺电切术(TURP)获得的。

3.方法

根据标准协议在整个材料固定在10％缓冲的福尔马林中并进行处理。最后，制备石蜡块。所述TMA万事达从石蜡块获得的组织微阵列。伊红幻灯片的初步评估后，选择了免疫组化研究的材料。We used primary antibodies against IL-17A (Sigma-Aldrich, HPA 052258, 1 : 175), IL-17F (Abcam, Ab 190340, 1 : 100), IL-17RA (Abcam, Ab 180904, 1 : 100), and IL-17RC (Abcam, Ab 69673, 1 : 100) and for detection–EnVision system (DAKO). Tonsil tissue was used as a positive control for IL-17A, IL-17RC, and IL-17RA. The large intestine was used as a positive control for IL-17F. Antigen expression evaluation in inflammatory infiltration of selected lesions was carried out using a modified Remmele-Stegner scale according to the intensity of expression and the number of positively expressed cells/tissue area (ranging from 1 (lowest expression) to 12 (highest expression)). The analysis was performed at 20x original objective magnification for each of the studied antibodies on 3 representative and randomly selected areas.

4.统计数据

使用非参数Kruskal-Wallis检验对结果进行统计分析，检验水平为0.05。

5.伦理问题

该研究得到了当地伦理委员会的批准。

6.结果

6.1。IL-17A

IL-17A在前列腺癌细胞质中表达为100%。对照组的IL-17A水平高于研究组，但无统计学意义( ）。蛋白表达强度不同(1 ~ 12)。Gleason评分为9的PCa组表达最低。对照组中表达量最高(图)1）。

6.2。IL-17F

在IL-17F的情况下，研究细胞的细胞质中显示了免疫组织化学反应产物的存在。BPH对照组表达最低。Gleason评分为6的PCa患者表达最高。研究组IL-17F的表达明显高于对照组( ）。此外，已显示IL-17F的表达与高组织学分级在PCa低级（格里森 )(图2）。

7.IL-17A表达水平与IL-17F的比较

是可比较的（无统计学显著IL-17A和IL-17F的在患者Gleason评分6和7的PCa表达， ）。在该组的患者的Gleason评分8和9 PCA，IL-17A的表达更高相比，IL-17F（图3.）。

7.1。IL-17RA

在PCa细胞的细胞质和膜进行了表达IL-17RA的评价。一个小的表达在数的前列腺癌和BPH的分析的情况下发现（ ）。前列腺增生组与研究组之间无差异。

7.2。IL-17RC

在IL-17RC的情况下，我们根据研究的PCa细胞的细胞质和细胞膜中存在的彩色反应产物来评估其表达。表达水平差异较大(0 ~ 12)。BPH对照组表达最低。在Gleason评分为6分和7分的PCa患者中表达最高。此外，研究发现对照组中IL-17RC的表达高于研究组( ）。PC的组织学分级越高，IL-17RC的表达越低(图)4）。

8.IL-17RA表达水平与IL-17RC的比较

免疫组化结果显示，在Gleason评分的所有组织学级别中，IL-17RC的水平都高于IL-17RA(图)3.）。

9.讨论

癌症是一种慢性疾病，发病机制涉及的基因数量相对较多[14]。慢性炎症通过改变肿瘤微环境，促进癌症的发生和发展。在生物学水平上，炎症细胞释放细胞因子作用于肿瘤的生长和转移。在前列腺中，炎症与增生性炎性萎缩(PIA)等病变的发生有关。PIA含有活化的炎症细胞和增殖的上皮细胞。PIA可能是前列腺上皮内瘤变(PIN)和/或PCa的病理前体[15]。当针病变在活检中被发现时，发现癌症的机会增加到30%。在根治性前列腺切除术的患者中，80%以上的患者会出现高级别PIN病变。尽管前列腺炎的发生率如此之高，但其对前列腺癌进展的影响仍难以论证[16]。此外，前列腺活检发现，前列腺特异性抗原(PSA)升高的患者常检出前列腺内炎[17,18]。这些数据提示前列腺增生的慢性炎症与高级别PCa相关[11]。

近年来，实验室和临床研究表明，免疫逃逸是肿瘤发生的重要机制之一。这种免疫逃逸机制是为了避免人体免疫系统的破坏和获得抗肿瘤药物的抗性。这成为癌症治疗的一个关键障碍。多种因素影响免疫逃逸的癌症机制[19]。近年来，让免疫系统恢复来对抗癌症的治疗方案已经被引入。这些是抑制免疫检查点和嵌合抗原受体的T细胞的内在抗体。在免疫治疗的这些早期里程碑之后，人们对细胞因子的抗肿瘤特性重新产生了兴趣。这导致研究基于细胞因子的药物以及它们与其他免疫调节药物结合的安全性和有效性的临床试验数量急剧增加。细胞因子是一种分子信使，使免疫系统中的细胞能够相互沟通，从而对目标抗原做出协调、强健但有自我限制的反应[20.]。最近，很多研究都是针对最近发现的IL-17(也称IL-17A) [21]。

白介素-17是一种关键的促炎细胞因子，已被证明会促进癌症的发展[22]。最近，在结肠癌、肺癌、膀胱癌和PCa中检测到IL-17，引起了科学家的极大兴趣。这就其功能影响和在不同癌症中作为预后生物标志物的意义引起了很多争议[23]。然而，仍有许多工作有待了解，我们才会考虑IL-17用于癌症治疗的免疫干预的目标。

许多先前的研究似乎证明IL-17家族能够影响BPH和PCa的发展。然而，目前还没有系统的比较研究IL-17及其各自受体在前列腺癌中的表达水平，并考虑到组织学分级。我们分析了BPH和PCa患者前列腺组织中IL-17家族细胞因子IL17A和F及其受体IL-17RA和IL-17RC。与此同时，我们根据Gleason量表的组织学分级，研究了前列腺癌中这些因素的存在。

刘等人。已经表明，在肥胖小鼠中，高胰岛素血症增强与增加的IL-17RA的水平的下游促炎基因IL-17诱导的表达，从而导致更多的侵袭性前列腺癌的发展。糖原合酶激酶3（GSK3）是组成结合到在T780和IL-17RA磷酸化。它导致泛素化和IL-17RA的蛋白酶体介导的降解，从而抑制IL-17介导的炎症。在相比于正常细胞增殖PCa细胞，IL-17RA磷酸化减少，而IL-17RA水平增加。胰岛素和IGF1增强通过抑制GSK3 IL-17诱导的炎症反应。这是在体外培养的细胞系和前列腺癌的肥胖小鼠模型中在体内所示[24]。在另一项研究，刘等人。具有在前列腺中都BPH和前列腺癌中的IL-17A，IL-17RA，IL-17E和IL-17F的证明增加的表达相对于对照组中的表达。它是伴随着炎症细胞浸润数量增加。对于IL-17BR的PCa的特点是降低的免疫反应性和减少的CD68 +巨噬细胞，成纤维细胞的数量，和平滑肌细胞，与BPH比较。正是这些变化相关联，在两PCA和BPH疾病的严重程度的趋势。这些数据表明了IL-17A作用通过IL-17RA，但不是IL-17CR，促成BPH和PCA的发病机制。相比之下，IL-17E与IL-17BR相互作用可能具有抗肿瘤效果[25]。我们的研究还没有证实这一假设。在我们的研究中，我们没有发现IL-17RA在BPH和PCa中都没有表达(考虑到根据Gleason分级的所有组织学级别)。在现有的研究中，我们没有发现组织学分级的参考;我们对IL-17RA的研究是此类研究中的首例。此外，我们的研究证实了IL-17A和IL-17F在BPH和PCa的发展过程中存在。我们发现，前列腺癌中IL-17A和IL-17F的表达水平更高，Gleason的组织学分级为6和7。此外，我们还发现，在Gleason评分为8分和9分的PCa患者中，IL-17A的表达高于IL-17F。

Zhang等人对IL-17进行了另一项研究。他们发现，在使用抗体SR1001或抗il -17的pten缺失小鼠中，微侵入性PCa的形成有所减少。此外，SR1001或il -17抗体处理小鼠前列腺细胞增殖和血管生成减少，炎症细胞浸润减少，凋亡增加。此外，他们发现SR1001或抗il -17抗体处理的前列腺组织与对照处理的前列腺相比，EMT表型更弱。通过上皮-间充质转化(EMT)标记进行评估[26]。在随后的研究中，Zhang等人研究了PCa中的遗传方法。将il - 17rc缺陷小鼠与PTEN条件突变小鼠杂交。这是一种建立的PCa临床前模型。IL-17RC缺失的小鼠(IL-17RC(-))的前列腺比维持IL-17RC表达的小鼠(IL-17RC(+))的前列腺更小。此外，与IL-17RC(-)小鼠相比，IL-17RC(+)小鼠产生的侵袭性前列腺腺癌数量增加，细胞增殖率更高，凋亡率更低。此外，IL-17RC(-)小鼠前列腺周围的纤维肌间质相对较厚，与基质金属蛋白酶(Mmp)7表达减少和Timp1、2、4表达增加有关，而给予重组小鼠IL-17诱导前列腺Mmp7表达[27]。在其他研究，张某等人。已经表明，RC（ - ）小鼠前列腺均较RC（+）小鼠的小。（ - ）在RC前列腺腺体的大约23％的小鼠，在RC（+）小鼠对比前列腺腺体的65％，开发侵入腺癌。去势RC（ - ）小鼠前列腺有细胞增殖率较低和凋亡以及MMP7，YBX1，MTA1，以及UBE2C蛋白的较低水平的更高的速率，比去势RC（+）小鼠。此外，去势RC（ - ）小鼠前列腺有较少的血管生成。它与COX-2和VEGF水平的降低有关。此外，去势RC（ - ）小鼠前列腺有较少炎症细胞，即，淋巴细胞，巨噬细胞和髓源抑制细胞。这些数据表明，IL-17，潜在地通过创建一个免疫耐受和促血管生成肿瘤微环境[促进去势条件下侵入性前列腺癌的发展28]。你等。已经表明IL-17RC具有几个不同的同种型。通过抗IL-17RC胞内结构域抗体（抗ICD）作为检测到的同种型在非雄激素依赖性前列腺癌细胞系高于水平（PC3和DU145）的雄激素依赖性前列腺细胞系（RWPE-1，PRNS表达-1-1，MLC-SV40，和LNCaP）。另外，通过抗IL-17RC细胞外结构域抗体（抗ECD）作为检测到的几种同工型在雄激素依赖的前列腺细胞系显著水平高于在非雄激素依赖性者中表达。IL-17RC蛋白表达显著高于比在雄激素依赖雄激素的人非依赖性PCa，使用抗ICD时。并使用抗ECD时，IL-17RC蛋白表达在雄激素依赖型前列腺癌显著高于雄激素非依赖性的。这些观察结果提供的证据表明IL-17RC蛋白同种型是在正常前列腺和肿瘤细胞多样化和在PCa起始和进展[可起到负的或正的作用29]。在我们的研究中，我们也证实了IL-17RC在BPH和PCa中的表达。BPH对照组表达最低。在Gleason评分为6分和7分的PCa患者中表达最高。这些数据表明IL-17RC主要与前列腺癌较低的组织学级别结合。

在另一项研究中，Vykhovanets等人证明了il -17产生单核细胞形成与前列腺癌、PIA或BPH相关。此外，在BPH和PCa区域il -17产生细胞的水平被证明是相似的。皮娅皮损相关的单核细胞浸润中发现IL-17细胞在管腔和腺体周围明显聚集。PIA病变中以腺及周围巨噬细胞和CD68+中性粒细胞为主要il -17产生细胞。PIA病变中表达IL-17的细胞积累可能是支持PCa发展的炎症微环境的证据[30.]。

在我们的研究中，我们发现IL-17A和IL-17F通过IL-17RC起作用，而不是IL-17RA。这些炎症因子参与了BPH和PCa的发病机制。此外，我们发现IL-17A、IL-17F和IL-17RC的表达水平在较低级别的PCa中更高，即Gleason评分6和7的组织学级别。这些数据还表明，IL-17A、IL-17F和IL-17RC表达升高的前列腺癌患者，其预后优于那些癌细胞不表达这些白介素的患者。我们目前还没有发现将组织学分级纳入PCa的这类研究。

10.结论

上述数据表明，我们在了解肿瘤炎症微环境作为有效预防或治疗前列腺癌的基本要素方面付出了巨大努力。这些数据也证实IL-17及其受体在前列腺癌癌变中的作用仍未明确定义。在我们的研究中，无论Gleason级别如何，我们都没有证明在BPH和PCa中存在IL-17RA。此外，我们发现IL-17A和IL-17F通过IL-17RC参与了BPH和PCa的发病机制。此外，我们已经证明，在组织学级别较高的PCa中，IL-17F的表达比IL-17A的表达更为频繁。通过研究可以得出BPH的炎症过程比PCa更强烈的结论。另外，Gleason评分的组织学分级与炎症评估参数的表达水平存在相关性。前列腺癌Gleason评分的组织学分级越低，炎症过程中所选择因子的表达越高。这些数据表明炎症过程在低级别PCa的发展中更为重要。我们的结果可能有助于更好地理解前列腺癌的发病机制和预测其临床病程。 We hope that the results of our research will also be able to serve as an element in planning for further research on immunotherapy. In current data, the role of IL-17 is ambiguous. In connection, the research on IL-17 should be continued in order to precisely establish the role of this cytokine in the inflammatory process involved in the development of PCa.

数据可用性

目前我还不能分享数据，因为我计划在所有数据的基础上发表一系列的出版物。

利益冲突

作者宣称没有对这篇文章的利益冲突。

参考

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