灵敏度的树突细胞微环境信号

文摘

树突状细胞抗原递呈细胞能够激活免疫反应或诱导和维持免疫耐受。他们通过集成环境中的刺激和改变他们的功能状态的可塑性。所遭受的修改这些细胞生物体可能回应的方式产生影响。在目前工作两种对立的情况下会影响树突细胞进行了分析:肿瘤的生长,导致微环境,有利于诱导的耐受性,器官移植,从而导致促炎的概要文件。教训这些情况可能有助于理解调制产生的机制不仅从上面的情况下,还从其他疾病。

1。介绍

虽然免疫系统的研究主要集中在其作用,防止感染,这只是其功能的一部分,帮助维持生物体的体内平衡。对自体抗原的宽容和反应迟钝,以及终止后免疫反应的病原体的控制能力,仔细监管机制和基本保持和恢复稳态。能够保持必要的平衡,系统必须适应不同的挑战产生不同甚至矛盾的反应。

树突状细胞为这个目的表现出大范围的表型和活动。现在回顾检查树突细胞所扮演的角色在两个极端,反对的情况下(肿瘤微环境对器官移植),这些细胞的可塑性显然是观察和微环境直接相关。

2。树突细胞起源和功能

树突状细胞是细胞专业抗原。这些细胞能够感知环境失衡,自我和non-self-antigens捕获、处理和呈现这些肽与主要组织相容性复合体(MHC) T淋巴细胞。树突细胞微环境信号非常敏感,他们扫描生物,特别是网站哪里有更多的抗原入口的概率。换句话说,树突细胞有效指导适应性免疫系统针对外围线索,所讨论的Merad et al。1]。

证据表明树突状细胞起源于骨髓和淋巴造血祖细胞。细胞因子Flt3配体(Flt3L)被证明是必要的树突细胞发展的人类和老鼠的骨髓。此外,这个细胞因子发挥作用后在小鼠和人类淋巴器官。不足的受体(Flt3)与这些细胞耗竭小鼠(2- - - - - -5]。在活的有机体内,这是证明Flt3L管理可以推动和扩大沿着淋巴和骨髓树突状细胞一代从Flt3发展途径⁺祖细胞(3]。

在人类中,树突状细胞只占0.1 -0.5%的外周血单核细胞(6]。由于低浓度和难以获得这些细胞,与人体树突状细胞有限工作多年。然而,获得人类的树突细胞,在体外,从骨髓前体细胞或monocyte-induced分化使得它可以研究这些细胞的生物学7,8]。集落刺激因子(gm - csf)与肿瘤坏死因子-α(TNF -相结合α)在区分骨髓CD34是有效的⁺细胞树突细胞(7,9),而单核细胞向树突状细胞分化的最佳混合是interleukin-4 (il - 4) + gm - csf (8]。在这种背景下,gm - csf被诱导祖细胞的扩张为特征,以及促进其分化和生存。肿瘤坏死因子-α诱导分化,刺激造血CD34的扩散⁺细胞。反过来,il - 4抑制巨噬细胞殖民地的形成(10]。Monocyte-derived树突细胞可以激活CD40L和TNF -α,因为已经分化的细胞(8]。

期间观察到的变化对表面蛋白分化。单核细胞逐渐失去CD14表达但开始表达CD1分子家庭(8,11]。激活时,增加costimulatory分子的表达,如CD80、CD86和CD40表达高水平的CD83和MHC II级(12,13]。趋化因子受体的表达变化在他们的成熟。未成熟树突状细胞表达炎性趋化因子受体,如CCR1、CCR2, CCR5, CCR6, CXCR1,促进他们的目标网站的炎症。在激活期间,CCR6表达下调,而CCR7和趋化因子受体CXCR4是调节,使细胞的运动对淋巴结(14- - - - - -16]。在平行于这些变化,细胞在开发过程中修改他们的活动。未成熟树突状细胞强烈的内吞作用的潜在抗原通过不同的机制涉及模式识别受体,而激活细胞有这个能力减弱,尽管显示allostimulatory活动增加(17,18]。

3所示。树突细胞可塑性和亚型

树突状细胞是异构和动态细胞。树突状细胞是第一个特点是斯坦曼和科恩,孤立他们从动物的脾脏和描述他们非凡的能动性和通常的构象变化。他们也突显了一个事实,与B淋巴细胞,树突状细胞无法显著增加它们的数量在免疫反应(19- - - - - -21]。因此,树突细胞可塑性总是怀疑虽然最近才变得明显。

这些细胞可分为根据他们的功能开发:树突细胞在外围nonlymphoid组织和居民能够识别和处理抗原称为成熟。捕获抗原后,树突细胞迁移到二级淋巴器官和获取激活淋巴细胞的能力。在发展在这一点上,他们被归类为成熟或激活树突状细胞(22]。尽管有一些分歧在文献中,这些细胞也分类按照他们的表型差异。提出了两组:常规或古典树突细胞,一群以一个整合素表达(CD11c)和朗格汉斯细胞和间质包括树突细胞;血浆树突细胞,生产商的干扰素(IFN) I型(α和β),因此,主要涉及在病毒感染的反应23- - - - - -26]。然而,有争议,特别是关于血浆树突细胞,由于他们目前的形态和经典的淋巴细胞和树突细胞表型特征。人类淋巴和髓系祖细胞之间的比较研究表明,能增加古典和血浆细胞(25]。与古典树突细胞相比,人类血浆细胞不表达CD11c表达低水平的costimulatory分子和MHC II级,和B淋巴细胞的表达一个共同的标志,B220。他们也不同模式的toll样受体(通常)表示,与血浆细胞表达更多的TLR 7和9 (1,26]。

独立的分类、树突细胞具有耐受性和效应器之间转换的能力/细胞毒性表型。在白鼠身上进行的相关研究未成熟树突状细胞作为细胞特征容易开发耐受性反应而激活树突状细胞更有效地促进有效的T细胞反应。这个结论是基于事实,树突细胞居住在外围组织一般是不成熟的,在稳态情况下,他们诱导无力或调节T细胞的发展27,28]。泛化,包括未成熟树突状细胞一样宽容的倡导者和激活树突状细胞诱导有效的免疫反应是接受了很长一段时间;然而,某些刺激,促进树突状细胞激活也能够诱导宽容,像microbial-derived产品29日]。另一个例子是激活树突状细胞与干扰素的治疗γ促进吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO)导致这些细胞获得耐受性属性,可以抑制恢复的被罩(30.]。因此,树突细胞活动不依赖于激活状态,它们代表了一个复杂的组与多个功能性中间体与不成熟和激活细胞(31日,32]。

树突细胞耐受自体抗原和居民非病理性微生物一样重要的免疫原性当病原体存在的能力;因此,从这两个表型转换的能力必须精细监管。

4所示。树突细胞在肿瘤微环境

在肿瘤微环境耐受性途径增加效应的途径。此外,这种微环境通常是抑制免疫细胞,这意味着免疫功能往往是预防,因此导致反应迟钝。许多细胞类型是影响肿瘤细胞接触和各种产品发布。例如,CD8⁺T淋巴细胞的细胞毒性损害的能力(33],NK细胞受损[34),和巨噬细胞获得M2-like表型(35,36]。

树突细胞也强烈敏感肿瘤产品可能产生重要改变。从人类CD34分析树突细胞分化⁺祖细胞,血管内皮生长因子(VEGF)是第一个tumor-derived蛋白质称为抑制这一过程(37]。此外,结果表明,丝氨酸蛋白酶分泌的前列腺肿瘤细胞和神经节甘脂各种肿瘤抑制树突状细胞生成的方式类似于发展(从CD34⁺细胞)在两种,人类和老鼠38,39]。

使用不同的模型,monocyte-induced对树突状细胞分化,Menetrier-Caux和合作者显示,这一过程也被调了肿瘤产品(40]。il - 6和巨噬细胞集落刺激因子(csf)产生的肿瘤和巨噬细胞在肿瘤微环境抑制树突状细胞分化,而他们通过增加刺激巨噬细胞分化- csf受体表达在单核细胞(40]。

所讨论的邹,2005年的浓度有利于树突细胞发育和功能的细胞因子,gm - csf、il - 4、il - 12,和干扰素-γ很低,而抑制树突状细胞的因素,如il - 6、il - 10,前列腺素E2 (PGE2)、VEGF、转化生长因子(TGF -β),发现在更高水平34]。总之,细胞因子在肿瘤微环境的不平衡不赞成树突细胞的发展。

临床研究显示肿瘤内树突状细胞的数量之间的相关性和患者的生存41]。的存在CD1a数量一致⁺细胞在肿瘤微环境与更好的预后相关(42,43]。此外,Joo和同事表明monocyte-derived CD1a⁺树突细胞,在激活过程中,诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞在乳腺癌细胞通过分泌可溶性的产品(44]。

尽管在antitumoral树突细胞反应的重要性,有明确的证据表明,树突细胞强烈抑制因素存在于肿瘤微环境。血液(系统)和肿瘤微环境(本地)似乎树突状细胞功能受损,这意味着肿瘤产品可能影响细胞可能在遥远的网站和未分化细胞在骨髓45]。激活树突状细胞的存在是罕见的在卵巢肿瘤领域,它已被证实,乳腺癌、前列腺癌、和一些肾脏癌。树突细胞发展的所有步骤,移民,和活动可能存在重大缺陷46- - - - - -49]。

一些工人试图揭示肿瘤抑制树突状细胞的机制。其中,Sombroek和合作者证明主要肿瘤(肾细胞癌、宫颈癌、乳腺癌和黑色素瘤)负调节树突细胞的发展和活动因素受cyclooxygenase-1 (COX-1)和cyclooxygenase-2 (cox - 2)50]。在我们的手中,调查树突细胞cox - 2在发展中合理的监管,这是能够确定这种酶调节时的刺激下细胞白血病细胞(图的产品1)。在这里,再一次,我们可以检测树突状细胞的损伤发展tumor-derived产品。

在另一个工作,Kiertscher等人表明单核细胞CD14⁺应对产品存在于肿瘤细胞培养通过增加抗原递呈细胞表面受体的表达,增加核易位的因素(51]。然而,尽管激活树突状细胞特征,这些细胞分泌il - 12失去能力,不收购allostimulatory能力,迅速进行细胞凋亡(51]。此外,它表明宫颈腺癌细胞影响树突细胞的生成,成为无法产生il - 12。这是归因于由肿瘤细胞il - 10的生产,因此不太表达CD40的树突细胞(52]。阻断VEGF是Osada和同事在一项研究中使用的方法与肺癌、乳腺癌和结肠癌细胞癌患者。他们能够表明,vegf治疗增加细胞激活和促进淋巴细胞增殖的能力(53]。

大多数研究已经进行了产品从实体肿瘤。2010年,我们的团队表明,可溶性产品发布的白血病细胞抑制树突状细胞分化诱导il - 1βil - 1时,这种效应可以部分逆转β在文化中和(54]。因为我们知道il - 1的重要性β肿瘤进展和转移(55),我们决定研究细胞因子的影响以及肿瘤产品在树突状细胞分化。刺激产生的肿瘤产品或从il - 1β产生不同的结果在这些细胞,巨噬细胞标记的外观与白血病细胞产品增加CD68、CD16表达式,与il - 1功能没有观察到β。另一方面,涉及抑制表型相似性证明了这两种刺激(56]。

除了防止树突细胞生成和功能和刺激耐受性途径,肿瘤可以诱导特定的细胞表型,如监管树突细胞和myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)。肿瘤产品可能引起未成熟树突状细胞转换成监管树突细胞,促进监管T细胞活化,产生TGF -β(32]。相比之下,MDSCs被描述为一个未分化的人口和被CD33表达的人类特征(57]。最近的研究表明,两种表型的外观直接相关肿瘤进展和转移建立(32]。

肿瘤不仅代表一个病理条件,与细胞的变化有关,但也代表了一个组织系统的不同细胞之间的沟通。多样化和许多细胞类型沟通和协作,以建立一个良好的环境发展的癌症。的一个形式的通信使用的正常细胞,但在肿瘤细胞放大,是微泡的分泌58]。发布的微粒或微泡是质膜碎片几乎所有的细胞类型,当接受压力条件,包括细胞凋亡。很长一段时间他们只被认为是细胞碎片。然而,最近已被证明在体外微泡可能反映了细胞的激活,在活的有机体内、组织变性在不同病理生理条件下(59]。这些结构可以相差很大的大小(直径在0.1 - 1不同μ米),也对他们的作文60]。

推导出微泡与肿瘤协会,它们分泌大量的肿瘤细胞,它解释了为什么他们上级流传在癌症患者的外周血61年- - - - - -63年]。在体外研究表明,微泡在肿瘤细胞中积累的文化刺激或不64年]。一些肿瘤抑制微泡对描述了免疫细胞的影响。Baj-Krzyworzeka和合作者表明肿瘤微泡与单核细胞通过改变他们的表型(65年]。此外,扩散的堵塞,影响细胞毒性活动,细胞凋亡的诱导淋巴细胞已被证明(66年- - - - - -68年]。MHC II级分子表达的抑制小鼠巨噬细胞也描述(69年]。这些数据表明,微泡来自肿瘤免疫抑制特性。在我们的实验中,使用白血病细胞产品在单核细胞分化为树突状细胞,我们没能将这个过程的抑制与微泡(图2)。这里,比较执行之间microvesicles-free肿瘤浮层和上层的只有微泡。观察到对阻塞的影响是减少CD14和CD1a外观仅限于microvesicles-free上层清液,从而消除这些肿瘤微泡的作用,至少在CD14和CD1a调制(图2)。

此外,实验进行验证是否肿瘤细胞产品负责调制获得蛋白质的性质的。为此,肿瘤浮层与上层清液,煮在100°C。在一些个人分析,一个小降级的影响观察CD14和CD1a表达上层清液加热时,指示任何产品的参与蛋白质的性质。然而,残余的影响仍然持续(图3)。此外,这是在所有的实验中未见当gm - csf和il - 4进行加热(用作控制)。他们仍然能够诱发偏微分法(图3)。因此,需要进一步研究,以便更好地识别白血病细胞的自然产品负责树突细胞生成障碍。

5。树突状细胞在同种异体移植物排斥反应中的作用

移植是一种治疗用于骨骨髓来源的大部分癌症和许多不同的器官的代谢障碍或失败。在移植可能发生严重的并发症。骨髓移植病人可能患有移植物抗宿主病。另一方面,实体器官移植病人可能患有移植失败。在这两种情况下感染的风险是一个严重的问题。处理这些问题,这是伟大的相关性免疫机制的理解能够控制有效和耐受性的反应。相反已经完成对癌症免疫疗法,建议避免移植排斥是针对增加比宽容/有效的响应。

在肾移植的模型,一个数量的增加monocyte-derived树突状细胞在成熟阶段被发现。而且这树突细胞比经典更频繁的子集树突细胞,通常出现在肾脏的主要数据。因此,提出了一种一致的单核细胞浸润,Zuidwijk et al。70年]。另一个子集的树突细胞似乎与肾移植排斥。虽然血浆树突细胞有被描述为细胞与宽容密切相关,与肾移植急性排斥反应的研究表明,这个子集的存在并不罕见。因此,它可以与炎症这些血浆树突细胞是干扰素的重要生产商71年,72年]。

Graft-resident树突细胞似乎保护性活动而树突细胞浸润可能作为促炎细胞。这个想法是强化了与动物实验中树突状细胞和CD4的逐步渗透⁺T淋巴细胞增加效应反应对移植肾移植模型(73年]。

有趣的是,肝移植是更好的接受患者及其移植可以提高接受其他器官,如心脏和皮肤移植。因此,它提出了肝脏微环境不仅有利于免疫耐受在本地,而且系统(74年]。大多数树突细胞,位于肝脏显示一个典型的不成熟表型costimulatory表达较低的分子。此外,树突细胞介导公差在肝脏可以解释为程序性死亡配体- 1的表达(PD-L1)这些细胞以及细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)被发现的T淋巴细胞高表达器官(75年,76年]。尽管肝树突状细胞可能产生il - 12、il - 10水平增加这个器官相比,部分原因在于,它可以解释的耐受性行为liver-resident树突状细胞(74年,77年]。

特定子集的树突状细胞与心脏移植排斥。CD11c的作用⁺树突细胞在心脏移植排斥已经证明了Oberhuber et al。78年]。利用小鼠模型,结果显示术CD11c⁺提高CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞反应和细胞因子的生产,如IL-17A。相反,人口的树突细胞或阻塞的损耗IL-17A能够延缓移植排斥的心(78年]。

代监管树突细胞在这种情况下可能是有趣的。小鼠监管树突状细胞诱导缺乏costimulatory蛋白质的表达在体外和注射小鼠心脏移植前7天。结果证明再移植小鼠的生存甚至没有接受免疫抑制药物(79年,80年]。

研究最多的一个类型的移植皮肤移植是由于高指数的排斥。真皮树突细胞和朗格汉斯细胞(在表皮)是主要的子集的树突细胞在正常皮肤。在皮肤移植,移植的人群的树突细胞迁移的方向引流淋巴结存在供体抗原T受体细胞。从接受者可能在这种情况下,T细胞识别抗原的捐赠者树突状细胞(直接allorecognition)以及供体抗原的受体树突状细胞(间接allorecognition) [81年,82年]。T细胞激活的第三种方法是供体MHC之前转移到受体的识别树突状细胞(半直接识别)83年]。因此,T细胞的激活发生在一个非常有效的方式在皮肤移植,它解释了为什么这种贪污经常被拒绝。

固体器官移植需要免疫抑制疗法,以确保贪污接受。然而,骨髓移植是独一无二的,因为在这种情况下,接受者的免疫系统被摧毁,取而代之的是捐赠系统。因此,新的免疫系统能够拒绝不贪污,但所有的其他器官。免疫抑制疗法也需要这种移植,尽管是出于不同的原因(84年]。

外围宽容的感应是主要目标,以避免贪污拒绝和操纵树突细胞获得耐受性的活动是一个机制来达到这一目标。Carreno和合作者建议NF的堵塞κB作为一种诱导耐受性树突状细胞的特征(85年]。最近,一些免疫抑制药物,用于治疗自身免疫性疾病和避免同种异体移植物排斥反应,被描述为电感公差在树突细胞(86年]。

6。最后考虑

树突细胞的可塑性是显而易见的,它保持正常个体的体内平衡是至关重要的。然而,由于这些细胞的能力,根据微环境信号,轻松切换表型可塑性可能是有害的疾病比如癌症发生时或者当一个异体移植术是必需的(图4)。然而,经验教训如何这些情况可能影响树突细胞可能有助于理解如何处理微环境中的调制与修改带来多样化的病态。这里我们讨论了两个矛盾的情况下,宽容的平衡/有效的免疫反应被认为是特别观察树突状细胞表型和功能。

相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作是支持由慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq), Fundacao卡洛斯恰加斯球场德帕罗尽管Estado里约热内卢(FAPERJ),做Coordenacao de Aperfeicoamento de Pessoal de含量比(披肩)和INCT-Controle癌症。淡黄色的外套从健康志愿者提供的轻轻Servico de Hemoterapia医院大学Clementino弗拉加球场。作者要感谢罗布森博士德奎罗斯蒙泰罗和他的学生帮助他们的一些实验和富兰克林博士大卫Rumjanek论文的评论。

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版权

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