免疫治疗肝细胞癌:当前的进展和未来的期望

文摘

原发性肝癌是一种常见的消化系统癌症恶性肿瘤,每年造成745500人死亡。肝细胞癌是原发性肝癌的主要病理类型。传统的治疗方法为肝细胞癌患者显示可怜的功效在杀死残余癌细胞很长一段时间。近年来,肿瘤免疫治疗已经成为一种很有前途的方法由于其安全性和有效性对延缓病情发展先进的肿瘤和防止术后患者肿瘤复发和转移。免疫耐受和抑制肿瘤微环境中的免疫疗法的理论基础。过继细胞疗法函数通过刺激自体淋巴细胞体外培养,然后reinfusing成病人杀死癌细胞。癌症疫苗是利用抗原物质激活肿瘤特异性免疫反应。免疫抑制剂检查站可以激活肿瘤特异性T细胞抑制checkpoint-mediated信号和开发的抗肿瘤效应。溶瘤细胞的病毒可能会选择性地在肿瘤细胞复制,导致溶解而不伤害正常组织。这里,我们简要介绍免疫抑制的机制在肝细胞癌和总结四个主要的免疫治疗方法的基本原理和当前进展。

1。介绍

原发性肝癌是第六个最常见的癌症,第二个全世界癌症相关死亡的最常见原因,用一个极高的恶性肿瘤,这样的死亡人数(745500)类似,每年新发病例(782500)(1]。肝细胞癌(HCC)是一个主要类型的原发性肝癌。治疗肝细胞癌的传统方法包括激进或姑息性肝切除,放射性种子植入,肝动脉化疗栓塞术(TACE),射频消融术(RFA)和肝移植。虽然这些方法有效地解决局部病变,但不能完全消除残余癌细胞,导致肿瘤复发和转移。近年来,肿瘤免疫治疗已成为一个有前途的方法抑制肿瘤恶化,复发和转移2]。该方法的基本原理是激活肿瘤特异性免疫反应,破坏免疫耐受通过增强细胞或体液免疫。到目前为止,一些免疫治疗药物治疗血液恶性肿瘤,黑色素瘤,肺癌已被证明是有效的在三期试验和FDA批准。此外,最近,研究肝癌的免疫治疗方法正在迅速增加。在这项研究中,我们简要回顾了免疫抑制的作用机理,总结了肝细胞癌(表的主要免疫治疗方法1)。

2。在肝癌机制免疫抑制

通过双T细胞被激活的信号通路,需要T细胞受体之间的相互作用(TCR)与主要组织相容性复合体(MHC) /肽复合物costimulatory分子的抗原递呈细胞(apc)和表达式(CMs) T细胞和装甲运兵车。Downregulation MHC类分子在肿瘤细胞诱导损伤的肿瘤抗原处理和表示(3,4]。此外,减少CMs的表达,比如B7-1 B7-2,在肝细胞癌(4导致T细胞无力。

免疫检查点通常保护人类不受控制的自体免疫力,防止过度激活的T细胞。然而,肿瘤细胞可以过表达免疫检查点分子结合T细胞受体,抑制T细胞的活化。免疫的upregulation检查点通路在大多数肝癌患者会损害细胞免疫反应的效应函数(5- - - - - -7]。

免疫抑制肝癌也可以实现通过CD4的障碍⁺T细胞(8]。MHC II级基因是最经常表示基因在肝细胞癌肿瘤,和超表达MHC II级导致CD4分子⁺T细胞无力在缺乏合适的CMs (9]。此外,包括T调节细胞免疫抑制细胞亚群)[10(MDSCs) [], myeloid-derived抑制细胞5),和监管树突状细胞(dc) [11),是重要的免疫抑制因子在癌症患者,免疫抑制细胞的数量的增加,如亚群,可能导致疾病进展和预后不良。Th1 / Th2-like肝脏微环境细胞因子变化的HCC患者静脉转移之前已经报道过(12]。此外,抗炎和免疫抑制的upregulation Th2-like细胞因子的促炎细胞因子/免疫原性Th1-like差别和对这些相邻的非癌变肝脏组织表明,无序免疫反应在肿瘤微环境13- - - - - -15)是肝细胞癌转移的关键因素。

3所示。过继细胞疗法

过继性细胞治疗(ACT)是一种免疫治疗方法,使用患者的淋巴细胞杀死癌细胞。函数通过刺激或加载自体淋巴细胞与细胞因子或肿瘤抗原,培养体外然后reinfusing成病人(16- - - - - -18]。过继免疫治疗对肝癌包括细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞(尖),自然杀伤(NK)细胞,和嵌合抗原受体(汽车)T细胞。在肝细胞癌患者的可行性和安全性评估在许多实验中,从而为其临床应用奠定了基础。

3.1。CIK细胞

CIK细胞是一个异构MHC-independent主要包括CD3细胞群⁺CD56⁺,CD3⁺CD56⁻和CD3⁻CD56⁺细胞(19- - - - - -21]。CIK细胞来源于外周单核细胞和刺激通过il - 1、il - 12,干扰素(干扰素),γ,anti-CD3抗体体外(22]。在第三阶段的研究为肝癌根治切除术后辅助CIK疗法,病人被随机分配接受四个周期的CIK治疗或不治疗。递归(竞技场队伍)的平均时间是13.6个月CIK组和对照组(7.8个月 ),显示安全性和有效性对延长CIK治疗肝细胞癌患者的竞技场队伍。然而,两组之间没有显著差异无病生存期(DFS)和总生存期(OS) (23]。结合与CIK细胞治疗和丙戊酸钠对小鼠表现出协同效应在控制肿瘤的生长24),需要进一步评估这个联合治疗的临床试验。此外,693例肝细胞癌患者的荟萃分析表明,结合树突状细胞(DC) CIK细胞和别说话提高1 -和2年操作系统,整体反应率(ORR),疾病控制速率(DCR)和生活质量25]。

3.2。尖

尖来自肿瘤组织,培养和诱导使用和anti-CD3抗体体外[- 226- - - - - -28]。因此,再输注自体尖,具有肿瘤特异性免疫力,可能目标多个肿瘤抗原。低毒性的自体尖验证了在一个阶段我研究涉及肝癌患者,建议一种新的治疗选择(29日]。然而,这项研究只包括15例和缺乏对照组,因此未能证明尖的功效。迄今为止,尖没有特点,主要是由于在净化和扩大他们的困难。

3.3。NK细胞

NK细胞属于先天免疫系统,可以直接杀死肿瘤细胞,感染细胞没有初步敏感或MHC限制。然而,他们缺乏目标肿瘤细胞的能力,可以伤害正常肝组织。在之前的一系列实验,增强NK细胞对肝癌细胞的细胞毒性(30.)首先生成一个新的肝癌细胞系,K562-mb15-41BBL,实现更高效的NK细胞体外的刺激。第二,肝癌细胞暴露于5μ摩尔48 h / L索拉非尼对NK细胞高灵敏度。最后,一个工程NK-cell-activating NKG2D受体,体外测试和老鼠。所有的结果都是积极的在提高NK细胞的细胞毒性,为肝癌提供进一步的临床试验的可能性。

3.4。汽车T细胞

汽车T细胞是专门针对转基因T淋巴细胞肿瘤相关抗原(taa)和杀死癌细胞MHC-independent的方式(31日,32]。汽车由三个主要组件(细胞外antigen-binding域、胞内信号域和铰链区(33,34)(图1)。antigen-binding域是一个链片段变量(scFv)地区,由一个重(VH)和一个轻链(重要的)来自单克隆抗体(mab),这是由链接器连接片段。信号域包括immunoreceptor tyrosine-based活化图案(itam),如CD3ζ和足球俱乐部ε国际扶轮γ。上面的两个域是由铰链连接的地区给予高灵活性的运动antigen-binding域。第一代汽车缺乏CMs的结构,导致可怜的复制,生存和细胞毒性T细胞。相比之下,第二代和第三代汽车(图1),的CMs,导致高增殖能力,长期坚持,和强大的细胞毒性T细胞(35]。在第二代汽车,CM (CM1),如CD28、改造成信号区域(36),而在第三代,额外的CMs (CM2),如CD27 CD137/4-1BB,和CD134 / OX40包括(37]。与巨大的表型异质性,在某些肿瘤的T细胞可以目标肿瘤抗原和抗原阳性细胞死亡原因,虽然前癌细胞可能引起肿瘤复发。最近,汽车T细胞的转基因“负载”,也被称为“第四代”汽车T细胞,设计(38]。第四代汽车T细胞通过释放诱导细胞因子白介素等工作将进一步增强T细胞激活和激活先天免疫系统杀死前癌细胞。最近,汽车T细胞治疗作为肿瘤的免疫治疗,已获得了高度的关注和良好的疗效已在某些白血病和淋巴瘤的临床试验报告。汽车T细胞疗法也被追究固体肿瘤,如肝癌。Glypican3 (GPC3)是一个TAA,特别在肝细胞癌肿瘤的70% - -81%,与不良预后相关(39]。此外,GPC3-targeted汽车T细胞的能力,消除GPC3-positive肝癌细胞被证实在体内和体外都和小鼠肝细胞癌异种移植显然是长期的生存与汽车体内T细胞疗法(40]。在另一项实验中,T细胞有两个互补的汽车与GPC3 asialoglycoprotein受体1 (ASGR1)目标的风险,减少肿瘤的毒性,并演示了强有力的抗肿瘤免疫反应针对GPC3 + ASGR1 +肝癌体内和体外(41]。然而,到目前为止,相关的研究一直主要是基本,需要更多的临床试验来证明汽车T细胞对肝细胞癌的疗效。汽车T细胞疗法的并发症包括目标、肿瘤的毒性(42),肿瘤溶解综合征(TLS) (43),和细胞因子释放综合征(CRS) (44]。传统的解决方案包括非特异性免疫抑制,完全消除T细胞,T细胞诱导自杀基因引入汽车。然而,最好的方法来防止这些危险可能是理想的肿瘤特异性抗原的应用(tsa)表示只有在肿瘤细胞和正常细胞。至于寻找更合适的tsa的困难,一些技术,如抑制汽车的利用率(iCAR) [45)和组合抗原识别的汽车和嵌合costimulatory受体(CCR) [46),是用来防止目标,肿瘤的毒性。此外,汽车可以用来修改其他淋巴细胞,如NK细胞(47),γδT细胞(48),强调今后肝癌免疫疗法的使用。

4所示。肝癌疫苗

执行癌症疫苗通过激活肿瘤特异性抗原物质免疫反应,可以减少肿瘤负荷,防止肿瘤复发。肝癌疫苗包括肿瘤细胞、抗原肽,DCs, dna疫苗,其中的一些有效地抑制肿瘤复发和转移。

4.1。肝癌细胞疫苗

自体或同种异体的肝癌细胞或溶菌产物物理或化学处理来消除致病性可以用作肿瘤特异性免疫原免疫反应。在第一阶段试验,bi-shRNA /粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)——增强自体肿瘤细胞在八晚期肝癌患者进行测试。三个病人呈现明显的免疫反应被肿瘤细胞,和长期随访生存了319,729,784,931 +,1043 +天治疗后(49]。然而,肝癌细胞疫苗的疗效仍不确定因其弱免疫原性。

4.2。抗原肽疫苗

肽链型taa,如甲胎蛋白(AFP)、GPC3, SSX-2, NY-ESO-1,人类端粒酶逆转录酶(hTERT) HCA587,黑色素瘤抗原基因a (MAGE-A),都是很好的目标治疗肝癌的疫苗(50]。法新社,通常来源于胚胎肝细胞,可以在肝细胞癌中细胞表面。然而,免疫反应法新社有限由于获得性免疫耐受在免疫系统的发展。打破这种免疫耐受,一个研究小组调查了使用重组鼠法新社异种移植和内源性分子之间产生交叉反应动物和观察到的细胞和体液免疫反应(51]。II期临床试验的GPC3-derived肽疫苗肝癌,25例10接种在手术后一年。复发病人手术和接种疫苗是专门低于21只病人手术(24%,48%,52.4%和61.9%在1和2年, 和0.387,分别地),表明GPC3-derived疫苗的功效[52]。

4.3。DC疫苗

DCs,最强大的装甲运兵车,负责吸收、处理和显示的肿瘤抗原。他们一起维持高表达水平和CMs, B7-1和B7-2等。他们也引起抗肿瘤作用主要通过诱导T细胞,释放干扰素-γ,抑制tumoral血管生成和产生免疫记忆53]。在疫苗制备、DCs最初是由细胞因子激活,如rhGM-CSF和rhIL-4,那么成熟的肿瘤坏死因子(TNF),α最后是敏化通过自体肿瘤细胞或抗原(50]。一些gene-transfected DCs持续表达内源性肿瘤抗原或细胞因子,增强自己的功能。在最近的一项研究中,老鼠与HCC治疗肿瘤细胞溶解产物的结合——(TCL)加载DCs和nifuroxazide,它是一种抑制剂的信号传感器和转录激活3 (STAT3)。这种组合提高了生存率,限制肿瘤的生长,提高抗肿瘤免疫反应(54]。阶段I /花絮研究使用负载抗原的树状突细胞肿瘤肝细胞癌患者主要治疗后表明,DC疫苗接种是一种有效的辅助治疗这类病人(55]。此外,DC疫苗的安全性和宽容已在肝癌患者(56]。

5。免疫抑制剂检查站

正如上面提到的,负监管target-immune检查站往往在肿瘤逃避宿主免疫监视。免疫抑制剂检查站可以激活肿瘤特异性T细胞和发展一个抗肿瘤效应通过抑制checkpoint-mediated信号(57]。常见的免疫检查点蛋白质包括细胞毒性T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1),细胞程序性死亡配体1 (PD-L1), VISTA, TIM-3, LAG-3, OX40 [58,59]。CTLA-4和PD-1抑制剂已经研究的很透彻,被FDA批准用于治疗黑色素瘤,有一些他们的应用程序在治疗肝癌的进展。

5.1。CTLA-4抑制剂

CTLA-4主要是表达激活T细胞和NK细胞(60]。它结合配体B7-1 B7-2和更高的亲和力比CD28 [61年]。此外,CTLA-4抑制剂防止绑定CTLA-4 B7-1 B7-2,从而促进T细胞的激活。2011年,FDA批准一个完全人类anti-CTLA-4 mAb-Ipilimumab治疗转移性黑素瘤。在第二阶段的研究anti-CTLA-4 mAb-Tremelimumab在晚期肝癌患者和丙型肝炎,部分反应率(17.6%),疾病控制率(76.4%),和时间进程(6.48个月)有所改善。此外,肝细胞的病毒载量显著下降,没有患者的几种不良事件(ira)或明显的肝毒性。这些研究表明,Tremelimumab肝炎治疗是一种安全的抗肿瘤和抗病毒方法C-induced肝癌(62年]。在noncomparative临床试验涉及的晚期肝癌患者,联合治疗Tremelimumab和RFA瘤内CD8的数量增加⁺T细胞和减少HCV病毒载量63年]。

5.2。PD-1抑制剂

PD-1表达在T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和DCs (64年]。PD-1抑制剂阻断受体结合PD-L1 PD-L2,导致免疫细胞的激活65年]。一些PD-1抑制剂,如Nivolumab Pembrolizumab,为癌症治疗和Pidilizumab调查。I / II期研究证明的安全性和抗肿瘤效应Nivolumab晚期肝癌患者。在这项研究中,41岁的合格患者静脉注射-10 - 0.1毫克/公斤Nivolumab, 29(71%、17%品位3/4)经历了与毒品有关的AEs,两个(5%)显示完整的反应(CRs), 7例(18%)显示,局部反应(PRs)。此外,响应时间CR、公关和稳定的疾病(SD) +月14 - 17日,< -17 + 1.5 + 1 - 8个月,月,分别和操作系统速度6个月为72%。这些数据表明,Nivolumab持续激活肿瘤特异性免疫反应与可控的AEs (66年]。最近的非盲、noncomparative, I / II剂量升级和扩张阶段试验涉及262例晚期肝癌患者确认的Nivolumab PD-1的安全和潜在抑制剂在治疗肝细胞癌(67年]。

5.3。PD-L1抑制剂

肿瘤细胞可以逃避免疫监视overexpressing PD-L1和激活PD-L1 / PD-1信号(68年]。高PD-L1表达式中观察到肝细胞癌组织(69年]。但是,没有临床试验涉及使用PD-L1抑制剂治疗肝细胞癌进行。最近的一项实验表明,当代抑制PD-L1和DNA甲基转移酶1 (DNMT1)显著抑制体外sorafenib-resistant肝癌细胞的生长,进一步提出一种新型有效的治疗选择sorafenib-resistant肝细胞癌(70年]。

6。溶瘤病毒治疗

溶瘤细胞的病毒是野生型或改造的病毒有选择性地在肿瘤细胞复制,导致溶解而不损害正常组织(71年,72年]。溶瘤病毒的潜在抗肿瘤活性机制包括直接杀死癌细胞的增加,导致细胞裂解。大多数病毒可以在癌细胞扩张,而很大程度上是由于肿瘤的损伤对病毒感染的防御机制(73年]。此外,肿瘤抗原和病毒在细胞溶解产物激活免疫反应对相邻的癌细胞(74年- - - - - -77年]。溶瘤病毒的目标机制如下。首先,野生型病毒专门感染肿瘤如呼吸道、水痘病毒,和辛德毕斯病毒(78年可以选择。第二,病毒基因复制的关键在正常细胞,但没有删除功能在肿瘤细胞工程(76年]。第三,病毒转录在癌细胞通过应用肿瘤特异性启动子是有限的,如人类端粒酶逆转录酶的启动子、前至关重要的病毒基因(79年]。最后,修改后TAA-specific受体,病毒有效目标肿瘤细胞。例如,一个溶瘤细胞的牛痘病毒与反血管增生的基因工程可以专门抑制肿瘤血管生成(80年]。进化cancer-favoring工程牛痘病毒的功效(CVV)调查在转移性肝癌动物模型。在这项研究中,动物被随机分为索拉非尼,CVV和索拉非尼CVV组。转移性区域在sorafenib-treated CVV-treated组少于集团。结果表明CVV可以是一个有前途的病毒靶向转移性肝癌(81年]。jx - 594,这是一个工程牛痘病毒TK基因的突变,控制癌症特异性复制,和人类的gm - csf基因的插入,从而增加抗肿瘤免疫反应(82年),是稳定和安全的人类和剧毒癌细胞。二期随机开放研究jx - 594的晚期肝癌患者证实溶瘤病毒治疗的安全性和有效性。这种治疗在高和低剂量耐受良好,62%的肝内反应率和一个CR。此外,高剂量组的OS率高于低剂量组(平均14.1个月和6.7个月;风险比,0.39; )[83年]。到目前为止,各种溶瘤细胞的病毒,如GLV-1h68 [84年]和G47delta [85年),研究了肝癌的治疗。研究人员应该更重视病毒感染的危险和可能激活癌基因的插入突变或破坏肿瘤抑制基因。

7所示。简短的总结

四大肝癌的免疫治疗方法都有自己的优势和缺陷。

汽车T细胞疗法一直是近年来免疫治疗研究之星。对肝癌的准确定位和MHC独立,车T细胞可以指令杀死肝癌细胞,如精确制导导弹。汽车T细胞的功效也被几代后升高。然而,这种青睐的方法不是万能的。缺乏HCC-associated tsa很难构建更加有效的汽车。与此同时,更多的应该旨在克服目标策略,肿瘤的效果。过继细胞疗法的其他方法,比如CIK细胞,尖,和NK细胞,在看不见的地方由于非特异性和难以提取。

免疫抑制剂检查站是另一个热门话题。它打破了肿瘤免疫耐受,导致先天免疫系统的激活,这可能会重定向和消除肝癌细胞。这是一个相对简单的过程准备免疫抑制剂检查站。与此同时,许多临床研究表明这种方法的安全性。所以,我们可能会专注于如何提高其功效和测试在未来更实用的组合治疗方法。

肿瘤疫苗,因为肿瘤免疫耐受和tsa的缺乏,没有在肝癌治疗方面显示了很大的价值,而DC疫苗可能是一种很有前途的方法在这一领域,由于其强大的抗原呈递能力。溶瘤病毒的研究非常少。安全的病毒是最重要的,而功效是第二个。所以非常困难是平衡溶瘤病毒的安全性和毒性。

8。未来的期望

作为恶性肿瘤的新治疗方法除了传统手术,化疗和放疗、免疫治疗已经显示出其功效在延缓病情发展先进的肿瘤和防止术后患者癌症复发和转移。尽管没有官方批准的药物,免疫疗法对肝细胞癌的许多研究正在进行和已经获得了一些重要结果。未来的研究需要确定更具体的免疫指标,如taa / tsa,小说免疫检查点,溶瘤病毒。这将提高肿瘤特异性免疫反应的强度,避免不必要的麻烦,肿瘤的毒性。与此同时,应该重视Aes,特别是在临床试验。安全的一种新的治疗是其功效一样重要。此外,肝细胞癌患者的个性化治疗方案将增强免疫治疗的疗效,可能成为未来的趋势。综上所述,肯定有前途的治疗方法将治疗肝细胞癌的一个崭新的时期。

的利益冲突

作者证实没有关于这篇文章的出版的利益冲突。

确认

这项工作是财务部门的赠款支持吉林省(SCZSYZ01502, SCZSYZ01521, SCZSYZ01522)。

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