妊娠期狼疮患者使用羟基氯喹与早产患者较长的妊娠期有关

摘要

客观的．探讨羟氯喹(HCQ)对系统性红斑狼疮(SLE)孕妇的疗效。方法．在单个荷兰中心(2000-2015年)的SLE妊娠中，使用SLE疾病活动指数(SLEDAI)/SLEPDAI(经妊娠调整的SLEDAI)评估妊娠前、期间和产后的狼疮活动度和红斑狼疮发作。使用概括估计方程(GEE)分析了使用HCQ与妊娠结局(早期自然流产、胎儿死亡、早产和足月活产)之间的关系，解释了每名患者发生多胎妊娠的情况。分析中调整了抗磷脂抗体(aPL)的状态。结果．110例孕妇(63例为白种人)被纳入研究，其中30例使用HCQ;总发作率较低(非hcq组:轻度5例(6.4%)，重度2例(2.6%);HCQ组:轻度2例(6.7%)，无严重发作。HCQ组表现出泼尼松剂量降低的趋势(OR 0.2 (95% CI 0.0-1.4); ）．各组间妊娠结局具有可比性。在早产活产婴儿中，HCQ服用者的妊娠期显著延长(2.4周(95% CI 1.0-3.8; ))。结论．在脆弱早产人群中，HCQ的使用与较长的妊娠期相关，这强调了在妊娠期间使用HCQ的有益作用。

1.介绍

妊娠对系统性红斑狼疮(SLE)患者构成挑战。除了妊娠期疾病发作外，与健康人群相比，SLE患者发生宫内生长受限(OR 2.6)、子痫前期(OR 3.0)和早产(OR 2.4)的风险增加[1］．对于系统性红斑狼疮患者，抗疟药羟氯喹(HCQ)不仅用于治疗皮肤损伤和关节炎，而且还用于一个更普遍的目标，即预防心血管疾病和耀斑。长期以来，在怀孕期间使用HCQ一直存在争议，但现在的共识是它是安全的，而且经常在怀孕期间使用HCQ来减少痘痘[2，3.］．然而，关于HCQ对妊娠结局的详细影响的报道很少，而且大多集中在致畸作用上。最近,法国回顾性研究118怀孕的系统性红斑狼疮患者交付22-week妊娠或更长时间后发现少早产、宫内生长受限的女性在怀孕期间使用HCQ比起那些没有使用HCQ在六个月之前或在怀孕期间4］．我们的研究是第一个在三级研究中心调查SLE妇女多胎妊娠的研究，目的是深入了解在荷兰(同质)SLE人群中使用HCQ对妊娠结局的影响。

2.方法

乌得勒支大学医学中心(UMC) 2000年至2015年期间所有系统性红斑狼疮妇女妊娠数据从患者医疗档案、系统性红斑狼疮实习登记处和产科登记处检索。SLE根据1997年美国风湿病学会(ACR)的标准进行分类[5］．记录妊娠初期的疾病表现、持续时间以及妊娠期间的治疗。使用SELENA-SLEDAI评分或适当的SLEPDAI评分(SLEDAI为妊娠调整)评估疾病活动度，在怀孕前6个月、期间以及产后6周[6，7］．根据SLE(P)DAI评分将耀斑分为轻度/中度或重度[6，7］．妊娠结局按妊娠期分为早期自然流产(<妊娠10周)、胎儿死亡(妊娠10周>)、早产(PTLB;活产< 37周)和足月活产(TLB;活产≥37周)。因社会原因终止妊娠未纳入本研究。子痫前期定义为高血压(收缩期>140 mmHg或舒张期>90 mmHg，既往血压正常)合并蛋白尿(>0.3 g/24 h) [8］．根据田纳西标准，HELLP(溶血、肝酶升高、低血小板)综合征定义为高LDH (>600 U/l)联合低血小板(<100 × 10)⁹/l)和肝酶升高(ASAT > 70) [9］．不完全帮助(iHELLP)满足了HELLP综合征所需的三项中的一项或两项。小胎龄(SGA)定义为出生体重低于第10百分位(

在适当的情况下，使用均数和标准差(SD)或中位数和四分位数范围(IQR)描述数据。由于一些患者曾多次怀孕，我们使用广义估计方程(GEE)分析了HCQ使用与妊娠结局和妊娠持续时间之间的关系，并使用一种可交换相关性结构对患者的观察依赖性进行了修正。GEE通过使用重复测量的相关结构对重复测量中的主体内相关性进行校正，并对回归系数的标准误差进行校正[10，11］．

所有分析均针对抗磷脂抗体(aPL)状态进行了调整(基于是否存在狼疮抗凝剂和/或IgG或IgM类抗心磷脂抗体和/或IgG或IgM抗β2-糖蛋白抗体)，但早期自然流产aPL发生率较低，不宜分析。对于妊娠期、子痫前期和HELLP的结果，只有妊娠期> 10周的孕妇被纳入( ）．一个双边所有分析的值< 0.05被认为具有统计学意义。使用IBM SPSS Statistics version 21进行统计分析。

3.结果

纳入63例SLE患者。它们的基线特征见表1．图中显示了从首次记录的妊娠开始，累计满足各项ACR标准的患者百分比1．在HCQ组中，神经学是唯一一个更常见的ACR标准( ）;然而，绝对数字很小( (HCQ)与 (non-HCQ))。


	(总）	Non-HCQ (）	HCQ (）

比赛(n(%))
高加索人	56 (89)	45 (92)	11 (79)
黑色的	1 (2)	1 (2)	0 (0)
亚洲	6 (10)	3 (6)	3 (21)
首次登记怀孕时的年龄(平均年龄)	31.0 (4.1)	30.6 (4.0)	32.5 (4.3)
第一次登记怀孕开始时的疾病持续时间	6.0 (3.0 - -10.0)	6 (3.5 - -9.5)	4.5 (3 - 10.8)
每名病人登记怀孕人数	1 (1 - 2)	1 (1 - 2)	2 (1 - 2)
Antiphospholipid抗体存在	7 (11)	6 (13)	1 (7)
漆(n(%))
负	58 (92)	44 (90)	14 (100)
积极的	4 (7)	4 (9)	0 (0)
aCL-IgG (n(%))
负	59 (94)	45 (92)	14 (100)
积极的	3 (54)	3 (6)	0 (0)
aCL-IgM (n(%))
负	61 (97)	48 (98)	13 (93)
积极的	1 (2)	0 (0)	1 (7)

SD:标准差;差:四分位范围。年龄和病程以年为单位。数据以中位数(IQR)表示，除非另有说明。无名: ．31例患者进行了β - 2糖蛋白IgG/IgM检测，结果均为阴性。

在63例SLE患者中，110例妊娠纳入。63例患者中，14例在30例妊娠中使用HCQ。在这些妊娠中HCQ的剂量为200毫克/天(16次妊娠)或400毫克/天(14次妊娠)。110例妊娠中有96例(87%)是事先计划好的，并在咨询咨询时得到风湿病专家或妇科医生的医学批准。

根据HCQ使用的妊娠结局见表2．17%的孕妇出现妊娠高血压，超过60%的妊娠以足月分娩结束。18例早产中有14例是由于母亲( ),胎儿( )，或合并( )的迹象。适应症包括a.o.溶液胎盘，严重子痫前期，胎盘功能不全。两组早产儿发生率差异无统计学意义;然而，一部分患者在HCQ组中发生率较低(使用HCQ的6.7%比不使用HCQ的20.0%，OR 0.5 (95% CI 0.1-2.4); ）．在PTLB患者中，妊娠期显著延长(2.4周(95% CI 1.0-3.8)， )，与未使用HCQ的孕妇相比。在足月分娩结束的妊娠中没有观察到妊娠延长。PTLB患者HCQ使用与妊娠持续时间之间的关系没有与泼尼松或硫唑嘌呤的使用混淆。然而，吸烟的HCQ使用者(已知早产的危险因素)的妊娠期仅延长1.9周(95%可信区间0.6-3.2; )，而不是2.4周。在非HCQ组和HCQ组之间，SGA患儿的发生率没有统计学差异(12.5 vs 16.7%， OR 2.2 (95% CI 0.6-7.5); ）．一例新生儿狼疮发生:先天性心脏传导阻滞在非hcq组。先天性异常包括1例，分别是髋关节发育不良，Loeys-Dietz综合征和肛门闭锁，均在非hcq组。


	(总）	Non-HCQ (）	HCQ (）	或(95%置信区间)^＄＄；价值

母亲的结果
子痫前期	13 (11.8)	9 (11.3)	2 (6.7)	1.0 (1.0 - -1.0);０．５７
惊厥	0 (0)	0 (0)	0 (0)	- - - - - -
(我)临床上妊娠	6 (5.5)	5 (6.3)	1 (3.3)	1.3 (0.1 - -17.9);0.84
强的松使用^__	63 (57.3)	43 (53.8)	18 (60.0)	0.9 (0.7 - -1.2);０．３５
泼尼松服用者泼尼松< 7.5毫克	36 (32.7)	14 (17.5)	22日(73.3)	0.2 (0.0 - -1.4);0.10
胎儿的结果
早期自然流产(妊娠<10周)	19日(17.3)	10 (12.5)	9 (30.0)^▲	1.5 (0.3 - -9.0);0.66
胎儿死亡^‡(>妊娠10周)	3 (2.7)	2 (2.5)	1 (3.3)	- - - - - -
早产儿出生	18 (16.4)	16 (20.0)	2 (6.7)	0.5 (0.1 - -2.4);０．３７
其中<34周	5 (4.5)	5 (6.3)	0 (0)	- - - - - -
术语活产	70 (63.6)	52 (65.0)	18 (60.0)	0.9 (0.3 - -2.7);0.90
小于胎龄	15 (13.6)	10 (12.5)	5 (16.7)	2.2 (0.6 - -7.5);0.22
				β(95%置信区间)^＄＄；价值
怀孕期间(中位数,差)	38.9 (37.1 - -40.0)	38.9 (36.4 - -40.1)	38.7 (37.7 - -39.4)	−1(−3.8至1.8);０．４８
早产活产的妊娠期^＃(中位数,差)	35.1 (31.5 - -36.3)	34.9 (30.9 - -35.4)	36.8(36.7 -…)	2.4 (1.0 - -3.8);0.001

除非另有说明，否则以数字(%)表示的数据。HCQ:羟氯喹;差:四分位范围;(不完全)溶血、肝酶升高和低血小板综合征。^＄＄因变量:妊娠结局/强的松使用/妊娠持续时间。预测变量:HCQ使用(ref =非HCQ)。根据抗磷脂状态调整，早期自然流产除外。终止妊娠< 10周的孕妇除外(）．^__强的松的剂量增加了4.6%。^▲其中5起发生在一个女人身上。^‡其中2例因选择性终止治疗，1例因21三体合并法洛四联症，1例因严重子痫前期预后不佳，均发生在非hcq组。^＃（)妊娠期(以周为单位)。

无论是否使用HCQ，妊娠前6个月及产后6周，SLE(P)DAI中位数评分为2 (IQR 0-4)。在妊娠前6个月，两组中均未出现严重耀发和2例轻度耀发(HCQ为6.7%，非HCQ为2.5%)。妊娠期和产后，非HCQ组轻度耀斑发生率为0/2/3/3,HCQ组为1/0/1/3。两个严重的发作，都发生在非hcq组，在前和中三个月。耀斑通常以关节炎(40%)、低补体水平(27%)、蛋白尿(27%)和/或anti-dsDNA升高(20%)为特征。

57%的孕妇使用强的松2）．HCQ使用与泼尼松使用无关(53.8%(非HCQ) vs 60.0% (HCQ)， OR 0.9 (95% CI 0.7-1.2); ）．然而，在接受泼尼松治疗的孕妇中，非HCQ组泼尼松剂量(>7.5 mg)较高的患者明显多于HCQ组，尽管这没有达到统计学意义(17.5%(非HCQ)对73.3% (HCQ)， OR 0.2 (95% CI 0.0-1.4); ）．唑硫嘌呤的使用在非HCQ妊娠和HCQ妊娠之间没有差异。

4.讨论

在这项研究中，我们调查了在单中心随访的SLE人群中HCQ使用与疾病活动以及妊娠结局之间的关系。我们最重要的发现是，在早产妇女亚组中，HCQ与较长的妊娠期显著相关。据我们所知，这尚未在SLE妊娠中报道。最近的几项研究表明，使用hcq的妊娠SLE妇女的新生儿在出生时达到更高的胎龄[3.，4，12］．虽然这与我们的研究结果一致，但没有一项研究描述了HCQ对早产的影响。

由于已知胎儿的大脑和呼吸发育会随着妊娠期的延长而改善，尤其是早产儿，因此在这一亚组中，妊娠期延长超过一周具有重要的临床意义[13，14］．HCQ使用者较长妊娠期的一个可能解释是最近描述的抗疟药对内皮功能障碍的积极作用，这可能保护胎盘功能，从而保护妊娠[15］．

尽管我们没有发现Leroux等人所描述的HCQ组早产发生率显著降低[4) (15.8% vs 44.2% ( ))，在我们的研究中观察到HCQ组早产儿减少的趋势[12］．

在其他研究中，我们没有发现非HCQ组的SGA发生率明显高于HCQ组[4，16］．法国队列中非hcq使用者的SGA发生率高于我们的队列(26% vs 6%)，可以解释为前者SLE发作率较高。先前的研究描述了使用HCQ的妊娠期SLE疾病活动降低的趋势[2，17］．在我们的研究中，疾病活动度评分和妊娠期发作频率在两组之间没有显著差异。这可能是由于我们的人口主要由在怀孕初期患有静止性狼疮的白人妇女组成的事实。后者是我们中心针对计划生育和广泛的孕前咨询政策的结果。在我们的患者组中，咨询医生在孕前咨询中认为87%的妊娠是安全的。已知，怀孕前至少6个月的静止疾病可降低怀孕期间的发作率[18］．

在我们的研究中，使用HCQ的妇女在怀孕期间显示出降低强的松剂量的趋势，尽管没有统计学意义。在一项对357名孕妇的前瞻性研究中，在使用HCQ的患者组中也发现了妊娠期间降低泼尼松剂量的类似趋势[2］．

本研究的局限性在于其回顾性和观察性。由于不良结果的数量较少，我们的研究结果可能低估了HCQ的作用，并可能受到II型错误的影响。虽然目前鼓励在SLE妊娠中使用HCQ，但最近一项分析SLE患者妊娠中(不良)结局和预测因素的前瞻性研究显示，只有64.7%在妊娠期间使用HCQ [19］．没有资料提供这种治疗对延长早产妊娠期的影响。为了证实HCQ治疗SLE孕妇对妊娠结局有利，需要一个大型、前瞻性、双盲随机临床试验。然而，考虑到HCQ作为系统性红斑狼疮治疗的基石之一的明确作用，以及最近一项荟萃分析的结果证实HCQ在妊娠期可以安全地使用[16，这样的试验似乎是不道德的。我们的研究结果为希望怀孕的SLE患者继续甚至开始HCQ提供了进一步的依据。

的利益冲突

教授J.M. van Laar博士获得了来自礼来、辉瑞、罗氏和MSD的酬金，以及来自Astra Zeneca的研究资助。

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