综合分析与暴发性1型糖尿病相关的基因

文摘

客观的。暴发性1型糖尿病(FT1D)是1型糖尿病的一种,它的特点是快速疾病发病和严重的代谢紊乱。我们打算筛选关键基因和潜在的分子机制FT1D在这项研究中。方法。我们下载GSE44314,包括六个健康对照组和五FT1D患者,从地理数据库。差异表达基因的识别是由NetworkAnalyst(度)。基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG)浓缩度的分析是由一个在线tool-Database筛选注释、可视化、发现和集成(大卫)。蛋白质相互作用(PPI)网络和基因中心由NetworkAnalyst度进行了分析。我们也使用NetworkAnalyst发现小分子核糖核酸(microrna)和转录因子(TFs)调节度的表达。结果。我们确定了130度(60调节和70度使之抑制)健康对照组和FT1D病人之间。去分析结果显示度主要富集在一代的前体代谢物和能源,neurohypophyseal激素活性和线粒体内膜。KEGG路径分析表明,度主要是参与非酒精性脂肪肝病。结果表明NCOA1 SRF, ERBB3 EST1, TOP1, UBE2S, INO80, COX7C, ITGAV, COX6C基因在PPI网络中心。POTEM,此外,我们认识到,LDLR IFNAR2, BAZ2A,和SRF顶部中心miRNA-target基因的基因网络,和SRF, TSPAN4, ETS1, SLC25A25顶部中心CD59基因TF-target基因网络。结论。我们的研究聚焦于关键基因和通路与FT1D度序列的生物信息学分析。这些识别基因和通路FT1D提供更详细的分子机制和可能提供新的治疗靶点。

1。介绍

暴发性1型糖尿病(FT1D)是一种新型的1型糖尿病(T1DM) Imagawa等人提出的2000年(1),发病突然、没有c -肽分泌,负islet-related自身抗体,和胰酶升高。起初,FT1D被确认为特发性T1DM因为FT1D患者缺乏自身免疫标记如蛋白质酪氨酸磷酸酶抗体或谷氨酸脱羧酶自身抗体。在过去的20年里,FT1D的理解增加了。和一系列的研究表明,免疫作用在FT1D的发生和发展,而相信FT1D可能是一种自身免疫性疾病(2- - - - - -4]。

有研究报道,遗传和环境因素参与FT1D的发生和发展。数据的研究表明,CTLA-4、HLA-B和HLA DR-DQ FT1D[有关5- - - - - -7]。许多研究在FT1D主张,对病毒感染免疫反应引起的小岛β细胞的破坏(8- - - - - -10]。大量的病毒感染是FT1D病人,包括柯萨基病毒、肠道病毒,人类巨细胞病毒(11- - - - - -13]。基因如淋巴细胞胞质蛋白1,黑色素瘤differentiation-associated蛋白5死盒解旋酶5和C-X-C主题趋化因子,参与病毒感染,已被证明是相关的发病机制FT1D [3,11,14]。进一步揭示FT1D的机制,一个微阵列数据编号GSE44314沉积了醒来时et al .,也称NKG2E-CD94 FT1D显著降低,表明NK激活受体基因的表达和低比例的NK细胞可能参与FT1D[的发展15]。然而,没有研究已经报道的可能的调节机制转录因子(TFs)和小分子核糖核酸(microrna) FT1D相关发展。

在我们的研究中,我们再分析数据集的GSE44314通过生物信息学的方法,其中包括(度),筛选差异表达基因功能富集分析,(PPI)蛋白质间交互作用分析,相关的监管TFs / microrna度预测。通过这些分析,我们希望确定的新见解的知识FT1D并提供更详细的分子机制FT1D的发展。

2。材料和方法

2.1。微阵列数据

我们下载的基因表达谱数据从基因表达综合(GEO)数据库GSE44314国家生物技术信息中心(NCBI,https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。微阵列数据的平台是基于GPL6480(安捷伦- 014850整个人类基因组芯片4 x44k G4112F)。这个分析中可用的数据集被醒来时上传et al。15),其中包括11个样品,包含6 FT1D患者健康对照组和5。

2.2。差异表达基因的识别

NetworkAnalyst [16,17)(https://www.networkanalyst.ca),一个网站综合统计和可视化工具,被用来确定健康对照组和FT1D病人之间的度。截止的值调整到0.05, 度的歧视,使用错误发现率(罗斯福)发现Benjamini-Hochberg计划和主持 - - - - - -测试基于Limma算法。

2.3。功能和通路富集分析

我们使用了一个名叫大卫的在线工具(18)(https://david.ncifcrf.gov/)进行基因本体论(去)术语(19)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(KEGG) [20.度的通路富集分析,与阈值 和值< 0.05。

2.4。蛋白质相互作用(PPI)网络分析和基因搜索中心

基于分析度,NetworkAnalyst [21)是用于执行PPI网络识别超几何算法,和 被认定为有统计上显著的差异。此外,我们使用NetworkAnalyst中心基因的识别最重要的模块上使用“模块explorer工具”,发现随机walk-dependent Walktrap算法。

2.5。预测目标Gene-MicroRNA网络

小分子核糖核酸基因表达影响的疾病通过转录后的控制条件。在目前的研究中,在线工具NetworkAnalyst [17)是用来搜索microRNA与度有关,于一体的microRNA数据库miRTarBase (http://mirtarbase.mbc.nctu.edu.tw/php/download.php)[22)和TarBase (http://diana.imis.athena-innovation.gr/DianaTools/index.php?r=tarbase/index)[23]。

2.6。目标基因转录因子网络的预测

疾病的基因表达受到TFs转录控制条件。在我们的研究中,NetworkAnalyst [17)是用于识别度相关的TFs, TF数据库JASPAR(相结合http://jaspar.genereg.net/)[24]。

3所示。结果

3.1。识别差异表达基因在暴发性1型糖尿病

我们确定了130度FT1D患者与健康对照组,包括60调节基因和70个表达下调基因(补充表1)。我们画一座火山的情节度(图1)和分层集群度的热图(图2)。原来这些度好区分FT1D组和健康对照组。NK2同源框3 (NKX2-3)和无名指蛋白182 (RNF182),分别确认为最显著的调节和表达下调基因FT1D病人。

3.2。功能富集分析

我们公认的21个基因本体论(表条件15)和KEGG通路(表2)分析了大卫。度主要是集中在一代的前体代谢物和能源,氢离子跨膜运输、氧气和线粒体电子传递,细胞色素c的生物过程(BP)分析。对于细胞组件(CC)组,线粒体内膜,细胞外空间和细胞连接是丰富。分子功能(MF)分析表明,度非常关注neurohypophyseal荷尔蒙活动,调节细胞色素c氧化酶活动和绑定。此外,KEGG路径分析表明,度明显参与非酒精性脂肪肝病,亨廷顿氏舞蹈症,阿尔茨海默病、帕金森病以及氧化磷酸化。

3.3。PPI网络和基因鉴定中心

有363个节点,409 PPI网络(图的边缘3)。在这个PPI网络,十六个基因 作为关键基因被发现(表吗3)。节点大小是影响褶皱FT1D患者和健康对照组之间的变化,和红色或橙色节点表明他们有更高的分数。整体的核心PPI网络是最关键基因在这个集群,包括NCOA1 SRF, ERBB3, ETS1, TOP1, UBE2S, INO80, COX7C, ITGAV, COX6C, ATF4, PAF1,纱线,TTI1,哥伦比亚大学,EEF1B2, AHSA1。那里的中心,17个基因被认为基因。

3.4。miRNA-DEG和TF-DEG调节网络分析

microrna和TFs度显示在数字4和5,分别。五大目标基因受microrna补充表所示2。原来167 microrna调节LDLR, 124 microrna调节POTEM, 109 microrna调节IFNAR2, microrna调节BAZ2A, 107和92 microrna SRF进行监管。五大目标基因受TFs补充表所示3。原来25 TFs调节SRF, 18 TFs调节TSPAN4, 16 TFs调节CD59, 16 TFs调节ETS1, 15 TFs SLC25A25进行监管。

4所示。讨论

FT1D状态的一种疾病,胰岛素依赖性将几乎所有的快速破坏胰腺癌β细胞,导致酮症酸中毒的激进的开始几天后出现高血糖的症状(25- - - - - -27]。据报道,大多数患者FT1D被发现在东亚,但最近,西方国家也报道这种疾病(8,28,29日]。FT1D约占20%的突然出现T1DM病例在日本(8]。重要的是要理解FT1D的分子机制。我们下载和分析数据集(GSE44314)包含5 FT1D患者和6个健康对照组的地理数据库。我们确定了130度,包括60调节度和70度使之抑制。在130度,我们注意到程序性细胞死亡1 (PD-1) FT1D患者表达下调。PD-1 B7-CD28家族的重要成员,是一个重要的costimulatory分子(30.]。PD-1可以调节T细胞的反应,保持维护外围公差提供重要的抑制性信号(30.]。抑制PD-1通路会带来过度的T细胞增殖,宽容失败,自体免疫激活(31日]。因此,PD-1已经得到普及的几个先进的癌症治疗(32,33]。研究已经证明,治疗PD-1抑制剂会导致FT1D [34- - - - - -36]。和终止anti-PD1抗体疗法可能保留固有的胰岛素分泌能力”anti-PD1 antibody-induced”FT1D [37]。看来PD-1 FT1D应该调节,这是完全相反的结果。不同的研究人员发现,细胞免疫,尤其是T细胞,发挥了至关重要的作用β细胞破坏FT1D [38- - - - - -40]。然而,日本曾有一项研究,比较PD-1在外围CD4 + T细胞表达1型糖尿病(经典的1型糖尿病),FT1D,健康对照组发现FT1D和健康对照组之间没有区别PD-1表达和有低PD-1表达CD4 + T细胞在1型糖尿病患者41]。不同的研究有不同的结论在FT1D PD-1表达式中,赋予这个问题需要进一步研究和探讨PD-1参加FT1D的发生和发展。度增加,NK2同源框3 (NKX2-3)是最FT1D调节基因,动物研究表明,NKX2-3 T1DM[有关42),但需要进一步的研究来找出NKX2-3 FT1D行为。

在当前的研究中,最重要的英国石油(BP)术语度是前体代谢物的生成。UQCR11、COX7C COX6C FT1D的发展新的生物标志物。最重要的去曼氏金融术语度是neurohypophyseal激素活动。精氨酸加压素(AVP)和催产素与2型糖尿病相关,但新生物标志物FT1D的进展。最重要的CC度是线粒体内膜。NDUFA4、SLC25A25 ROMO1、MRPL30 NDUFB1 FT1D小说生物标记的发展。非酒精性脂肪肝病是最重要的KEGG度的途径。激活的激活转录因子4 (ATF4)有助于糖尿病肝毒性的ER应激(43]。此外,ATF4是一个转录因子参与β细胞生存和对压力的敏感性(44]。ATF4 FT1D的发展是一种新的生物标志物。帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿氏病也显著KEGG度的途径。糖尿病(DM)不利影响多个器官系统,包括大脑(45]。这些证据表明,FT1D也可能导致神经退行性疾病和影响认知。光盘大MAGUK脚手架蛋白4 (DLG4)与神经疾病和2型糖尿病(46- - - - - -48];DLG4 FT1D的发展是一种新的生物标志物。

SRF,在目前的研究中,NCOA1 ERBB3, ETS1, TOP1, UBE2S, INO80, COX7C, ITGAV, COX6C被公认为十大基因在PPI网络中心。全基因组分析的一项研究证实,核受体共激活剂1 (NCOA1)是一个T1DM易感性基因(49]。动物研究表明,血清反应因子(SRF)是减少与健康对照组相比,糖尿病肾病(50]。许多研究证实,ERBB3是最重要T1DM协会轨迹non-HLA基因(51- - - - - -53]。ETS原癌基因1 (EST1)被发现与T1DM的鼠标,然后点头证实了在人口54- - - - - -56]。组织来自T1DM动物表明DNA拓扑异构酶I (TOP1)活动和酶蛋白水平降低,而酶mRNA水平并没有改变,这表明TOP1活动是由高葡萄糖水平和可能导致糖尿病并发症的发病机制57]。Ubiquitin-conjugating酶E2 (UBE2S)参加T1DM通过增强M2巨噬细胞极化(58]。金等人相比,整合素α亚基V (ITGAV)表达之间的糖尿病肾病和正常人类的肾脏和发现糖尿病肾病(ITGAV更高59]。虽然有证据中心基因与T1DM联系,他们是小说FT1D生物标记的发展。

LDLR, POTEM IFNAR2、BAZ2A SRF被确定为五大目标基因miRNA-target基因调控网络。低密度脂蛋白受体(LDLR)增加点头鼠标与非糖尿病患者相比鼠标(60]。一项研究isn2 Ldlr(秋田犬)^{- - - - - -}/^{- - - - - -}老鼠发现,缺乏LDLR将加速动脉粥样硬化T1DM动物(61年]。当缺乏r II型干扰素受体(IFNAR2),糖尿病的发生只在女性点头老鼠(62年]。POTEM和BAZ2A小说FT1D生物标记的发展。SRF, TSPAN4、CD59 ETS1, SLC25A25被确定为五大目标基因TF-DEG监管网络。由于缺少补体调节蛋白CD59, diabetes-induced动脉粥样硬化小鼠是加速的发展63年]。此外,CD59减少与健康对照组相比,糖尿病患者(64年]。Tetraspanin 4 (TSPAN4)是一种新的生物标志物FT1D的进展。

我们注意到有两个1型糖尿病的生物信息学分析,还有我们的研究和他们之间的一些相同的结论65年,66年]。方舟子等人报道,细胞程序性死亡配体1 (PD-L1)是调节在最近诊断为T1DM样本(66年]。这与我们的结果是相同的。PD-1 / PD-L1负调节信号通路激活的T细胞。调节PD-L1和表达下调PD-l导致相同的结果,这是失活的T细胞免疫耐受的发展,发挥保护作用在T1DM的发病机理。刘等人发现HLA-DQA1和HLA-DRB4可能目标治疗近年来,IL8可能是一个新的标记,在近年的诊断(65年]。这些结果表明T1DM是一种自身免疫性疾病,这是符合我们的结果。

5。结论

我们的数据提供了一个全面的生物信息学分析度搜索相关分子机制FT1D的进展。我们发现一组有用的基因FT1D未来的分子机制的研究进展,同时还需要进一步的分子生物学实验来证实这些度的影响在FT1D的进展。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突相关的手稿。

确认

作者感谢他经常和他的大学沉淀GSE44314的数据集。本研究支持由中国国家自然科学基金(批准号81770843和81770843)。

补充材料

补充表1:所有差异表达基因的列表。补充表2:受microrna的五大目标基因。补充表3:转录因子调控的五大目标基因。(补充材料)

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