聚集有关的角色封锁在实体器官和胰岛异种移植

文摘

从猪到人的异种移植提供了一个潜在的桥梁之间的差异越来越大终末期器官衰竭患者和移植物的可用性。早期的研究试图克服跨物种障碍证明不整合xenoantigens健壮的体液免疫反应。最新进展已经导致高效和有针对性的基因组编辑,大大改变竞争环境对快速减少免疫原性猪的生产组织,甚至人体异种移植试验的讨论。然而,随着这些体液免疫障碍跨物种移植与先进的基因转移,克服这些新奇异种移植细胞免疫仍然是一个悬而未决的问题。因此,了解和优化临床异种移植免疫调节将最重要的成功。聚集有关封锁代理已经介绍了在2000年与anti-CD154mAb异种移植研究。最近,取得长期生存实体器官(肾脏与anti-CD154mAb异种移植物存活率> 400天,心脏异种移植物存活率> 900天,和肝脏异种移植物生存与anti-CD40mAb 29天)和胰岛异种移植(> 600天anti-CD154mAb)使用这些强有力的实验人员。随着小说的发展和聚集有关基因改造阻止代理收敛,我们回顾一下到目前为止其影响临床异种移植和潜在的未来的应用程序。

1。介绍

器官移植仍然是明确的治疗患有终末期器官衰竭。不幸的是,这种治疗仍然极其有限的由于关键缺乏合适的同种异体移植(1,2]。使用转基因猪的补充来源组织或器官提供一种很有前途的解决这个难题3]。从猪到人的异种移植一直追求一个多世纪以来;然而,早期的研究表明重大障碍临床应用的形式hyperacute拒绝,急性体液异种移植排斥反应(AHXR)和血栓形成4,5]。

异种移植的现代是刺激的识别加α(1、3)加(加)猪抗原决定基及其在早期排斥作用[6- - - - - -8]。随后出现的α1,3-galactosyltransferase基因敲除猪(GTKO)消除异种移植的主要障碍,否定人类xenoreactive很高比例的抗体的作用[9,10]。然而,残余的人类抗体GTKO猪抗原建议额外的主要障碍(即。anti-non-Gal抗体),这将阻碍临床应用的进展。然而,这仍然是一个重大突破的识别加和生产GTKO猪展示了通过基因改造的潜力减少猪抗原性。

GTKO动物的初始生产是通过同源重组的乏味的过程;然而,最近的进步基因编辑大大加速的步伐异种移植研究(表1)[9,11- - - - - -13为高效和快速的猪基因改造。最近,综述了转基因猪的角色,这个角色有效地否定人类anti-pig体液反应的阈值hyperacute排斥和AHXR不再预期[9,12- - - - - -14]。在这种气候下的减少体液xenoantigenicity,评价药物调节人类的策略细胞介导应对猪异种移植越来越相关。

细胞介导的反应在异体移植术是解决一个有效的药物医疗设备,主要与钙调磷酸酶或mTOR [15,16]。今天,最活跃的领域之一,免疫学和T细胞移植的研究聚集有关信号修改。很多工作在过去的十年中已经定义的聚集有关信号,调节T细胞的活化和免疫耐受17]。虽然大部分这些代理仍在开发的早期实验和通路,临床前研究利用实验聚集有关封锁代理了延长两实体器官移植和胰岛异种移植18- - - - - -25]。批准LEA29Y (belatacept)作为CTLA4-Ig蛋白质用于肾异体移植术聚集有关封锁带到诊所在2000年代早期(26,27]。这是可能的有前景的结果后belatacept管理在临床前非人灵长类动物的研究(28,29日]。

在过去的十年中,研究人员已经越来越多地利用pig-to-nonhuman灵长类动物异种移植模型,研究小说异种移植修改和小说costimulatory并行免疫抑制策略。从猪到人的异种移植试验的讨论正在进行中(30.,31日),我们在此概述聚集有关途径,当前的临床和临床前开发这些代理,和临床前数据关于他们在异种移植中使用。

2。通过聚集有关T细胞调节通路

首先通过自适应免疫系统产生针对反应(i) T细胞识别抗原的兴趣和(2)辅助刺激的形式聚集有关诱导抗原T细胞增殖。没有这些辅助信号,成为无能或T细胞凋亡,因此针对该抗原的响应是废除32]。通过这种方式,聚集有关途径支持T细胞受体的作用(tcr)——主要组织相容性复合体(MHC)交互提供了T细胞抗原的上下文。二、三级信号由细胞表面聚集有关分子和可溶性细胞因子,分别确定的参数T细胞激活(33]。细胞因子产生的抗原呈递细胞(APC)和T细胞本身进一步传播这种级联激活诱导的T细胞反应。常规免疫抑制致力于废除细胞和细胞因子诱导的信号转导途径阻止T细胞激活(15,16]。然而,他们缺乏特异性T细胞机制导致了公认的不良副作用。

聚集有关通路T细胞激活发生在细胞表面标记的一个独特的子集,这是非常具体的免疫系统,从而提供一个目标免疫调节剂。图1描述了最常见的研究聚集有关信号用于移植的应用潜力。CD28的交互与CD80 / CD86一直最好的定义。幼稚T细胞CD28高度表达。细胞受体)在APC,绑定的CD28 CD80 / CD86 T细胞的激活和增殖的结果。反馈机制发生在这个节骨眼上CD28的表达下调和CTLA4-Ig的T细胞表达增加。这个分子结合CD80 / CD86和更高的亲和力比CD28和产生抑制性信号作为一个高度进化的反馈机制(34]。

另一个越来越重要的聚集有关途径是CD40 - CD154 CD40配体相互作用,这已被证明是一种有效的刺激T细胞和B细胞的激活通过传统的APC交互也通过与先天免疫细胞和内皮细胞的相互作用35- - - - - -38]。诱导T细胞costimulator(这个理事会)分子(CD278)最近被发现起着重要的作用在T细胞的活化和分化以及T细胞和B细胞相互作用[39]。

这些聚集有关通路发挥重要作用在抗原识别和T细胞激活。激活T细胞依赖于一个特殊的表面蛋白,协助迁移、粘附,在免疫突触和互动来促进他们的效应函数(40]。淋巴细胞关联抗原1 (LFA1)是研究分子协助免疫细胞内皮附件和迁移,并被公认的稳定中发挥重要作用在抗原识别和免疫突触效应函数(图1)[41- - - - - -43]。张更持续表达了对记忆T细胞,并与LFA-3互动被认为不仅有迁移的功能,而且作为活化剂的强有力的记忆T细胞增殖和响应40]。

3所示。T细胞聚集有关器官异体移植术

聚集有关的封锁已被广泛研究临床异体移植术模型(41,44- - - - - -50]。相关性异种移植和xenoimmunity需要彻底理解的重要发现这越来越多的研究。最初的聚集有关封锁代理是CTLA4-Ig之一,一种蛋白质,这种蛋白质结合CD80 / CD86从而防止CD28聚集有关,T细胞激活。CD40 - CD154的临床前数据封锁使用anti-CD154马伯也出现在与承诺的结果。例如,一个早期的研究利用CTLA4-Ig和anti-CD154马伯(5 c8分子)证明了协同延长同种异体移植物生存在非人灵长类动物模型中,甚至继续撤军后免疫抑制(44]。封锁CD40 - CD154的信号通路也能够延长移植物存活在肾和胰岛异体移植术在非人灵长类动物44,46,51]。在这些研究中,结合CTLA4-Ig和CD40封锁似乎防止供体特异性抗体的形成。

记忆T细胞被卷入belatacept-resistant拒绝;因此,针对记忆T辅助治疗特异性特征研究[40,52]。一个初始的研究LFA-3Ig分子(alefacept)在体外了抑制alloreactive记忆T细胞,不是仅靠belatacept镇压45,53]。非人灵长类动物的研究,然而,证明最小收益增加感染性并发症的发生率[45,47,48,53]。基于早期数据,临床使用LFA-1抑制剂,依法,演示了一些好处在胰岛移植基于早期的数据(42]。使用LFA-1抑制剂结合聚集有关封锁似乎也进一步延长移植物存活在胰岛异体移植术54]。LFA-1以两种形式存在:通常表示,低亲和力和瞬态形式,高亲和性的形式,表示只有在激活。最近的一项研究调查了使用更具体的LFA-1抑制剂(白细胞毒素和al - 579);针对高亲和性的LFA-1形式也没有证明额外的好处在肾移植模型(43]。尽管这些数据和临床潜力,alefacept和依法被逐出市场的制造商须进一步临床研究。研究用这个理事会封锁belatacept没有展示任何可见的利益两者的结合(50]。

聚集有关封锁在临床移植首次成功使用belatacept介绍,与高亲和力CTLA4-Ig分子B7 (26]。belatacept-based方案的初步效益试验证明类似疗效与钙调磷酸酶抑制剂和一种改进的副作用(55- - - - - -58]。然而,更多的患者早期严重的排斥,导致很多临床医生广泛使用[犹豫59]。大多数这些拒绝集医学可逆导致移植物存活率相似。肾功能的抽出了一个潜在的长期移植物的生存受益。有趣的是,患者belatacept治疗也缺乏重大生产供体特异性抗体(29日]。进一步调查belatacept-resistant拒绝了特定子集的记忆T细胞在患者没有回应belatacept [40,52,60- - - - - -62年]。替代方案将belatacept除了传统的代理显示承诺(63年- - - - - -65年),并进一步研究这些患者危险分层有个性和引入辅助治疗正在进行。

第一阶段CD154的抑制剂的临床试验证明增加血栓形成的现象不确定在临床前测试,从而预防临床批准66年,67年在异种移植中(后来证明68年])。作为临床前数据在allotransplant模型出现承诺,新的代理抑制CD40 / CD154和CD28 / CD80 / CD86交互和其他costimulatory通路在管道(69年- - - - - -72年),但需要完成他们的药物开发周期之前,考虑人体异种器官移植试验。

4所示。聚集有关封锁在异种移植

过去的二十年里已经显示了巨大的进步在异种器官移植领域以前所未有的移植物存活时间的临床前模型(1,5,13]。表2,3,4总结选择研究实体器官(心、肾、肝脏)和胰岛异种移植与特定使用anti-CD154mAb(表2),anti-CD40mAb(表3),或者CTLA4-Ig(表4)在2000年(第一个在异种移植中使用聚集有关封锁)到2017年。持续发展和改善免疫抑制方案,引入新颖的实验人员似乎已经促成了这一进展。从过去十年的早期研究表明,诱导治疗之后,大剂量常规组合维修方案通常(但不均匀)足以维持维持生命的猪移植在非人灵长类动物73年]。传统的免疫抑制治疗包括代理如环磷酰胺、环孢霉素、霉酚酸酯,methylprednisone和强的松(表2,3,4)。

2000年,布勒公司等人介绍了聚集有关的概念,封锁异种器官移植领域(74年]。使用小鼠反CD154mAb,他们试图诱导移植免疫耐受在非人灵长类动物猪外周血单核细胞(PBMCs)。更多的临床前研究之后在实体器官和胰岛异种移植(表2)和显著增加在接下来的几十年。研究最多的异种移植包括anti-CD154mAb(表内costimulatory修饰符2),anti-CD40mAb(表3),B7 / CD28途径(包括CTLA4-Ig蛋白质abatacept belatacept,以及anti-CD28mAb表4)。Anti-CD154mAb疗法显著延长猪肾异种移植在非人灵长类动物生存,与最近的数据展示生存405天(22,75年,76年]。不幸的是,这种疗法不太可能用于临床异种移植试验在不久的将来由于代理的已知形成血栓的属性(66年- - - - - -68年]。高活动性CTLA4-Ig (belatacept)通过阻断B7 / CD28途径可能作为异种移植维护单一疗法(不足77年]。反CD40mAb-based方案最长的报道异种移植物的生存造成了一些猪的心脏和肝脏的24,78年]。附着力与LFA-1封锁也被用于异种的胰岛移植的模型,但以最小的利益(79年]。进一步研究仍在临床前模型来识别最有效的聚集有关异种移植的封锁。

5。聚集有关的封锁和转基因猪

移动与之平行的日益增长的兴趣在异种器官移植costimulatory修改,基因组编辑策略旨在聚集有关通路也势头。异种移植提供了独特的潜力将修饰符内的宿主免疫反应移植表达谱本身。到目前为止,转基因猪生产,改变内生的表达猪CTLA-4-Ig [80年),或LEA29Y [81年],或表达人类CD39 [82年),或人类显性负突变二级反式激活因子(83年]。展示变量成功,这些方法将抑制调节主机内的聚集有关交互移植本身的目的,促进抑制宿主免疫耐受的异种移植比同种异体需要用更少的药物干预。

关于胰岛异种移植,到目前为止,五个独立团体报道猪的生存小岛(转基因或野生型)移植后3个月以上的肝脏非人灵长类动物(19,84年]。(表四组利用anti-CD154mAb-based免疫抑制治疗2)。由于这个代理的可能不可用,埃默里集团尝试新颖的策略与其他临床适用的或潜在的临床适用的药物如basiliximab (anti-CD25mAb) LFA-1封锁,anti-CD40mAb(表3),结合belatacept。

虽然这些遗传的几个策略提供了有前景的结果,大部分的基因修改模型旨在xenoantigen切除,补充规定,或thromboregulatory异种移植的属性。实际上,这些基因编辑技术的进步催化最近大量小说和异种器官移植领域的独特遗传背景。这种快速发展提出了一个重要的实验问题;小说基因组策略和实验免疫抑制策略保证个人评估。在缺乏一个统一的方法在异种移植基因改造,一个有凝聚力的评价costimulatory干预是具有挑战性的。遗传背景的异质性从而防止异种移植的有效聚集有关封锁策略的分层。目前,贪污的修改和外生宿主免疫抑制治疗将有必要促进异种移植的临床应用(1,3,13,84年,85年]。一个标准化的测试方法结合新型免疫抑制剂基因改造将理想的澄清的最佳组合。

6。结论

目前出版的临床数据表明,免疫抑制疗法,通常将聚集有关封锁代理,需要成功的移植猪组织,即便是那些拥有相当大的基因改造(9]。这种融合的实验疗法在临床前设置了困境在考虑临床异种移植试验(31日]。还不确定是否常规免疫抑制药物可能足够有效促进移植和维护的转基因猪器官或组织(“人性化”)。此外,许多的免疫抑制药物目前正在测试在非人灵长类动物模型尚未批准临床使用。更严格的测试新型转基因猪用最小的和/或更多的临床相关的免疫抑制是必要的。然而,潜在的聚集有关封锁在异种移植拥有更大的潜力,以供将来使用。尽管genome-edited猪异种移植肯定会减少全新免疫抑制药物的必要性、深度的增加我们的聚集有关封锁图书馆的未来将受益异体移植术和异种移植。

缩写

APC:	抗原递呈细胞
AHXR:	急性体液异种移植排斥反应
加:	加α(1、3)加
GTKO:	α1,3-Galactosyltransferase基因敲除
LFA:	淋巴细胞抗原关联
马伯:	单克隆抗体
MHC:	主要组织相容性复合体。

的利益冲突

作者没有利益冲突。

作者的贡献

这个手稿已经修订和批准所有作者。

确认

工作在异种移植异种移植印第安纳大学研究实验室已经被内部资金支持部门的手术。工作支持异种移植在伯明翰阿拉巴马大学的NIH NIAID格兰特AI090959 u - 19。

引用

1. b .的m . Ezzelarab h . Hara et al .,“临床异种移植:下一个医学革命?”《柳叶刀》,卷379,不。9816年,第683 - 672页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. b .的d·k·库珀,a . j . Tector”的必要性为临床异种移植的器官和细胞移植,”国际期刊的手术B部分,卷。23日,第204 - 199页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. b .的a·j·Tector d·k·库珀,“进展临床异种移植,”国际期刊的手术B部分,卷。23日,第198 - 197页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. d·k·库珀、b的a·j·Tector“异种移植免疫生物障碍,”国际期刊的手术B部分,卷。23日,第216 - 211页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d·k·库珀·m·b·Ezzelarab h . Hara et al .,“pig-to-primate异种移植的病理学:一个历史回顾,“异种器官移植,23卷,不。2、83 - 105年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. d·k·库珀”自然抗体耗竭的非人类的灵长类动物——一步成功的不和谐的异种移植人类,”临床移植》第六卷,没有。3,第1部分,178 - 183年,1992页。视图:谷歌学术搜索
7. d·k·库珀,a . h .好,e·科伦et al .,”标识α半乳糖和其他碳水化合物抗原表位,受人类anti-pig抗体:与不和谐的异种移植的人,”移植免疫学,1卷,不。3、198 - 205年,1993页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . h .好,d·k·库珀,a·j·马尔科姆et al .,“碳水化合物结构鉴定人类antiporcine抗体绑定:对不和谐的异种移植的人类,”移植程序,24卷,不。2、559 - 562年,1992页。视图:谷歌学术搜索
9. d·k·库珀的,j . Ramsoondar c·菲尔普斯和d . Ayares“转基因猪异种移植研究的角色,”《华尔街日报》的病理,卷238,不。2、288 - 299年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. 肥仔c·j·菲尔普斯,小池百合子,t·d·沃特et al .,“生产α1,3-galactosyltransferase-deficient猪,”科学,卷299,不。5605年,第414 - 411页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. j·r·巴特勒,j . m . Ladowski g·r·马顿斯m . Tector和a·j·Tector”最新进展在基因组编辑和创建转基因猪,”国际期刊的手术B部分,卷。23日,第222 - 217页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. m·h·d·k·库珀Hara Ezzelarab et al .,“转基因猪的潜力提供了一个替代来源的器官和细胞移植,”生物医学研究杂志,27卷,不。4、249 - 253年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j·r·巴特勒和a·j·Tector CRISPR的基因编辑:医学革命”,胸心血管外科杂志》上,卷153,不。2、488 - 491年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. j·r·巴特勒·g·r·马顿斯j·l·埃斯特拉达et al .,”沉默猪基因显著减少human-anti-pig细胞毒性资料:替代直接补充规定,“转基因研究,25卷,不。5,751 - 759年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. p·f·哈“肾移植的免疫抑制药物,”《新英格兰医学杂志》上,卷351,不。26日,第2729 - 2715页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a·c·怀斯曼“免疫抑制药物,”临床美国肾脏病学会杂志》上,11卷,不。2、332 - 343年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m·l·福特,a·b·亚当斯和t·c·皮尔森,“针对co-stimulatory途径:移植和自体免疫,”自然评论肾脏学,10卷,不。1、14 - 24,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. l·布勒公司邓,j·奥尼尔et al .,“成人猪胰岛移植狒狒与传统免疫抑制治疗或non-myeloablative方案和CD154的封锁,“异种器官移植,9卷,不。1,2002页。3日到13。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. d . j . van der Windt r . Bottino a Casu et al .,“长期控制normoglycemia糖尿病非人类的灵长类动物与hCD46转基因猪的胰岛移植后,“美国移植杂志》,9卷,不。12日,第2726 - 2716页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. p·汤普森,i r . Badell m .劳et al .,“使用gal-deficient新生儿胰岛异种器官移植捐赠者改善移植和功能,“美国移植杂志》,11卷,不。12日,第2602 - 2593页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p·汤普森,k .卡多纳·m·拉塞尔et al。”CD40-specific聚集有关封锁提高新生儿猪胰岛在非人灵长类动物生存,”美国移植杂志》,11卷,不。5,947 - 957年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. l . Higginbotham d·马修斯,c·a·布里登et al .,“下抗体筛查和段anti-CD154聚集有关封锁推动长期异种移植生存在pig-to-primate肾移植模型中,“异种器官移植,22卷,不。3、221 - 230年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. m . h . Iwase h . Liu Wijkstrom et al .,“猪肾移植存活率狒狒136天:最长维持生命的器官移植生存至今,“异种器官移植,22卷,不。4、302 - 309年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·a·沙m . s . Patel:伊莱亚斯et al .,“pig-to-primate肝脏异种移植后长期生还利用外源性凝血因子和聚集有关封锁,“美国移植杂志》,17卷,不。8,2178 - 2185年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. h . Iwase h . Hara m . Ezzelarab et al .,“免疫和生理观测与维持生命的转基因猪肾移植,狒狒”异种器官移植,24卷,不。2篇文章e12293 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. t . Wekerle和j . m . Grinyo Belatacept:从理性设计到临床应用”,移植国际,25卷,不。2、139 - 150年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. j . h . Esensten y . a . Helou g . Chopra a·维斯和j·a .青石“CD28聚集有关:从机制到治疗,”免疫力,44卷,不。5,973 - 988年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a b c·p·拉森,t·c·皮尔森亚当斯et al .,“理性发展LEA29Y (belatacept),高亲和性变体CTLA4-Ig强有力的抗免疫特性,”美国移植杂志》,5卷,不。3、443 - 453年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. f·文森特只是c·拉森a Durrbach et al .,“聚集有关封锁belatacept肾移植,”《新英格兰医学杂志》上,卷353,不。8,770 - 781年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. b . j .郝林d·k·库珀,大肠Cozzi et al .,“国际异种器官移植协会共识声明条件进行的临床试验猪在1型糖尿病胰岛产品——执行概要”异种器官移植,16卷,不。4、196 - 202年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. d·k·c·库珀·m·Wijkstrom s Hariharan et al .,“选择首次临床试验的病人器官异种移植,”移植,卷101,不。7,1551 - 1558年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a·h·夏普和a·k·阿巴斯,”t细胞costimulation-biology、治疗潜力和挑战,”新英格兰医学杂志》上,卷355,不。10日,973 - 975年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. a·h·夏普“聚集有关的机制”,免疫学检查,卷229,不。1,第5 - 11页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. d .备忘录,j·埃斯皮诺萨,d . j . Lo和a·d·柯克”CD28 - T细胞:是我们获得他们的损失?”美国移植杂志》,14卷,不。11日,第2466 - 2460页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. r . Medzhitov a和c Janeway Jr .)“先天免疫识别和控制的适应性免疫反应,”研讨会在免疫学,10卷,不。5,351 - 353年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. d·l·斯普拉格j·m·索b . d . Elzey和t·l·拉特里夫“血小板CD154的角色在适应性免疫调制中,“免疫研究,39卷,不。1 - 3、185 - 193年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. d . y . Ma和e·a·克拉克的角色CD40和CD154 / CD40L在树突细胞,”研讨会在免疫学,21卷,不。5,265 - 272年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. a . Cerutti i Puga m .关口,“天生的B细胞反应的控制,”免疫学的趋势,32卷,不。5,202 - 211年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. d . j .升高和j·s·Stumhofer”,这个理事会co-stimulation:朋友还是敌人?”免疫学前沿,7卷,p。304年,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j·r·埃斯皮诺萨、k·p·萨米和a·d·柯克”记忆T细胞在器官移植:进展和挑战,”自然评论肾脏学,12卷,不。6,339 - 347年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. d·j·安德森·d·j . Lo f .源et al .,“Anti-LFA-1治疗在非人类灵长类动物肾移植模型的聚集有关封锁抗拒绝,“美国移植杂志》,16卷,不。5,1456 - 1464年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. m . r . nicoll和r·g·吉尔”LFA-1 (CD11a)作为治疗目标,“美国移植杂志》》第六卷,没有。1,27-36,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. k·萨米·d·j·安德森,d . j . Lo et al .,“有选择性的针对高亲和性LFA-1并不增加聚集有关封锁在非人灵长类动物肾移植模型中,“美国移植杂志》,17卷,不。5,1193 - 1203年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. a·d·柯克·d·m·哈伦n . n .阿姆斯特朗et al。”CTLA4-Ig anti-CD40配体预防移植肾排斥在灵长类动物,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。16,8789 - 8794年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. t·a·韦弗a . h . Charafeddine a Agarwal et al .,“Alefacept促进基于co-stimulation封锁的同种异体移植物生存在非人灵长类动物,”自然医学,15卷,不。7,746 - 749年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. i r . Badell m . c . Russell k·卡多纳·et al .,“CTLA4Ig防止同种抗体形成非人类灵长类动物的胰岛移植后使用CD40-specific抗体3 a8,”美国移植杂志》,12卷,不。7,1918 - 1923年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. d·j·罗·d·j·安德森,T·a·韦弗et al .,“Belatacept非人灵长类和西罗莫司延长移植肾存活率没有要求记忆T细胞耗竭,”美国移植杂志》,13卷,不。2、320 - 328年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. m·c·劳i r . Badell a . p . Turner et al .,“Belatacept和西罗莫司延长非人灵长类动物胰岛移植物的生存:伴随alefacept治疗带来的不良后果,”美国移植杂志》,13卷,不。2、312 - 319年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . m . Freitas k·p·萨米,a·b·法里斯et al .,”研究引入聚集有关封锁在非人灵长类动物血管复合移植,”美国移植杂志》,15卷,不。8,2240 - 2249年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. d . j . Lo d·j·安德森的m .歌曲et al .,“试点试验针对ICOS-ICOS-L通路在非人灵长类动物肾移植,”美国移植杂志》,15卷,不。4、984 - 992年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. a·d·柯克·l·c·伯克d s古怪的et al .,“人源化单克隆抗体治疗CD154防止急性移植肾排斥在非人灵长类动物,”自然医学,5卷,不。6,686 - 693年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. j·埃斯皮诺萨、f·赫尔CD57 g . Tharp et al。。⁺CD4 T细胞构成belatacept-resistant同种异体移植物排斥。”美国移植杂志》,16卷,不。4、1102 - 1112年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. k . Vivot a Langlois: Jeandidier et al .,“瞬时炎症反应在胰岛移植:toll样受体信号通路的作用,“移植程序,43卷,不。9日,第3194 - 3192页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. i r . Badell m . c . Russell p·w·汤普森et al .,“LFA-1-specific治疗延长同种异体移植物生存在恒河猴,”《临床研究杂志》上,卷120,不。12日,第4531 - 4520页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. f . Dobbels s . Wong y . Min, j .山姆和a . Kalsekar”有益belatacept对健康相关的生活质量的影响和感知到的副作用:好处和BENEFIT-EXT试验的结果,“移植,卷98,不。9日,第968 - 960页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. A . Durrbach j . m . Pestana t·皮尔森et al .,”第三阶段研究belatacept与环孢霉素在肾移植扩展标准捐助者(BENEFIT-EXT研究),“美国移植杂志》,10卷,不。3、547 - 557年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. c·p·拉森,j . Grinyo j . Medina-Pestana et al .,“Belatacept-based方案与环孢霉素在肾移植受者本文方案:2年结果效益和BENEFIT-EXT研究,“移植,卷90,不。12日,第1535 - 1528页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. f·文森特,研究b·贝纳y Vanrenterghem et al .,”第三阶段研究belatacept-based免疫抑制方案和环孢霉素肾移植受者(研究)中受益,”美国移植杂志》,10卷,不。3、535 - 546年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. l . Rostaing f·文森特,研究j . Grinyo et al .,“长期belatacept敞口保持在5年的疗效和安全性:从长期利益的延伸研究的结果,“美国移植杂志》,13卷,不。11日,第2883 - 2875页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. s . m . Krummey j . a . Cheeseman j . a .康吉et al .,“高CTLA-4表情Th17细胞导致增加敏感度CTLA-4 coinhibition belatacept阻力,”美国移植杂志》,14卷,不。3、607 - 614年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d·v·马修斯,w . c . Wakwe s . c . Kim et al .,“Belatacept抗排斥与CD28 + CD8记忆T细胞,”美国移植杂志》,17卷,不。9日,第2299 - 2285页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. m . Cortes-Cerisuelo s . j .劳丽·d·v·马修斯et al .,“增加移植前CD4 + CD28 + TEM频率预测belatacept-resistant拒绝人类肾移植受者,”美国移植杂志》,17卷,不。9日,第2362 - 2350页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. 徐公元柯克,a . Guasch h . et al .,“肾移植使用belatacept没有维护类固醇和钙调磷酸酶抑制剂,”美国移植杂志》,14卷,不。5,1142 - 1151年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. r·弗格森j . Grinyo f·文森特只是et al .,“免疫抑制与belatacept-based corticosteroid-avoiding方案在新创肾移植受者,”美国移植杂志》,11卷,不。1,第76 - 66页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. g·古普塔,a . Regmi d·库马尔et al .,“从他克莫司安全转换到belatacept高免疫与同种异体移植物功能障碍,肾移植受者的风险”美国移植杂志》,15卷,不。10日,2726 - 2731年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. c . l .法律和i . s . Grewal编写“治疗性干预措施针对CD40L CD154和CD40:机遇和挑战,“实验医学和生物学的发展卷。647年,8-36,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. d . p . Inwald a·麦克道尔·m·j·彼得斯,r . e . Callard n·j·克莱恩,“CD40是既定的表达在血小板和血小板活化提供了一个新颖的机制,”循环研究,卷92,不。9日,第1048 - 1041页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. c . Knosalla b Gollackner, d·k·库珀”Anti-CD154单克隆抗体和血栓栓塞revisted。”移植,卷74,不。3、416 - 417年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. w . s . c . Kim Wakwe l . b . Higginbotham et al .,“Fc-silent anti-CD154域抗体有效防止非人类灵长类动物肾移植排斥反应,”美国移植杂志》,17卷,不。5,1182 - 1192年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 大岛渚,e·e·卡勒y Kawato et al .,“ASP2409的影响,小说CD86-selective CTLA4-Ig的变体,在非人灵长类动物肾移植排斥反应,”移植,卷100,不。12日,第2620 - 2611页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. n .地方g . Blancho m . Hiance et al .,“在健康受试者FR104 First-in-human研究聚乙二醇单克隆抗体片段CD28的对手,”免疫学杂志,卷197,不。12日,第4602 - 4593页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. l .歌曲,a . Ma h . Dun et al .,“下一代CTLA4-Ig ASP2409,与移植肾存活率在猕猴身上belatacept,”美国移植杂志》,17卷,不。3、635 - 645年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. e . Cozzi f·巴蒂,m . Schmoeckel et al .,“长期生存的非人灵长类动物获得维持生命的转基因猪肾异种移植,”移植,卷70,不。1、15至21,2000页。视图:谷歌学术搜索
74. l·布勒公司m . Awwad m .晒et al .,“高剂量猪造血细胞移植结合CD40配体在狒狒封锁阻止诱导anti-pig体液反应,”移植,卷69,不。11日,第2304 - 2296页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. 山田k, k Yazawa, a .清水et al .,“猪肾显著延长异种移植物存活率狒狒通过使用α1,3-galactosyltransferase gene-knockout捐赠者和血管的cotransplantation胸腺组织,”自然医学,11卷,不。1,尺码,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 金,l . Higginbotham d·马修斯et al .,“CD4损耗是必要的和足够的长期非人灵长类动物异种器官移植生存,”美国移植杂志》,17卷,补充3,374 - 374年,2017页。视图:谷歌学术搜索
77. h . Iwase b .的诉Satyananda et al .,”最初在狒狒体内猪动脉斑块的经验移植使用变异猪MHC (CIITA-DN),“移植免疫学,32卷,不。2、99 - 108年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . m . Mohiuddin a·k·辛格p·c·科克兰et al .,“嵌合2 c10r4 anti-CD40抗体疗法GTKO.hCD46的长期生存是至关重要的。hTBM pig-to-primate心脏异种移植。”自然通讯第11138条,卷。7日,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. p·汤普森,i r . Badell m .劳et al .,”替代为异种移植免疫调节策略:CD40/154 pathway-sparing方案促进异种移植物的生存,”美国移植杂志》,12卷,不。7,1765 - 1775年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. c·j·菲尔普斯,s . f .球,肥仔t·d·沃特et al .,“转基因猪生产和描述表达猪CTLA4-Ig,”异种器官移植,16卷,不。6,477 - 485年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. 巴尔n . Klymiuk l . van Buerck a . et al .,“异种移植胰岛细胞集群从INSLEA29Y转基因猪拯救糖尿病和防止人源化小鼠的免疫排斥反应,”糖尿病,卷61,不。6,1527 - 1532年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. d·g·惠勒·m·e·约瑟夫·s·d·Mahamud et al .,“转基因猪:表达人类CD39防止心肌损伤,”分子和细胞心脏病学杂志》上,52卷,不。5,958 - 961年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. h . Hara w·威特t克罗斯利et al .,“人类显性负二级反式激活因子转基因猪——影响人类anti-pig t细胞免疫应答和免疫状态,”免疫学,卷140,不。1,39-46,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. w z . Liu, t . et al .,“Pig-to-primate胰岛异种移植:过去、现在和未来,“细胞移植,26卷,不。6,925 - 947年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. b .的r . Bottino d·k·库珀,“临床胰岛异种移植:向前迈出的一步,”eBioMedicine卷,12 - 2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. l·布勒公司m .沐浴,i . p . Alwayn et al .,“凝血及血栓性疾病与猪相关的器官和造血细胞移植在非人灵长类动物,”移植,卷70,不。9日,第1331 - 1323页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. s . l .•k . Kuwaki c Knosalla et al .,“血栓性微血管病和猪心脏移植后移植物动脉病到狒狒,”异种器官移植,11卷,不。5,416 - 425年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. f . j .金龟子k . Kuwaki y l .曾et al .,“潜在的阿司匹林抑制血栓性微血管病α1,3-galactosyltransferase gene-knockout猪心在狒狒移植后,“移植程序,37卷,不。1,第490 - 489页,2005。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. k . Kuwaki y l .曾f . j .金龟子等。使用“心脏移植在狒狒α1,3-galactosyltransferase gene-knockout猪捐赠者:最初的体验”,自然医学,11卷,不。1,2005页。月29日到31日。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. 菲佛,g . Wu c·施罗德et al .,“Co-stimulation封锁针对CD154和B7 / CD28调节诱导抗体反应pig-to-baboon心脏异种移植后,“异种器官移植,12卷,不。3、197 - 208年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. g . Wu菲佛,c·施罗德et al .,“凝血级联激活触发器早期失效的猪心表达人类补充监管基因,”异种器官移植,14卷,不。1,34-47,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. m . Ezzelarab b·加西亚a Azimzadeh et al .,“凝固的先天免疫反应和激活α1,3-galactosyltransferase gene-knockout异种移植接受者,”移植,卷87,不。6,805 - 812年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. m . m . Mohiuddin p·c·科克兰辛格a . k . et al .,”b细胞耗竭延伸GTKO的生存。hCD46Tg猪心脏异种移植在狒狒长达8个月,“美国移植杂志》,12卷,不。3、763 - 771年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. h . k . h . Kim Chee,杨j . et al .,“结果α1,3-GT-knockout猪心脏移植到临床前非人灵长类动物模型中,“移植程序,45卷,不。8,3085 - 3091年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. m . b . Ezzelarab b .的a . Azimzadeh et al .,“系统性炎症在异种移植接受者之前激活的凝血,”异种器官移植,22卷,不。1,32-47,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. h . Iwase b .的诉Satyananda et al .,“Pig-to-baboon异位心脏移植——探索性初步体验与猪转基因对人类thrombomodulin和比较三种聚集有关blockade-based方案,“异种器官移植,22卷,不。3、211 - 220年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. h·l·布勒公司k Yamada Kitamura et al .,“猪肾移植在狒狒:anti-Gal(α)1-3Gal IgM独自与急性体液异种移植排斥和播散性血管内凝血,”移植,卷72,不。11日,第1752 - 1743页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. r·n·巴斯山本,j . c . LaMattina et al .,“异种的thymokidney和胸腺组织移植pig-to-baboon模型:即证据pig-specific t细胞反应迟钝,”移植,卷75,不。10日,1615 - 1624年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. b . Gollackner n·j·穆勒,s•et al .,“pig-to-primate异种移植的猪巨细胞病毒与凝血障碍,”移植,卷75,不。11日,第1847 - 1841页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. c . Knosalla b . Gollackner l·布勒公司et al .,”相关的生化和血液的变化与移植失败在狒狒猪心脏和肾脏移植后,“美国移植杂志》,3卷,不。12日,第1519 - 1510页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. a .清水k .山田,s山本et al .,“血栓性microangiopathic glomerulopathy人类衰变加速factor-transgenic swine-to-baboon肾脏异种移植,”美国肾脏病学会杂志》上,16卷,不。9日,第2745 - 2732页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 公元Griesemer a .田纪彰a清水et al .,“结果gal-knockout猪thymokidney异种移植,”美国移植杂志》,9卷,不。12日,第2678 - 2669页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. c . c .林m . Ezzelarab r·夏皮罗et al .,“收件人组织因子表达与消费相关凝血障碍在pig-to-primate肾脏异种移植,”美国移植杂志》,10卷,不。7,1556 - 1568年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. h . Nishimura j . Scalea z王et al .,“第一次用重组CD3抗毒素pig-to-primate异种移植诱导疗法:t细胞耗竭的影响结果,“移植,卷92,不。6,641 - 647年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. c . k . Kim Schuetz:伊莱亚斯et al .,”为期九天的生存和控制血小板减少α1后,3-galactosyl肝脏转移酶基因敲除猪异种移植在狒狒,”异种器官移植,19卷,不。4、256 - 264年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. 朱n . Navarro-Alvarez j·a·沙a . et al .,“人类凝血因子的外生影响政府pig-to-baboon肝脏异种移植后,“美国移植杂志》,16卷,不。6,1715 - 1725年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. b . j .郝林m . Wijkstrom m·l·格雷厄姆et al。“长期糖尿病逆转intraportal异种移植后免疫抑制野生型猪小岛的非人类的灵长类动物,”自然医学,12卷,不。3、301 - 303年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. k·卡多纳·g·s·Korbutt z,米拉et al .,“新生儿猪小岛在非人灵长类动物的长期生存目标聚集有关途径,”自然医学,12卷,不。3、304 - 306年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. p . p .十字架,r . Bottino a . n . Balamurugan et al .,“减少早期移植物丢失在猴子intraportal猪胰岛移植后,“移植,卷83,不。2、202 - 210年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. a . Casu r . Bottino a . n . Balamurugan et al .,“pig-to-monkey代谢方面的(猕猴属fascicularis胰岛移植:翻译成临床实践意义,”Diabetologia,51卷,不。1,第129 - 120页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. r . Bottino m . Wijkstrom d·j·范德Windt et al .,“Pig-to-monkey胰岛使用multi-transgenic猪异种移植,”美国移植杂志》,14卷,不。10日,2275 - 2287年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. j·s·j·m·j·s·Shin Kim金正日et al .,“长期控制糖尿病的免疫抑制灵长类(额定马力)猪的胰岛移植的,”美国移植杂志》,15卷,不。11日,第2850 - 2837页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. g .赫克特s Eventov-Friedman c·罗森et al .,“猪胚胎胰腺组织治疗糖尿病在非人灵长类动物模型中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。21日,第8664 - 8659页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. m·l·格雷厄姆和h·j·舒尔曼的实用性和局限性糖尿病猕猴模型在评估长期猪的胰岛异种移植物生存,”异种器官移植,20卷,不。1,5 - 17页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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