炎性细胞因子信号在胰腺癌和前列腺癌的发展

文摘

炎症是必不可少的对于许多疾病,包括癌症。激活和招聘的免疫细胞在细胞因子和炎症导致chemokine-enriched细胞环境,影响癌症的发展。因为每个类型的癌症肿瘤有其独特的环境,来自不同来源的细胞因子的影响如肿瘤浸润的免疫细胞、间质细胞、内皮细胞和肿瘤细胞对癌症发展可能相当复杂。综述,胰腺癌和前列腺癌的免疫细胞对肿瘤发生通过分泌细胞因子进行了探讨。此外,肿瘤细胞的细胞因子信号胰腺癌和前列腺癌利用有利于自己的生存是划定。

1。介绍

癌症的发展,因为身体的免疫系统失调,这是无法发现或消除癌前细胞处于初期阶段。劫持免疫系统,消除病原体和有害的细胞衰老等损坏,或不成熟的细胞在正常生理条件下,癌症是一种很常见的策略,利用他们的长期增长和生存中对本地资源有限,例如,少氧固体肿瘤组织。克服资源的短缺,癌细胞表达一些细胞因子,生长因子,细胞因子和生长因子受体成为独立的有丝分裂原提供的其他比自己。癌症细胞利用,另一种机制是招募免疫细胞如巨噬细胞、中性粒细胞、B细胞,等等,而这些肿瘤浸润免疫细胞与肿瘤细胞相互作用,癌症相关的成纤维细胞,和自己。与此同时,肿瘤相关的免疫细胞分泌某些细胞因子,趋化因子,,例如,TGF蛋白酶β抑制T细胞、自然杀伤(NK)细胞和树突细胞;都是从事消灭癌细胞。免疫细胞之间的间接影响也创建一个tumor-favorable结果。例如,分泌il - 10γδTreg细胞CD8的细胞毒性活动减少⁺T细胞和NK细胞,导致肿瘤的生长(1]。它无疑是复杂的,不同类型的肿瘤浸润免疫细胞如何影响其生物学功能彼此间通过self-secreted细胞因子和趋化因子,导致特定的肿瘤和独特的环境在不同类型的癌症。此外,肿瘤细胞周围的邻近的细胞类型也导致不同的肿瘤环境在不同类型的癌症。例如,乳腺癌是由脂肪组织它毗邻;胰腺癌是伴随着巨大的粘连形成。鉴于相同的细胞因子可能导致相反的生物效应在不同类型的癌症,也就是说,肿瘤促进与肿瘤抑制肿瘤由于其独特的环境,重要的是要全面检查细胞因子信号及其功能在每种类型的癌症癌症发展揭示了癌症治疗通过改变肿瘤环境。在本文中,我将主要关注tumor-facilitated免疫细胞和癌细胞的细胞因子信号导致肿瘤起始,胰腺癌的进展、转移和前列腺癌。

2。胰腺癌和前列腺癌

胰腺癌是最致命的癌症5年生存率约7%,预计将成为第二个2030年所有癌症相关死亡的主要原因。胰腺导管腺癌(PDAC)代表超过90%的胰腺癌病例。致癌Kras突变出现在几乎所有的PDAC PDAC患者和需要启动和发展。PDAC的另一个特色是严重的粘连形成和纤维化,这发生在疾病的初期阶段。胰腺星状细胞、成纤维细胞和丰富的细胞外基质(ECM)组件与其他类型的细胞粘连形成编排包括免疫细胞和内皮细胞,促进胰腺癌生长和存活。

前列腺癌是男性最常见的癌症。此外,这也是男性癌症死亡的第二大原因。的PDAC不同致癌喀斯特的遗传性疾病,关键基因突变导致前列腺癌仍不清楚。尽管一些转基因小鼠模型为研究前列腺癌起始,生成开发和传播在活的有机体内,没有一个人完全概括这种疾病在人类。大多数在活的有机体内研究,尤其是对检测前列腺癌的潜在治疗药物,主要依靠异种移植小鼠模型使用人类前列腺癌细胞系或病人组织样本。它也抑制这些药物的进步影响免疫细胞和基质细胞,从而导致在癌症治疗药物疗效。

虽然胰腺癌和前列腺癌有很大的不同和癌症治疗面临不同的挑战,这两种癌症的病人分享某些特性在其他癌症患者,包括(1)晚发性疾病(在患者60),(2)性别偏好哪些男性而不是女性容易的疾病,和(3)种族偏好的非裔美国人,而不是其他种族群体更容易受到这些癌症。值得注意的是,癌症都紧紧与年龄相关,暗示体内炎症的关键作用在这两个类型的癌症。,概述从免疫细胞和细胞因子信号的前列腺癌细胞影响胰腺肿瘤发生和下面提供。

3所示。从免疫细胞细胞因子信号调节肿瘤发生

免疫系统是由许多类型的免疫细胞,器官,抗体保护和捍卫我们的身体。免疫细胞可以具分类吞噬细胞和淋巴细胞分泌细胞因子和趋化因子改变当地的细胞微环境。它已经证明了一些细胞因子白细胞和淋巴细胞加强肿瘤起始,胰腺癌和前列腺癌的扩散和转移(图1)。如何将这些不同类型的免疫细胞分泌的细胞因子直接影响癌细胞或间接影响附近的免疫细胞在癌症发展是下面描述的细节。

3.1。吞噬细胞中分泌的细胞因子及其功能

吞噬细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突细胞,能够摄取微生物,细胞碎片,和外国粒子。一个庞大而令人信服的证据表明增加巨噬细胞浸润和他们的角色在癌症发展和传播PDAC和前列腺腺癌。从浸润的巨噬细胞il - 6的pancreata PDAC转基因老鼠激活转录因子STAT3在胰腺肿瘤细胞,促进肿瘤发展(2]。巨噬细胞分类狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2亚型,它也被称为经典激活(M1),或者激活(M2)根据他们的激活(见细节审查(3])。M1巨噬细胞被激活的脂多糖(LPS)、γ干扰素(干扰素γ),病毒等等,参与杀害病原体和清除死细胞保护主机,称为炎症。在这个过程中,M1巨噬细胞分泌炎性细胞因子并生成一氧化氮(NO)。然而,M2巨噬细胞刺激interleukin-4 (il - 4)、IL-13, il - 10,产生细胞外基质成分、血管生成和趋化因子,il - 10。M2巨噬细胞在伤口愈合、组织重构、过敏和免疫调节。基于上述M1和M2巨噬细胞,几个标记,如伊诺CD38 (M1巨噬细胞),Egr2,和CD163 (M2巨噬细胞)用于研究癌症功能启动,发展和传播(4- - - - - -6]。增加数量的M2-polarized肿瘤相关巨噬细胞(TAM)据报道,与不良预后的PDAC [7,8]。值得注意的是,M1炎性巨噬细胞,通常被认为是抗肿瘤,已经展示了启动PDAC发展(9- - - - - -11]。肿瘤坏死因子α和咆哮的M1巨噬细胞分泌的上调表达和活动的基质金属蛋白酶9 (MMP9)胰腺腺泡,导致这些细胞transdifferentiating祖duct-like表型,这以后可以进一步成为PDAC细胞。这个证据还提供了一个似是而非的风景和共同的炎症相关的疾病如胰腺炎,肥胖、糖尿病、老化等PDAC增加的风险。

在一个pdx1^cre:喀斯特^G12D:Trp53^R172H(KPC)转基因小鼠模型,概括人类转移PDAC损耗的巨噬细胞药理复合clodronate脂质体在早期的PDAC减少转移性肿瘤细胞在肝脏和肺(12]。M2-polarized巨噬细胞分泌高水平的CCL2和IL-1ra蔓延前的胰腺上皮内瘤(PanIN)病变在活的有机体内,导致高架PanIN扩散通过增强细胞ERK信号(13]。此外,预防巨噬细胞极化的M2亚型的IL-13中和抗体减少纤维化与胰腺肿瘤扩散和发展。在coculture系统中,除了提升癌症细胞增殖和迁移,IL-4-polarized M2巨噬细胞也诱导epithelial-mesenchymal过渡(EMT)在人类胰腺癌细胞系(14]。此外,损耗的toll样受体4 (TLR4)或中和M2巨噬细胞il - 10的封锁了EMT癌细胞的能力。最近,它已被证明,M2巨噬细胞表达的蛋白NLRP3 inflammasome组件(CD206⁺MHCII⁻)对他们在PDAC扩散至关重要15]。此外,这些NLRP3⁺巨噬细胞也导致了人口的增加T_h17、Treg细胞和细胞毒性CD8的失活⁺T细胞。干扰inflammasome通过针对其组件蛋白质药物化合物或NLRP3淘汰赛PDAC形成减少在活的有机体内。

越来越多的证据表明增加招聘的M2在前列腺癌,免疫抑制巨噬细胞与肿瘤的生长、转移和耐药,从而导致前列腺癌患者的治疗结果差16- - - - - -20.]。然而,到目前为止,在前列腺癌领域的研究主要集中在前列腺癌如何影响巨噬细胞极化和渗透数不符/巨噬细胞在炎症前列腺癌的临床资料,这可能是由于不同的标记不同的免疫细胞类型和质量的标本。

一些证据证明中性粒细胞参与癌症启动,发展和传播。这些过程是由neutrophil-derived产品,包括细胞因子、趋化因子、蛋白酶、活性氧(ROS),等等(见详细评论(21,22])。然而,如何将这些肿瘤相关的详细机制中性粒细胞(TAN)促进癌症发展和转移,尤其是在不同的环境中不同类型的癌症,肿瘤仍不明朗。neutrophil-expressed糖蛋白lipocalin 2,以打击细菌感染,出现在蔓延前的PanIN病变和PDAC建议作为早期诊断的标志物PDAC [23]。此外,嗜中性粒细胞比淋巴细胞在外周血中发现相关PDAC患者的总生存期(24,25]。谭分泌细胞因子和趋化因子,如CXCL5 TGFβ,肿瘤坏死因子在肿瘤发展和转移。在转基因小鼠KPC PDAC,被检测出含有高水平的CXCL5肿瘤间质(26]。此外,淘汰赛CXCL5受体CXCR2在PDAC细胞显著阻止肝脏转移。在人类胰腺癌AsPC-1细胞异种移植小鼠模型,管理趋化因子Bv8的抑制剂,由谭分泌,减少肿瘤大小和增强gemcitabine-induced癌细胞的细胞毒性(27]。

肥大细胞参与许多生理过程,如免疫耐受,血管生成,伤口愈合,防御病原体。肥大细胞激活associates的失调与许多疾病包括癌症。肥大细胞浸润增加在PDAC患者样本,与优质的肿瘤以及预后不良(28,29日]。细胞植入小鼠癌症Pan02桅杆cell-deficient小鼠的胰腺组织开发PADC失败在活的有机体内(30.]。它已经表明,中和IL-13由肥大细胞分泌受阻人类胰腺星状细胞扩散(PSC) [31日]。有趣的是,封锁TGF IL-13也减少了β表达和激活的Smad2 PSC,表明TGFβ信号的下游IL-13促进PSC扩散。

类似于PDAC患者,更多的肥大细胞存在于前列腺腺癌组织,进一步增加了招聘castrate-resistant前列腺肿瘤(32]。更少的肥大细胞在前列腺肿瘤可能表明存在疾病的复发率很高(33]。在原位前列腺癌的老鼠模型,coinjection癌症1细胞的肥大细胞肿瘤增长(32]。此外,mRNA和蛋白表达水平的增加纤维母细胞生长因子2 (FGF2)被发现在桅杆cell-infiltrating前列腺肿瘤。在异种移植小鼠模型中,coimplantation人类前列腺癌的细胞和肥大细胞增强肿瘤转移隔膜(34]。此外,培养肥大细胞表达下调mRNA水平的人类前列腺癌的细胞系的雄激素受体,导致增加肿瘤细胞的侵袭性和迁移能力。

3.2。由淋巴细胞及其分泌的细胞因子的功能

淋巴细胞包括T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞。功能失调的T细胞通过不同的分子和细胞机制产生如T细胞无力、疲惫,逃避免疫监视和衰老使肿瘤生长。此外,调节性T细胞的存在(Treg),抑制自活化的T细胞,也会导致免疫抑制肿瘤微环境,阻止抗肿瘤免疫反应,并随后癌症恶化。在肿瘤组织样本的PDAC患者,更多的CD4细胞⁺CD25⁺Foxp3⁺Treg细胞检测和与不良预后有关35,36]。这也增加Treg细胞与细胞毒性CD8少⁺T细胞和CD4⁺辅助T细胞PDAC PanIN癌前病变。重组的Treg细胞CD25中和抗体daclizumab CD56的增加^明亮的自然杀伤细胞和细胞毒性等功能的T细胞CD8⁺T细胞和CD4⁺辅助T细胞在一个小的转移性乳腺癌患者的临床试验获得癌症疫苗(37]。结果异位PDAC使用nonmetastatic小鼠Pan02癌细胞的小鼠模型和一个原位异种移植小鼠模型使用人类Panc-1转移性癌细胞显示胰腺癌表达CCL5招募CD4细胞⁺Foxp3⁺Treg细胞,高水平的CCR5 [38,39]。中断CCL5之间的交互和CCR5推倒CCL5癌细胞中用于癌症细胞移植小鼠阻碍增长。这种抑制效应也可以通过管理CCR5抑制剂tak - 779或CCL5-neutralizing抗体在老鼠身上。由CD4细胞分泌il - 10⁺Foxp3⁺Treg细胞呈现T细胞无力(对il - 10引发刺激)(见评论(40,41])。从Treg il - 10也可以阻止T细胞通过直接抑制T细胞- 2生产扩张。除了il - 10表达Foxp3的感应⁺Treg细胞,TGFβ从CD4⁺Foxp3⁺Treg细胞和胰腺癌也刺激转录因子Foxp3表达Foxp3⁻幼稚T细胞,导致Foxp3的分化⁺Treg细胞(42,43]。例如,是否针对Treg细胞CD25封锁或Treg-secreted细胞因子如前所述足以克服免疫抗胰腺癌在活的有机体内还有待评估。在前列腺癌中,高密度的Treg细胞中检测出癌症相关的组织和一个先进的肿瘤阶段以及较低的存活率(44,45]。在前列腺癌骨转移,Treg细胞表达高水平的趋化因子受体CXCR4被招募的骨髓与CXCL12通过互动,在骨髓浓缩(46]。与此同时,Treg细胞在骨髓中调节RANKL表达增加扩散,这是由RNAK⁺树突细胞。

辅助T 17 (T_h17)细胞是辅助T细胞产生IL-17和参与自身免疫性炎症性疾病。针对不同的刺激包括il - 6、TGFβCCL20 IL-23, il - 1β等等,特别是在肿瘤微环境下,Th17细胞可以调节肿瘤回归或促进肿瘤(47- - - - - -49]。在PDAC异种移植小鼠模型,观察Th17细胞浸润增加IL-6-expressed肿瘤导致小鼠高死亡率(50]。转基因小鼠模型的PDAC,致癌喀斯特^G12D诱导IL17A-expressed T_h17细胞,导致肿瘤PanIN癌前病变的发生和发展48]。T这个启动和推广效果_h17日通过他们的交互与肿瘤起源细胞和细胞介导PanIN细胞,表达IL-17受体(IL-17RA)。此外,操纵IL-17A IL-17A的超表达胰腺或淘汰赛IL-17A干扰造血细胞起始和胰腺肿瘤的发展在活的有机体内。CFPAC-1在异种移植小鼠模型的人类胰腺癌细胞,损耗的IL-17RB阻碍肿瘤的生长和转移到肝脏和肺(51]。IL-17RB PDAC扩散和传播的效果是由upregulation CCL20,处于受控,并引发细胞因子通过ERK信号PDAC癌细胞。在前列腺癌中,更多的T_h17细胞及其分泌细胞因子IL-17A更高水平的病人都与一个糟糕的结果(52,53]。IL-17A IL-17RC淘汰赛,受体,减少侵入性PTEN的前列腺肿瘤的生长^−−/转基因小鼠的差别通过对这些MMP7 MMP抑制剂TIMP1表达的增加,2和454]。干扰T_hSR1001总局17细胞的小分子抑制剂针对T_h17个转录因子RORγt和RORα,或用T_h17细胞分泌IL17 IL-17-neutralizing抗体,导致癌症扩散,减少血管生成,PTEN和炎症^−−/小鼠前列腺组织(55]。

微阵列研究使用人类的样本PDAC CD20的mRNA表达增加,B细胞的标志(56),建议一个B细胞与PDAC协会的发展。protumorigenic B细胞的渗透与缺氧和fibroblast-enriched基质(57,58]。损耗的B细胞,如使用CD20中和抗体或B cell-deficient老鼠,显著延迟增长PDAC及其前体胰腺上皮内瘤(PanIN)转基因和原位小鼠模型56- - - - - -58]。此外,调整功能B细胞从野生型小鼠获得通过过继转移方法救出了胰腺肿瘤的生长。在这些protumorigenic B细胞,CD1d^嗨CD5⁺,增加水平的IL-35观察和推测负责胰腺肿瘤的生长58]。

尽管B细胞密度的增加在前列腺肿瘤已报道在前列腺癌患者样本59,60),到目前为止,只有少数出版物表明肿瘤浸润的功能B细胞在肿瘤发生前列腺癌。在castration-resistant异种移植小鼠前列腺癌,释放il - 1α从癌细胞坏死主要结果CXCL3分泌,B细胞,反过来,新兵。这些肿瘤浸润B细胞产生淋巴毒素刺激肿瘤生长hormone-independent条件下(61年]。流浪汉Oxaliplatin-resistant前列腺癌的转基因小鼠,发现了B淋巴细胞增多(59]。这些渗透B细胞表达高水平的il - 10, IgA,和程序性死亡配体1 (PD-L1),导致铂耐药性的发展。此外,消融的il - 10、PD-L1或B细胞恢复前列腺癌的敏感性Oxaliplatin-induced细胞死亡。

4所示。从肿瘤细胞细胞因子信号调节肿瘤细胞的生长和增殖

大,仍不断增加的证据表明,肿瘤细胞移植众多细胞因子的表达自己的生存受益。这是通过调节细胞周围创造一个肿瘤促进环境。例如,胰腺肿瘤细胞表达细胞因子IL-13再极化附近巨噬细胞对肿瘤促进/ M2亚型(13]。此外,肿瘤细胞也表达受体调节细胞因子的持续支持自己的增长(称为autocrine-signaling机制,见图2在有限的外源性生长因子)和更加独立和有丝分裂原。洞察这些cytokine-signaling通路的癌细胞可以阐明发展中更好的PDAC癌症治疗和castrate-resistant前列腺腺癌。

信使rna和蛋白质水平的增加引发被发现在人类胰腺癌细胞系和PDAC病人组织([62年,63年];看到评论(64年])。的表达升高引发PDAC肿瘤低氧条件下与异种移植小鼠癌症转移能力有关(65年]。引发的差别,对这些基因的表达一个特定的反义寡核苷酸对引发PDAC小鼠胰腺细胞在implantating阻碍肿瘤血管化,导致较小的肿瘤。Upregulation引发的PDAC由转录因子介导AP-1和NF -κB;都积极调节引发启动子在致癌Kras突变(66年]。此外,管理一个IL-8-neutralizing抗体,街区引发信号,在异种移植小鼠肿瘤坏死导致升高和降低血管生成而不影响肿瘤扩散。除了引发,其受体CXCR1和CXCR2也报道在人类PDAC Capan-1细胞调节癌细胞生长,迁移,入侵,其干细胞的特性62年,63年]。在人类androgen-independent前列腺腺癌,更强的表情引发在场,与疾病的晚期67年,68年]。消耗引发的shRNA技术培养的前列腺癌细胞,这是源于人类castrate-resistant前列腺腺癌,导致减少细胞增殖和迁移和增强细胞毒性反应等化疗药物多西他赛(69年]。几个信号通路参与其余前列腺癌的细胞增殖引发已经划定。增加引发前列腺癌细胞信号通过CXCR1 CXCR2诱导转录的雄激素受体(AR)和激活ERK和Akt,反过来,促进肿瘤的生长和生存68年,70年]。此外,引发前列腺癌细胞也调节EGFR-ERK信号通过提升CXCR7转录和蛋白质含量71年]。然而,在前列腺癌CXCR7配体的促有丝分裂的功能独立的。

更高的TGF表达式β已发现在人类PDAC组织样本和相关PDAC病人的预后更好(72年- - - - - -74年]。在人类胰腺癌Panc-1细胞,结果TGF击倒β信号介质Smad2和Smad3 TGF Smad2和Smad3相反的功能β全身的细胞迁移(75年]。沉默Smad4 Panc-1细胞阻碍epithelial-to-mesenchymal转型能力的细胞(增加钙粘蛋白;减少N-cadherin和波形蛋白),这EMT的变更是由巢蛋白的损失,在开发过程中蛋白质表达干细胞(76年]。PDAC KPC转基因小鼠模型中,癌症前兆,这是acinar-to-ductal化生(ADM)和PanIN PDAC表达了更高水平的激活Smad2 [77年]。此外,抑制TGFβ由TGFβ中和抗体在这些老鼠加快PDAC增殖和恶性进展和导致死亡,暗示TGF的抑制作用β在PDAC增长和发展。除了基质细胞以及细胞良性前列腺增生(BPH)和前列腺上皮内瘤(PIN),两TGF mRNA和蛋白水平增加β及其受体在肿瘤细胞中发现的人类和大鼠前列腺腺癌组织(78年,79年]。的异体移植术模型大鼠前列腺癌细胞中转化生长因子β,这些肿瘤增长速度和肺和淋巴结转移。TGF对待这些动物β中和抗体救了表型(80年]。此外,当TGFβ表达的肿瘤细胞培养在体外在2 d,其增殖抑制许多病例报告在培养人类前列腺癌的细胞系。这个结果表明细胞环境的重要性关于TGF的影响β自己表达的癌细胞增殖和恶性肿瘤。

增加CCL2表达式出现在PDAC组织和人类的一部分PDAC癌症细胞系(13,81年]。此外,没有CCR2, CCL2受体,在测试中发现人类CCL2-expressed PDAC细胞系。这可能是由于低灵敏度的Northern检测CCR2成绩单或细胞培养条件如二维培养系统和三维文化系统,低氧环境,等等。尽管目前尚不清楚肿瘤细胞PDAC组织CCR2,存在CCR2是蔓延前的所示PanIN病变的转基因小鼠KC [13]。此外,在小鼠duct-like细胞的三维培养系统来源于小鼠胰腺KC,外生CCL2治疗通过激活ERK促进细胞增殖。这些结果表明自分泌机制使用的CCL2胰腺肿瘤细胞的增长中受益。类似于胰腺癌,表情CCL2和CCR2在前列腺癌组织和导致癌症扩散和增加入侵通过一种蛋白激酶信号(82年,83年]。干扰这个途径管理CCR2拮抗剂,CCL2中和抗体,或PI3激酶抑制剂CCL2击倒在前列腺癌生物细胞导致肿瘤形成减少,较小的肿瘤大小,和更少的转移在活的有机体内(82年- - - - - -84年]。

趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12在场PanIN病变和PDAC组织和展示导致肿瘤扩散,癌症进展,血管生成和转移85年- - - - - -87年]。CXCR4-CXCL12-caused细胞增殖是通过EGFR-Src-PI3激酶信号通路介导,而随后激活ERK (87年- - - - - -89年]。为CXCR4-CXCL12-mediated人类胰腺癌细胞株的入侵和转移,激活Wnt和刺猬信号通路是必需的,导致了EMT表型(90年,91年]。有趣的是,抑制Wnt、刺猬或CXCL12-CXCR4信号通过药理化合物resensitized癌细胞gemcitabine-induced细胞毒性,建议在PDAC CXCL12-CXCR4耐药性的重要性(92年- - - - - -94年]。类似于PDAC CXCR4-CXCL12的功能,前列腺癌细胞表达高水平的趋化因子受体CXCR4和CXCL12和利用上述相同的信号通路调节增殖,血管生成,耐药性和转移(见评论(95年,96年])。

细胞因子集落刺激因子(gm - csf)可以影响肿瘤免疫反应积极的还是消极的根据当地的肿瘤微环境,这是明显的癌症类型中(97年]。越来越多的证据支持一个gm - csf的角色在促进而不是抑制胰腺癌的发展。高表达gm - csf在人类和小鼠中发现PDAC组织和已被证明Gr-1调节发展⁺CD11b⁺灭活细胞毒性CD8的髓细胞⁺T细胞(98年,99年]。此外,gm - csf的封锁来自PDAC GM-CSF-neutralizing抗体或特定的gm - csf击倒在胰腺癌细胞抑制肿瘤生长和浸润Gr-1少⁺CD11b⁺细胞在活的有机体内。有趣的是,gm - csf由癌症相关的间充质干细胞分泌(CA-MSC)所需细胞入侵,人类胰腺癌转移,transendothelial迁移(One hundred.]。此外,它还调制EMT PDAC具备干细胞。相比之下,尽管gm - csf的未知的机制抑制转移性前列腺癌,gm - csf一直在自2001年以来,前列腺癌患者的临床试验。已经表明,系统性的gm - csf给临床试验的病人改变与增加CD4免疫细胞的数量⁺CD8 T细胞,⁺T细胞,骨髓树突状细胞成熟和减少Treg细胞(101年]。有趣的是,gm - csf受体的表达是在培养人类前列腺癌LNCaP细胞(102年]。

激活Fas配体(FasL)及其受体(Fas)导致细胞凋亡。在胰腺癌、Fas和FasL的表达出现在人类癌症细胞系(PDAC组织和培养103年- - - - - -105年]。它已经证明FasL-expressed PDAC浸润淋巴细胞的诱导凋亡,从而消除tumor-killing免疫细胞(103年,105年]。同时,胰腺癌细胞对Fas或upregulation差别Fas-induced细胞凋亡,对这些Fas-associated磷酸酶1 (FAP-1),这是由物和p38 MAPK104年]。类似于函数和在胰腺癌FasL的表达,人类前列腺癌细胞也耐FasL-induced细胞凋亡。此外,可溶性FasL (sFasL)通过一个乳沟一直分泌膜结合FasL基质金属蛋白酶在前列腺癌(106年]。人类前列腺癌肿瘤液LNCaP FasL表达并造成细胞毒性CD8细胞⁺T细胞凋亡(107年]。已经表明,交互与Fas FasL的胞内舱导致人类前列腺癌的癌细胞凋亡细胞抵抗anti-Fas抗体CH-11 [108年]。

5。结论

增加癌细胞肿瘤浸润免疫细胞和细胞因子信号增强肿瘤的生长、转移和耐药的胰腺和前列腺癌。许多细胞因子调节肿瘤细胞通过自分泌信号介导的。同时,肿瘤细胞也使用paracrine-signaling机制招募免疫细胞对肿瘤部位。这些浸润免疫细胞产生更多的细胞因子直接或间接地支持肿瘤的生长。某些下游效应器细胞因子,特别是调节肿瘤细胞,调节干细胞的特性如切口,Wnt和刺猬。通过这些途径,控制癌症细胞能够增殖和存活,即使在恶劣的条件下,例如,癌症治疗。这个复杂的细胞因子网络的全面视图在肿瘤细胞,免疫细胞,包括基质细胞和其他类型的细胞,内皮细胞,等等将提供宝贵的信息最好的策略失败引起死亡,例如,在未来使用细胞因子抑制剂的鸡尾酒。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

这项工作是支持的资助和治疗癌症研究发展中心(CCRTD)克拉克亚特兰大大学由NIH G12MD007590 Geou-Yarh Liou。

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