文摘
背景。当二价和四价的HPV疫苗被推销他们介绍预防宫颈癌的疗效相当。疫苗是人类乳头瘤病毒类型之间的差异包括辅助和配方。方法。进行了系统回顾,评估两种预防宫颈癌的疫苗的功效。结果认为CIN2 +, CIN3 +, AIS。结果。包括九个报告(38419名女性)。在招生女性的平均年龄是20年,90%的人-细胞学,80%是血清反应阴性的和/或DNA阴性HPV 16或18(天真的女性)。TVC-naive, VE对CIN2 + 58%(95%置信区间CI: 72);异质性被发现,已经是65%(95%置信区间CI: 74)二价,43%(95%置信区间CI: 23日,57)四价的。已经对CIN3 + 78%(95%置信区间CI: < 0, 97);异质性是实质性的,已经是93%(95%置信区间:77、98)二价,43%(95%置信区间CI: 63)四价的。VE TVC的低得多。没有足够的数据可以在AIS。结论。天真的女孩双价疫苗显示更高的疗效,即使发现事件的数量很低。女性已经感染接种疫苗的好处似乎可以忽略不计。
1。介绍
年代,Harald Zur Hausen博士首先假设之间的联系人类乳头状瘤病毒(人类乳头瘤病毒)和宫颈癌:研究开发抗癌疫苗之后。全球大约70%的宫颈癌与两种高危人乳头状瘤病毒类型(16/18)(1,2)和近90%的生殖器疣与两个低风险的人乳头状瘤病毒类型(6/11)。每年大约有500000妇女子宫颈癌发展在世界范围内,83%的新病例和85%的死亡发生在发展中国家(3,4]。风险因素与HPV感染有关年轻开始性交,更多的性伴侣,抽烟,和单纯疱疹病毒感染史5,6]。大约75%的性行为活跃的女性发展HPV感染(7更频繁地),首次性交后不久:大多数的这些感染(70%至90%)自发清楚(8- - - - - -10]。少数从急性感染发展为宫颈癌,几十年来,经历癌前病变过程命名为宫颈上皮内瘤(CIN)的严重程度增加,从CIN1 CIN3;自然回归的病变是可能的在任何时候4,8]。生殖器疣的发病率并不精确,由于缺乏数据在一般人群中,但据估计在1%左右(8]。
基于五个随机对照试验的结果(相关的)涉及40000名女性11- - - - - -17两种人乳头状瘤病毒疫苗进入市场。的四价的疫苗HPV6/11/16/18被FDA批准,2006年EMA (18,19),而二价疫苗HPV16/18于2007年首次批准在欧洲(20.),然后在美国2009年(21]。不久之后,一些西方国家,如美国,澳大利亚,和五个欧洲国家(22)针对少女开始国家免疫接种运动。采用疫苗的国家数量已增加:2014年4月,23岁的29个欧洲国家据报道实现它(23),预算限制相关障碍剩下的国家之一。人类乳头瘤病毒疫苗接种的主要目标是11到13岁的少女,有一些细微的差别在国家建议:在美国常规疫苗接种建议在11或12岁与四价的或二价疫苗雌性和雄性3-dose四价的疫苗计划在6个月的时间间隔(24];在英国人乳头状瘤病毒疫苗推荐女孩15岁以下,由两个注射间隔至少6个,不超过24个月。疫苗也推荐与男性发生性关系的男人(25]。之前没有与巴氏测试或评估筛查现有HPV感染是必需的。
自组装的病毒样颗粒疫苗含有人类乳头状瘤病毒L1和没有传染性。区别两种疫苗是许多人乳头状瘤病毒类型包括和佐剂(表的制定1)可能导致不同的疫苗效力(VE) [36- - - - - -38]。直接比较两种疫苗仍然是完全基于免疫原性(38,39),虽然免疫相关的保护尚未建立(40]。
疫苗销售时,公布的三个荟萃分析,显示相对高功效的两种疫苗对癌前病变与HPV16/18 [30.,41,42]。荟萃分析随后发表(43,44)已经证实的高效疫苗与HPV16/18相关的病变,但他们没有提供的信息已经对任何宫颈病变无关的人乳头状瘤病毒类型,他们也没有讨论可能的差异的两种疫苗的功效。因此,我们的系统回顾,包括进行更长时间随访研究旨在评估差异两种疫苗从公共健康的角度来看,考虑宫颈病变。
2。方法
系统评价是基于一个指定开发协议(协议号FARM8N2ZFL)由意大利药品机构(AIFA)在一个程序的独立研究药物(45]。棱镜(首选项报告系统评价和荟萃分析)声明指导的内容和报告评审(46]。发表和未发表的相关比较任何两种HPV疫苗与安慰剂或其他控制被认为是包容。我们只考虑研究涉及女性,在入学时不分年龄。
至于协议,宫颈病变(即主要结果措施。,cervical cancer, CIN2, CIN3, and AIS) associated with any HPV type and cervical lesions exclusively associated with HPV16/18 occurring in three study populations: according to protocol population (ATP), the general population of vaccinated women (total vaccine cohort (TVC)) approximating all women regardless of status of HPV infection at vaccination, and a selected population of women seronegative for HPV16/18 and HPV DNA negative for 14 oncogenic HPV types, approximating the group of young adolescent girls targeted in the national immunization campaigns (TVC-naïve). In this paper only data related to cervical lesions associated with any HPV type occurring in the TVC and in the TVC-naïve population are reported, as the other data are not relevant from a public health perspective.
2.1。文献检索
试验鉴定:我们搜索Cochrane图书馆(问题3,2014),MEDLINE(2014年3月),和EMBASE(2014年3月)使用关键字和网格计算在附件1在线报道,结合一个高度敏感的过滤器对于识别个随机对照试验(47]。没有语言或时间限制。参考列表相关的论文也检查确定额外的研究。对于未发表的相关的,我们在互联网上搜索正式出版前的研究在会议上演讲或会议。此外该领域的专家和疫苗制造商联系以获取进一步信息(未发表的研究和单病人数据)。临床试验注册搜索正在进行的研究。两个潜在的研究和综述作者独立筛选文献检索为那些被认为是合格的完整文章。
2.2。研究选择
引文检索的两个评论家进行独立评估。当多个出版物报道相同的试验,选择更长的随访。原因排除记录。试验质量评估使用Cochrane手册中列出的标准(47),包括评估(i)一代的随机序列,(ii)的质量分配隐藏,(iii)后续的完整性,(iv)致盲的评估结果。基于质量评估偏差的风险包括试验被定义为低,高,或不清楚。不同的意见是通过讨论解决涉及第三作者。
2.3。统计分析
两个评论作者使用数据提取的形式独立提取数据。统计分析进行了使用占据软件版本11。时间事件数据的风险比(人力资源)是用作衡量协会。结果总结了采用方差的倒数法和随机效应模型。点估计及其95%置信区间(95% CI)计算并由森林的阴谋。疫苗效力(VE)计算,俄文的疾病在未接种疫苗和房车是接种疫苗(48]。方程可以改写以以下方式使用人力资源:,HRv / u的人力资源与未接种疫苗的接种疫苗。之间的异质性研究评估使用统计(47]。
2.4。亚组分析
指定子群分析计划如下:(我)地理区域(欧洲、非洲、亚洲、北美和南美和中美):文献表明,患病率和循环的HPV高危类型根据不同地理区域(49- - - - - -51]。(2)四价的疫苗类型(二价):数据已经可以使用的疫苗类型影响差异的两个公式可以不可以忽略不计。
3所示。结果
3.1。选择的研究
学习识别和选择过程中概述图1。726条记录的最初发现,3是重复和670年根据标题和摘要评估被排除在外。排斥的最常见的原因是以下几点:没有相关的报道,不感兴趣的评估结果,没有致癌HPV相关或疫苗,或研究报告专门实验室或免疫原性数据。我们评估了53篇文章的全文,排除44(原因报告图1)。因此九报告(26- - - - - -29日,31日- - - - - -35),对应五个注册协议(52- - - - - -56),是包含在系统回顾:在三个试验(20797名女性)所使用的双价疫苗(PATRICIA审判被较大的研究)27- - - - - -29日)和两个试验(17622名女性)四价的疫苗是评估(我和未来二世试验)(26]。五出版物报道上述试验数据的子集有关特定地理区域也包括(31日- - - - - -35]。
三期试验的数据包含在我们的荟萃分析平均随访4年的二价试验(27为四价的试验[]和3.6年26),以上的系统评价和荟萃分析出版。
3.2。质量包括试验和试验参与者的特征
的特点,总结了试验表2。
都是双盲研究相关的,足够的样本大小。他们都manufacturer-sponsored。合格参与者健康,不是孕妇的年龄在15岁至26年,终生性伴侣6或更少,没有历史的子宫颈抹片检查异常招生。几乎有90%的女性有正常细胞学研究。偏见的风险很低的4 5试验:一代的随机序列,质量分配隐藏,后续的完整性,眩目的结果评估是适当的。偏见的风险还不清楚(随机序列的生成和分配隐藏没有描述)在一个小型实验在日本进行的(29日];随着日本试验仅提供数据专门与HPV16/18 CIN2 +病变,其结果没有报告。参与试验的女性特点本荟萃分析报告在表中使用3。
3.3。池的数据
池的数据是可能的CIN2 + (26- - - - - -28],CIN3 + [26,27],AIS (26,28]。下面数据为每个结果TVC和TVC-naive军团。
CIN2 +。的汇集小时CIN2 +病变与任何类型的人乳头状瘤病毒在TVC和TVC-naive报道图2。相应的值已经是26%(95%置信区间:11日,39)TVC [26,27)和58%(95%置信区间CI: 72) TVC-naive [26- - - - - -28]。结果显示二价之间的异质性和四价的疫苗:测试是68.7%和66.4%的TVC TVC-naive,分别。
(一)
(b)
CIN3 +。的汇集小时CIN3 +病变与任何类型的人乳头状瘤病毒在TVC和TVC-naive报道图3。相应的值已经是32%(95%置信区间CI: < 0, TVC (56)26,27)和78%(95%置信区间CI: < 0,在TVC-naive (97)26,27]。结果显示二价之间的异质性和四价的疫苗:测试是86.3%和90.7%的TVC TVC-naive,分别。
(一)
(b)
AIS。集中人力资源与任何类型的HPV相关的病变为0.31(95%置信区间:0.14—-0.70)TVC [26,27),对应的值已经被69%(95%置信区间CI: 86)。
AIS病例TVC-naive队列为零的疫苗在安慰剂组和10;因此只有一个近似的估计效果是可能的。集中人力资源与任何类型的HPV相关的病变为0.01(95%置信区间:0.01—-0.22)导致VE的99%(95%置信区间:78、99)26,27]。所有的比较建议低异质性。
3.4。地理区域的分析
虽然正式要求在斯德哥尔摩ECDC的科学顾问单位,两个制造商没有提供单一的病人数据(作者只收到了部分数据不适合分析从葛兰素史克和赛诺菲巴斯德没有回答MSD)。
发表论文五(31日- - - - - -35根据地理区域)报告数据。池的数据是不合适因为地理区域不同(表定义4)。
4所示。讨论
因为他们引入市场,预防宫颈癌的两种疫苗的有效性,基于首次出版的数据(11- - - - - -17),一直是争论的话题。热情的立场认为,如果疫苗免疫原性和防止感染预防宫颈癌与HPV16/18也因此应该广泛使用(57- - - - - -59]。不确定性有关下列问题:免疫反应与临床结果之间的相关性,需要一个升压剂,替代其他致癌病毒,可能减少的巴氏试验筛选接种疫苗(60- - - - - -65年]。
我们的系统报告强调,癌前病变(CIN)的唯一可用的代理宫颈癌和实质性的(数据池之间的异质性研究2和3):二价疫苗显示更高的功效与癌前病变。我们关注评论TVC-naive队列,VE TVC的证实低得多,人类乳头瘤病毒疫苗接种已经不是普遍提供给女性性活跃,AIS数据过于稀疏作出明智的评论。CIN2 +损伤估计两种疫苗的功效TVC-naive队列不同但置信区间的宽限制部分重叠(VE 65%;95%置信区间:74二价和VE 43%;95% CI: 23日,57岁的四价的),而对于CIN3 +损伤估计的有效性很大程度上不同和置信区间的限制不重叠(VE 93%;95%置信区间:77年、98年为二价和VE 43%;四价的95%置信区间:63)。然而,由于有限的患者病变检测到,导致广泛的置信区间估计的效果,我们的结论进行解释时应特别谨慎。观察到的异质性可能是由于更高的双价疫苗宫颈癌的疗效可能与特定的辅助(ASO4辅助系统)使用,建议在最近两次免疫反应直接研究一直显示更高的中和抗体生产(38,39和更高的CD4 + T细胞的反应38在二价比四价的疫苗接受者。异构性也可以是由于基线差异数量这两个试验中,虽然这种差异并不在这两个试验报告(表3)。然而,错误分类的天真的女性不能排除自两个制造商使用不同的实验室测试来测量免疫反应和识别天真的女孩。事实上cLIA测试是用于未来试验而ELISA测试灵敏度高于cLIA [66年)是用于PATRICIA审判。此外,数据往往是不同的,差在公布的试验报告(26- - - - - -29日,31日- - - - - -35];因此我们能够进行有意义的比较,进一步分析(例如,评估可能影响修改由吸烟状态或年龄)是阻碍。我们要求制造商提供个别病人资料,但是我们没有收到一个肯定的答复。
另一个相关的观点是,后续的长度的试验评估似乎不足以检测相关的信息对公众和决策者:从人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌发展时间间隔大约是20年,所有收集的信息在更短的时间内并不起决定性作用。然而帕特丽夏试验计划后续4年(27)和更长的随访数据二价疫苗只用于436年巴西妇女参加前一二期试验(67年]。我们将有更多的信息在2020年,芬兰研究结果扩展芬兰女孩参加帕特丽夏的后续研究将发表(68年),当未来的扩展研究二世试验评估四价的疫苗也将可用。同时开放的辩论急需在这方面:国家卫生机构应该建立一个监测系统提供的数据实际疫苗功效,允许国际比较。目前,这种比较是不可能的,我们仍然不知道如何选择两种疫苗(69年]。与之前报道的其他荟萃分析30.,41- - - - - -44),我们的系统综述表明,二介疫苗不同的功效。这可能是由于不同的两种疫苗中的佐剂。这样的不同功效没有国家卫生机构的广泛认可。例如,在意大利人乳头状瘤病毒疫苗是通过招标选择和购买计划由地方卫生当局基于最低的价格(70年]。
除了宫颈癌预防、四价的疫苗是有效预防生殖器疣(71年,72年),而二价疫苗只能略微影响这些良性但痛苦的病变(73年]。英国和一些意大利地区最近用四价的代替二价疫苗,假设可比功效对宫颈癌的两种疫苗,并给予额外的价值活动与生殖器疣的四价疫苗(10,74年]。不幸的是,它是不可能预料到的后果,英国和意大利的选择:如果不同的双价疫苗功效和四价的疫苗被证实,缺乏对等的宫颈癌预防可能成为一个问题。的可用性在未来几年新的更广泛的频谱HPV预防性疫苗可能提供更多的洞察当前的辩论75年,76年]。
5。结论
总之,我们承认这个系统回顾一些限制由于低的妇女数量与事件和异质性很高试验表明谨慎的解释结果。然而,我们的结论是一致的与最近的免疫原性对照研究[38,39我们的解释和提供力量。我们的系统综述表明,HPV疫苗被引入以来,九年之后,他们的估计效果似乎有分歧。决定考虑预防宫颈癌的两种疫苗类似似乎受到我们的长期随访分析。这可能影响政策和务实的选择,值得一个开放的和全面的讨论。此外,国际比较的实际领域中使用的两种疫苗的有效性可以添加有价值的信息。
最后,监管机构应鼓励制药公司提供数据在试验来评估所有相关结果可比性,减少不确定性,并支持卫生决策者之间必须选择替代选项(77年,78年]。
利益冲突
作者声明不存在利益冲突。
确认
作者感谢Maurizio Bonati,公共卫生部门的负责人马里奥·内格里研究所,米兰,意大利;流行病学部门负责人维Demicheli SEREMI-Cochrane疫苗领域,美国手语亚历山德里亚,意大利;和玛丽亚·路易萨震响,区域卫生和社会机构,博洛尼亚,意大利,提供有用的反馈和评论论文的最终版本。他们也想感谢玛丽亚Chiara低音部的开发和运行的搜索策略和克里斯汀·基兰修改和编辑英语文本。
补充材料
补充材料显示了用于每个数据库搜索的搜索策略。