JIR 免疫学研究期刊》的研究 2314 - 7156 2314 - 8861 Hindawi 10.1155 / 2017/2810202 2810202 研究文章 羟氯喹在狼疮患者在怀孕期间是早产与怀孕时间较长有关 http://orcid.org/0000 - 0003 - 4391 - 6062 Kroese 美国J。 1 德的头发 m . j . H。 1 资金流 M。 1 李 a . T。 2 http://orcid.org/0000 - 0001 - 8221 - 1669 Laar范 j . M。 1 Derksen r·h·w·M。 1 Fritsch-Stork r·d·E。 1 3 4 Tabarkiewicz Jacek 1 风湿病学和临床免疫学 乌得勒支大学医学中心 乌特勒支 荷兰 umcutrecht.nl 2 妇产科学系 乌得勒支大学医学中心 乌特勒支 荷兰 umcutrecht.nl 3 Medizinische Abteilung Hanusch Krankenhaus和路德维希玻耳兹曼研究所毛皮Osteologie Heinrich-Collin-Straße 30 1140年维也纳 奥地利 4 西格蒙德·弗洛伊德PrivatUniversitat维恩 维也纳 奥地利 sfu.ac.at 2017年 17 12 2017年 2017年 07年 05年 2017年 26 09年 2017年 17 12 2017年 2017年 版权©2017 s . j . Kroese et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。调查的影响羟氯喹(HCQ)与系统性红斑狼疮(SLE)孕妇。 方法。在系统性红斑狼疮怀孕一个荷兰中心(2000 - 2015),狼疮活动和耀斑怀孕前和怀孕期间和产后评估使用系统性红斑狼疮疾病活动指数(咽部)/ SLEPDAI怀孕(咽部调整)。HCQ使用之间的相关性和妊娠结局(早期自然流产,胎儿死亡、早产和出生)分析了使用广义估计方程(GEE)占每个病人多胎妊娠的发生。抗磷脂抗体分析调整(aPL)状态。 结果。110怀孕(63主要是白种人患者),包括,在30日HCQ使用;整体发生耀斑很低(non-HCQ组:5轻微(6.4%)和2严重(2.6%);温和HCQ组:2(6.7%),没有严重的耀斑)。HCQ组显示趋势低剂量的强的松(或0.2 (95% CI 0.0 - -1.4); p = 0.10 )。妊娠结果之间的可比性。在早产婴儿安全出生,怀孕时间大大延长HCQ用户(2.4周(95% CI 1.0 - -3.8; p ≤ 0.001 ))。 结论。HCQ怀孕与再使用时间在脆弱的人口早产,突显HCQ的有益作用在怀孕期间使用。

 1。介绍

怀孕是一个挑战在系统性红斑狼疮(SLE)患者。怀孕期间除了疾病耀斑,系统性红斑狼疮患者的风险增加宫内生长受限(或2.6)的风险,(前)惊厥(或3.0)的风险,和早产(或2.4)的风险相比,健康人群( 1]。在系统性红斑狼疮患者中,抗疟药氯喹(HCQ)不仅用于治疗皮肤损伤和关节炎也为一个更一般的目标,也就是说,预防心血管疾病和耀斑。怀孕期间使用HCQ一直争论不休,但现在,是达成共识,它是安全的,它是在怀孕期间经常规定减少耀斑( 2, 3]。然而,报告详细HCQ对妊娠结局的影响很少,主要关注致畸性。最近,法国回顾性研究118怀孕的系统性红斑狼疮患者交付22-week妊娠或更长时间后发现少早产、宫内生长受限的女性在怀孕期间使用HCQ比起那些没有使用HCQ在六个月之前或在怀孕期间 4]。我们的研究是第一个调查系统性红斑狼疮的多胎妊娠妇女在三级中心为了提供洞察HCQ使用对妊娠结局的影响(同质)荷兰系统性红斑狼疮的人口。

 2。方法

数据2000年和2015年之间的所有怀孕的女性SLE看到(联电)乌得勒支大学医学中心从病人的医疗文件,检索从系统性红斑狼疮注册中心实习,从内部产科注册表。系统性红斑狼疮是分类根据1997年美国风湿病学院(ACR)标准( 5]。疾病表现和持续时间的怀孕以及治疗怀孕期间都被记录下来。疾病活动评估使用SELENA-SLEDAI分数或SLEPDAI得分在适当的地方(怀孕咽部调整)6个月之前和孕期以及产后6周( 6, 7]。耀斑是分类根据系统性红斑狼疮(P)戴分数轻/中度或严重的( 6, 7]。怀孕结果分类根据怀孕时间早自然流产(< 10周的妊娠),胎儿死亡(> 10周的妊娠),早产出生(PTLB;活产< 37周),任期出生(TLB;活产≥37周)。终止妊娠由于社会原因并不包括在这一研究。子痫前期被定义为高血压(> 140毫米汞柱的收缩压或> 90 mmHg舒张压与先前的正常张力)结合蛋白尿(> 0.3克/ 24 h) ( 8]。临床上妊娠(溶血、肝酶升高和低血小板)田纳西州后综合症的定义标准高LDH (> 600 U / l)结合血小板低(< 100×109/ l)和肝酶升高(ASAT > 70) 9]。不完整的临床上妊娠(iHELLP)实现所需的三个项目的一个或两个临床上妊娠综合症。小胎龄(SGA)被定义为出生体重低于第十百分位(< p10)。联电乌特勒支的伦理委员会批准提供系统性红斑狼疮注册表,和所有的病人给书面知情同意。

数据被描述使用平均值和标准偏差(SD)或中位数和四分位范围在适当的地方(差)。几个病人有多胎妊娠,之间的联系HCQ怀孕和妊娠结局以及使用持续时间进行了分析使用广义估计方程(天啊),纠正患者依赖的观测,使用一个可交换的相关结构。哎呀纠正重复测量受试相关性的关联结构的使用标准的重复测量和纠正错误的回归系数 10, 11]。

所有抗磷脂抗体分析调整(aPL)状态(基于狼疮抗凝剂的存在与否和/或免疫球蛋白或类anticardiolipin IgM抗体和/或免疫球蛋白或IgM反 β2-glycoprotein抗体)除了早期自然流产,aPL的出现太频繁的进行分析。结果怀孕时间,(前)惊厥,(我)临床上妊娠,只有怀孕时间> 10周的妊娠是包括( n = 89年 )。一个双边 p 值< 0.05被认为是所有分析的统计学意义。统计分析了使用IBM SPSS统计版本21。

 3所示。结果

六十三系统性红斑狼疮患者被包括在内。他们的基线特征表 1 。患者的比例实现每个ACR标准从一开始累计记录的每个第一次怀孕如图 1 。神经病学是唯一ACR的标准更经常被发现在HCQ集团( p < 0.05 );然而,绝对数量很小( N = 2 (HCQ)与 N = 0 (non-HCQ))。

病人系统性红斑狼疮患者的特征。

(总 N = 63年 ) Non-HCQ ( N = 49 ) HCQ ( N = 14 )
比赛( n(%))
高加索人 56 (89) 45 (92) 11 (79)
黑色的 1 (2) 1 (2) 0 (0)
亚洲 6 (10) 3 (6) 3 (21)
怀孕年龄的开始首先注册(平均(SD)) 31.0 (4.1) 30.6 (4.0) 32.5 (4.3)
疾病持续时间在怀孕第一个注册的开始 6.0 (3.0 - -10.0) 6 (3.5 - -9.5) 4.5 (3 - 10.8)
每个病人注册怀孕 1 (1 - 2) 1 (1 - 2) 2 (1 - 2)
Antiphospholipid抗体存在 7 (11) 6 (13) 1 (7)
漆( n(%)) ∗
负 58 (92) 44 (90) ∗ 14 (100)
积极的 4 (7) 4 (9) 0 (0)
aCL-IgG ( n(%))
负 59 (94) ∗ 45 (92) ∗ 14 (100)
积极的 3 (54) 3 (6) 0 (0)
aCL-IgM ( n(%))
负 61 (97) ∗ 48 (98) ∗ 13 (93)
积极的 1 (2) 0 (0) 1 (7)

SD:标准差;差:四分位范围。年龄和疾病持续时间。数据描述为中值(差),除非另有指示。 ∗ 无名: n = 1 。Anti-beta2糖蛋白免疫球蛋白/ IgM测试在31个病人谁都是负面的。

的患者比例满足ACR的标准从一开始累计每一怀孕首先注册。结果分别显示病人HCQ使用或不使用HCQ在第一次怀孕登记。CDLE:慢性盘状红斑狼疮;安娜:抗核抗体。

总群的63系统性红斑狼疮患者,110怀孕了。的63患者中,14 HCQ用于30怀孕。HCQ用于这些怀孕的剂量200毫克/天(16次)或400毫克/天(14怀孕)。九十六110怀孕(87%)计划,事先批准的医学风湿病学家或妇科医生咨询咨询。

妊娠结果根据HCQ使用如表所示 2 。妊娠高血压疾病发生在17%的妊娠,和超过60%的怀孕足月出生。十四18早产iatrogenically诱发早产分娩是由于孕产妇( n = 7 ),胎儿( n = 6 )或组合( n = 1 )的迹象。适应症包括同解决胎盘,重度子痫前期胎盘机能不全。没有统计上显著的差异在两组之间的早产的发生;然而,很大,虽然不显著比例,患者表现出较低的一部分发生在HCQ集团(没有HCQ HCQ使用6.7%和20.0%,或0.5 (95% CI 0.1 - -2.4); p = 0.37 )。PTLB,怀孕时间大大延长(2.4周(95% CI 1.0 - -3.8), p ≤ 0.001 )怀孕期间HCQ比那些使用期间没有HCQ使用。延长怀孕中没有观察到怀孕结束任期。在PTLB HCQ使用之间的相关性和怀孕期间没有使用强的松或咪唑硫嘌呤抱愧蒙羞。然而,在熏HCQ用户,一个已知的危险因素早产、妊娠时间只长1.9周(95% CI 0.6 - -3.2; p = 0.01 )而不是2.4周。SGA的孩子没有non-HCQ和HCQ组统计学上显著差异(12.5和16.7%,或2.2 (95% CI 0.6 - -7.5); p = 0.22 )。一例新生儿狼疮发生:先天性心脏传导阻滞non-HCQ组。分别先天性畸形包括一个案例中,髋关节发育不良,Loeys-Dietz综合症和肛门闭锁,所有non-HCQ组。

孕产妇和胎儿的妊娠结果根据HCQ治疗。

(总 N = 110年 ) Non-HCQ ( N = 80年 ) HCQ ( N = 30. ) 或(95%置信区间)$ $; p 价值
母亲的结果
子痫前期 ∗ 13 (11.8) 9 (11.3) 2 (6.7) 1.0 (1.0 - -1.0);0.57
惊厥 ∗ 0 (0) 0 (0) 0 (0) - - - - - -
(我)临床上妊娠 ∗ 6 (5.5) 5 (6.3) 1 (3.3) 1.3 (0.1 - -17.9);0.84
强的松使用__ 63 (57.3) 43 (53.8) 18 (60.0) 0.9 (0.7 - -1.2);0.35
强的松在强的松用户< 7.5毫克 36 (32.7) 14 (17.5) 22日(73.3) 0.2 (0.0 - -1.4);0.10
胎儿的结果
早期自然流产(< 10周的妊娠) 19日(17.3) 10 (12.5) 9 (30.0)▲ 1.5 (0.3 - -9.0);0.66
胎儿死亡‡(> 10周的妊娠) 3 (2.7) 2 (2.5) 1 (3.3) - - - - - -
早产儿出生 18 (16.4) 16 (20.0) 2 (6.7) 0.5 (0.1 - -2.4);0.37
其中< 34周 5 (4.5) 5 (6.3) 0 (0) - - - - - -
术语活产 70 (63.6) 52 (65.0) 18 (60.0) 0.9 (0.3 - -2.7);0.90
小胎龄 15 (13.6) 10 (12.5) 5 (16.7) 2.2 (0.6 - -7.5);0.22
β(95%置信区间)$ $; p 价值
怀孕期间 ∗ (中位数,差) 38.9 (37.1 - -40.0) 38.9 (36.4 - -40.1) 38.7 (37.7 - -39.4) −1(−3.8到1.8);0.48
怀孕期间在早产婴儿安全出生#(中位数,差) 35.1 (31.5 - -36.3) 34.9 (30.9 - -35.4) 36.8 (36.7 -…) 2.4 (1.0 - -3.8);0.001

数据描述为数字(%),除非另有指示。HCQ:羟氯喹;差:四分位范围;临床上妊娠:(不完全)溶血、肝酶升高,和低血小板综合征。$ $因变量:怀孕的结果/强的松使用/怀孕期间。预测变量:HCQ使用(ref = non-HCQ)。抗磷脂状态调整,除了早期自然流产。 ∗ 妊娠结局< 10周的妊娠被排除在外( N = 89年 / 68年 / 21 )。__强的松的剂量增加4.6%的怀孕。▲其中,5发生在一个女人。‡两人由于选择性终止,因为称21三体综合症与从医的四部曲,和一个因为不利的预后与重度子痫前期,都发生在non-HCQ组。#( N = 18 / 16 / 2 )在周怀孕期间。

系统性红斑狼疮戴(P)得分中值为2(差0 - 4)怀孕前六个月,每三个月和六周产后时期,无论HCQ使用。怀孕前六个月,没有严重的耀斑和两个温和耀斑两组(6.7% (HCQ)和2.5% (non-HCQ))。轻微的耀斑发生在non-HCQ 0/2/3/3集团和1/0/1/3 HCQ组每怀孕和产后。两个严重的耀斑发生,non-HCQ组,在第一和第二阶段。耀斑通常表现为关节炎(40%)、低补体水平(27%),蛋白尿(27%),和/或anti-dsDNA上升(20%)。

在57%的妊娠,强的松(表使用 2 )。HCQ使用强的松使用无关(53.8% (non-HCQ)和60.0% (HCQ)或0.9 (95% CI 0.7 - -1.2); p = 0.35 )。与强的松治疗,然而,在怀孕有独特的更多的患者更高剂量的强的松(> 7.5毫克)non-HCQ组HCQ组相比,虽然这没有达到统计学意义(17.5% (non-HCQ)和73.3% (HCQ)或0.2 (95% CI 0.0 - -1.4); p = 0.13 )。使用咪唑硫嘌呤non-HCQ和HCQ怀孕之间没有差别。

 4所示。讨论

在这项研究中,我们调查了HCQ使用和疾病活动之间的联系以及妊娠结果在随后的系统性红斑狼疮人口在一个单一的中心。我们最重要的发现是,HCQ怀孕较长的持续时间显著相关的子群与早产的女性。据我们所知,这尚未被报道在系统性红斑狼疮怀孕。最近的一些研究表明,新生儿的HCQ-using系统性红斑狼疮怀孕妇女达到一个更高的出生时胎龄( 3, 4, 12]。虽然这是符合我们的发现,这些描述了HCQ对早产儿的影响。

自胎儿大脑和呼吸发展改善与怀孕的长度,尤其是早产儿,在怀孕期间获得一个多星期的子群具有十分重要的临床意义( 13, 14]。再怀孕期间的一个可能的解释HCQ用户描述的最近积极的抗疟药物对内皮功能障碍的影响,这可能维持胎盘功能,因此怀孕( 15]。

尽管我们没有发现显著降低早产的发生HCQ集团被Leroux et al。 4](15.8%比44.2% ( p = 0.006 )),减少早产的趋势在HCQ组中观察到我们的研究[ 12]。

我们没有找到一个更高的SGA non-HCQ组相比HCQ组中描述的其他研究[ 4, 16]。SGA的高non-HCQ用户在法国组相比,我们组(26%比6%)可以解释为更高的系统性红斑狼疮耀斑发生在前。先前的研究描述了一个趋势降低系统性红斑狼疮疾病活动在怀孕HCQ使用 2, 17]。在我们的研究中,疾病活动分数和耀斑的频率在怀孕期间两组之间没有显著差异。这可能是由于这样的事实,我们的人口主要由白人女性与静止狼疮怀孕的开始。后者是我们中心的政策的结果,针对计划生育和广泛的孕前咨询。在我们的病人组中,有87%的妊娠被认为是安全的在孕前咨询咨询医生。静疾病已知怀孕前至少六个月怀孕期间减少耀斑率( 18]。

在我们的研究中,女性使用低剂量强的松HCQ显示趋势在他们怀孕,虽然不具有统计学意义。的前瞻性研究357怀孕,一个类似的趋势降低孕期强的松的剂量组患者中发现使用HCQ [ 2]。

我们的研究是回顾性的局限性和观察的性格。由于较少的不良结果,我们的研究结果可能低估HCQ的影响和可能影响II型错误。虽然在系统性红斑狼疮中使用HCQ怀孕现在鼓励,最近的一项前瞻性研究分析(不良)结果和预测怀孕的系统性红斑狼疮患者显示,只有64.7%的人使用HCQ怀孕期间( 19]。没有数据的影响提供这种治疗早产分娩的妊娠时间延长。确认HCQ治疗系统性红斑狼疮患者在怀孕是有利于怀孕的结果,一个大型的、前瞻性双盲随机临床试验是必要的。然而,考虑到的角色HCQ系统性红斑狼疮治疗的基石之一,最近的一项荟萃分析,结果证实HCQ可以安全地使用在怀孕期间( 16),这种审判似乎不合乎道德的。我们的研究结果提供进一步的理由HCQ的延续,甚至开始系统性红斑狼疮患者想怀孕。

 的利益冲突

Laar J.M.范博士教授已经收到礼来的谢礼,辉瑞、罗氏,默沙东药厂和研究从阿斯特拉捷利康格兰特。

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