雷帕霉素通过CD39和Runx1通路调节iTreg功能

文摘

它已经表明,雷帕霉素能显著提高FoxP3的表达诱导和抑制活动Treg (iTreg)细胞在活的有机体内和在体外。CD39新决定Treg标记,与细胞的抑制。Runx1、FoxP3的调节器,控制的表达腺苷脱氨酶(ADA)的基因,这是发现最近在CD39通路的下游滋养层细胞。雷帕霉素是否会影响CD39通路和规范的表达Runx1仍有待确定。对人类CD4的雷帕霉素⁺幼稚细胞的存在,- 2 TGF -β促进FoxP3的表达。在本文中,我们发现CD39 iTreg细胞与FoxP3的表达呈正相关。雷帕霉素诱导iTreg细胞表现出更强的CD39 / Runx1表达增强的抑制功能。这些数据表明,CD39表达参与iTreg生成和雷帕霉素诱导的增强的抑制能力Treg一方面是由于Runx1途径。我们得出这样的结论:雷帕霉素有利于CD39 /人类iTreg Runx1表达式,提供了一个新颖的见解iTreg代增强雷帕霉素的机制。

1。介绍

CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺调节性T细胞(Treg)维护免疫内稳态中起着关键作用。Forkhead盒P3转录因子(FoxP3)负责Treg细胞的分化和功能1]。CD4⁺FoxP3⁺T细胞表现出更大的抑制能力,比正常的T细胞免疫功能在活的有机体内和在体外。CD4⁺Foxp3⁺T细胞可分为两个子集,thymus-derived自然调节性T细胞(nTreg)和诱导Treg细胞(iTreg)。在临床试验中,nTreg的主要限制是外围循环CD4的贫困人口⁺T细胞,而iTreg显示了一个不错的选择与更大的nTreg增殖能力(2]。从天真的CD4 iTreg可以诱导⁺CD25⁻T细胞在小鼠和人类。最近的报告表明,iTreg扮演着一个重要的角色在治疗各种小鼠自身免疫性疾病包括自身免疫性糖尿病,实验性关节炎,和其它免疫介导的炎症性疾病(3,4]。

CD39是一种胞外酶,水解ATP和二磷酸腺苷(ADP)腺苷酸(AMP)和局部表面内皮细胞和血小板。现在是决定作为一个激活淋巴细胞和人类CD25表达的标志⁺FoxP3⁺Treg细胞(5]。CD39也阐明与抑制功能Treg [6,7]。研究表明,CD39的扩张⁺Treg抑制表达- 2激活T细胞和直接与艾滋病患者的免疫激活相关8,9]。腺苷脱氨酶(ADA),能够使异化腺苷在CD39-CD73-adenosine通路起着不可缺少的作用[10]。ADA缺乏症可能导致一个致命的严重联合免疫缺陷(SCID) [11]。

Runt-related转录因子1 (Runx1)属于一个小家族的转录因子,包括Runx1、Runx2, Runx3,由一个NH2-terminal dna结合蛋白矮子同源域,后跟一个转录激活域和COOH-terminal负监管域(12,13]。该研究对Runx1 FoxP3的表达主要集中在其不可或缺的影响和Treg功能(14]。击倒的Runx1 siRNA消除了Treg T细胞抑制效应细胞的能力在体外(13]。先前的研究表明,Runx1转录因子在调节ADA基因表达中起着重要作用的滋养层细胞(15]。

雷帕霉素已经证明是一个免疫调制器,防止在移植患者移植排斥16,17]。之前有研究表明,雷帕霉素改善FoxP3表达和选择性地扩展了功能Treg细胞在活的有机体内和在体外用适当的抑制活性(18- - - - - -21]。然而,目前尚不清楚,雷帕霉素如何影响人类iTreg CD39和Runx1通路细胞。

2。材料和方法

2.1。隔离的幼稚T细胞

外周血单核细胞(PBMCs)准备从肝素化静脉血的健康成人志愿者Ficoll-Hypaque密度梯度离心法。所有协议都是参与人类献血者批准南京医科大学。CD4⁺CD45RA⁺与人类天真幼稚T细胞分离PBMC CD4⁺t细胞隔离设备II (Miltenyi研究)mac。选择细胞的纯度是经常超过95%,由流式细胞术。

2.2。代人类iTreg细胞在体外

新鲜PBMC的幼稚T细胞刺激anti-CD3 / CD28珠珠(生命技术):T细胞的比例3:1 - 2的存在(100 U /毫升),TGF -β(10 ng / mL)和雷帕霉素在不同条件下(100 ng / mL)。幼稚T细胞的浓度是050万/毫升。所有的细胞都在37°C的环境为7天。- 2 (100 U /毫升)每2天更新。

2.3。流仪检测

所有的细胞被染色后流式细胞术分析以下抗体(所有从BD-Biosciences):反CD4, CD25, CD28、CD39, CD127。对于FoxP3染色,细胞首先沾表面抗体,然后固定/ permeabilized cytofix /透化作用的解决方案(Biolegend),并与反FoxP3染色。

2.4。实时聚合酶链反应

总RNA提取总RNA RNA简单工具(Tiangen生物技术),并使用RT-Master混合互补脱氧核糖核酸得到(豆类)。mRNA水平量化与SYBR预混料Taq交货(豆类)。引物序列如下内部控制(18岁):艾达5′-TTCCTTCCAAGAAGACCATGA-3′5′-GGTTTCAGATTCAACCATGC-3′;Runx1、5′-GGACGCCAGAAGGAAGTCAA-3′5′-TCGGACCACAGAGCACTTTC-3′;18岁,5′-CTCTTAGCTGAGTGTCCCGC-3′5′-CTGATCGTCTTCGAACCTCC-3′。

2.5。抑制CD4的化验⁺Treg细胞在体外

PBMC孤立如前所述,用CFSE标记(表达载体)。Anti-CD3 mAb-coated珠子(Dynal)添加1:1(珠:PBMC),和洗iTreg细胞添加比例从1:2 - 1:32 (Treg: PBMC)。最后文化孕育在37°C。4天,细胞染色anti-CD8 APC。数据获取和分析在FlowJo使用扩散平台,使用部门指数和抑制指数决定。

2.6。统计分析

使用GraphPad Prism 5.0执行统计分析软件。数据提出了均值±SEM。评价两组之间的差异是通过学生的评价以及。被认为是统计上的显著差异。

3所示。结果

3.1。CD39表达CD4⁺人类外周血T细胞

最近的一份报告显示,CD39有关t细胞增殖和具体功能(22]。然而,CD39是否在维护人类免疫内稳态中起着重要的作用仍然是未知的。要回答这个问题,首先,我们评估人类CD39 CD4的频率⁺T细胞和Treg细胞。外周血单核细胞(PBMCs)分离得到3健康的捐赠者,和CD4的表达CD25、CD39, FoxP3被流式细胞术分析。大约有30%的CD4⁺这些CD4 T细胞是CD39积极和⁺CD39⁺T细胞显示一个增强FoxP3表达CD4相比⁺CD39⁻T细胞(图1(一))。接下来,我们对CD4封闭⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg细胞计算CD39 CD4的表达⁺FoxP3⁺T细胞。如图1 (b),超过70%的Treg细胞CD39是积极的。此外,在CD39 FoxP3表达明显不同⁺比CD39 Treg细胞⁻细胞。图1 (c)证明了上述不同比例的细胞。我们得出这样的结论:人类FoxP3 CD39高度表达⁺T细胞和积极与FoxP3表达人类外周血。

3.2。雷帕霉素改善FoxP3的表达和发展有效的抑制活性在体外

天真的CD4⁺T细胞培养有理想anti-CD3 / CD28珠子- 2的存在,有或没有TGF -β和7天雷帕霉素。而和TGF - - 2β增加CD4的百分比⁺CD25⁺FoxP3⁺T细胞,雷帕霉素的加入显著增强这种效果(数字2(一个)和2 (b))。这些数据与先前的研究一致表明,雷帕霉素青睐Foxp3表达和提升iTreg细胞的抑制活性(19- - - - - -21,23]。然后,我们观察到一个明显的人口细胞,这被定义为具体^{+ +}细胞。具体的百分比^{+ +}iTreg细胞显然从13.6%上升到27.8%,雷帕霉素(图的存在2 (b))。CD25的表达式显示为平均荧光强度(MFI)为每个文化条件表明,雷帕霉素也增强CD25表达在体外(图2 (c))。因为细胞抑制的能力是非常重要的治疗效果iTreg细胞,CFSE coculture进行了化验,估计rapamycin-expanded Treg细胞的抑制能力。洗iTreg与CFSE-labeled新鲜PBMC细胞coincubated anti-CD3珠子的存在。虽然没有显著区别iTreg培养有或没有雷帕霉素在低比率(1:32),雷帕霉素并提高抑制活动比例高(从1:2比1:8)和TGF - - 2β集团(数据2 (d)和2 (e))。总的来说,雷帕霉素改善FoxP3表达和增强抑制活动在体外。

3.3。雷帕霉素改善CD39 iTreg细胞中表达

作为iTreg的功能[CD39是很重要的24),接下来,我们评估CD39 iTreg培养在不同条件下的表达。TGF -β增强CD39从14%到62%的表达与组与单独- 2相比,虽然比例上升到近70%的雷帕霉素(数字3(一个)和3 (b))。CD39 MFI(图3 (c))也被发现在这些Treg细胞证实CD39和FoxP3的表达呈正相关,增强了雷帕霉素。因此,我们建议雷帕霉素改善CD39 iTreg细胞中表达。

3.4。雷帕霉素上调ADA和iTreg Runx1 mRNA水平细胞

ADA和Runx1 FoxP3表达和Treg函数中发挥重要作用[13,14,25]。一项研究显示,Runx1调节ADA基因表达在滋养层细胞(15]。rt - pcr进行估计ADA的mRNA水平;图4(一)显示的mRNA水平ADA在TGF -几乎翻了一番β组相比,集团和雷帕霉素稍微增加了ADA - 2 mRNA水平。接下来,我们发现Runx1表达式在mRNA水平,图4 (b)证明Runx1表达式被TGF -增加了近三倍β,雷帕霉素明显增加Runx1 mRNA水平。自从FoxP3的表达是由Runx1 [14),我们发现Runx1表达式被雷帕霉素显著增强。这个观察表明,雷帕霉素上调ADA和人类iTreg Runx1细胞感应。

3.5。人类CD39的表型特征⁺iTreg细胞

我们阐明,然后假定CD39雷帕霉素促进CD39表达式⁺iTreg iTreg细胞的细胞可能是一个新的子集。看到人类CD39的表型特征⁺iTreg细胞,我们计算MFI CD25、FoxP3 Treg表型不同。如图5(一个),一个更强大的CD25和CD39发现FoxP3的表达⁺iTreg细胞CD39相比⁻iTreg相同的文化条件。雷帕霉素组,相对FoxP3在CD39 MFI⁺iTreg CD39高出20%⁻iTreg。自从CD127可能是一种有效的CD4细胞表面标记⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg细胞流排序,我们也决定CD39在CD4的表达⁺CD25⁺CD127⁻iTreg细胞。CD4⁺CD25⁺CD39⁺CD127⁻FoxP3 iTreg也显示出显著差异和CD25表达CD4相比⁺CD25⁺CD39⁻CD127⁻iTreg细胞(图5 (b)),相对FoxP3在CD4 MFI⁺CD25⁺CD39⁺CD127⁻iTreg也是CD4高出20%⁺CD25⁺CD39⁻CD127⁻iTreg。综上所述,我们表明,CD4细胞⁺CD25⁺CD39⁺CD127⁻iTreg细胞表现出更强的FoxP3表达和CD39可以额外标记Treg细胞排序。

4所示。讨论

CD39新决心Treg相关的标记细胞抑制(26]。CD39⁺Treg子集介导高抑制控制艾滋病患者相比(8,27]。然而,CD39也是表达激活T细胞(28]。我们在此证明CD4的30%以上⁺T细胞在人PBMC CD39是积极的,而CD4细胞⁺CD39⁻iTreg细胞表现出低频FoxP3 CD4相比⁺CD39⁺iTreg。因此,我们证明CD39参与FoxP3表达和Treg人类CD4细胞⁺T细胞。

ATP抑制调节性T细胞的生成和功能(29日]。CD39在免疫系统中扮演着关键角色通过生成腺苷和删除ATP成为有前途的治疗目标在肿瘤5]。ADA参与这个途径和腺苷和脱氧腺苷转换成肌苷和deoxyinosine。CD4⁺ T细胞表达低水平的ADA与效应T细胞(30.]。腺苷和脱氧腺苷会积聚在细胞,然后导致缺乏ADA-SCID ADA (25]。因此,它可能需要一个平衡的腺苷代谢亚因为过度和underexpression ADA的不平衡会导致Treg函数。我们证明雷帕霉素能明显提高CD39 iTreg细胞中表达并提高FoxP3表达和抑制的功能。稍微提高ADA mRNA水平也观察到在我们的研究中,这可能是一个积极的反馈以及增加CD39表达式。CD39 /腺苷途径是很重要的平衡激活和调节免疫反应的影响。因为我们发现CD39⁺CD127⁻iTreg细胞CD39相比,获得了更强的FoxP3的表达⁻CD127⁻iTreg细胞,它为我们提供了一个新的标记流细胞分类的新策略。

雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂,能够支持Treg细胞的增殖(31日]。这里我们从天真的认为iTreg诱导T细胞将收购一个增强的CD25和FoxP3表达的雷帕霉素。

雷帕霉素TSDR地区促进Treg细胞的脱甲基作用和改善FoxP3表达和抑制的活动(32]。Runx1也被证明是一个unreplaceable基因控制FoxP3表达和Treg函数(13,33]。最近,闪光灯W集团发现RORγt与TH17细胞也可以引起Runx1 [34]。因此,Runx1可能有复杂的机制在平衡FoxP3的生成和IL-17人类幼稚细胞。我们发现FoxP3的数量^{+ +}Treg是更大的雷帕霉素组和Runx1表达式被雷帕霉素调节。一致的结论,雷帕霉素促进FoxP3表达和抑制IL-17通过改变ROR的表情γt (35]。然而,越来越多的研究揭示机制所需Runx1如何调节Treg和Th17细胞。

人类Treg显示了一个伟大的抑制效果和稳定治疗自身免疫性疾病。然而,由于有限的这些细胞在血液里,有技术困难扩大临床使用。CD39的描述恰当的保护作用⁺iTreg由雷帕霉素为我们提供了一个有效诱导Treg代新策略。雷帕霉素极大地增强了CD39和Runx1的表达。艾达,促进CD39通路,也可以由雷帕霉素激活。雷帕霉素治疗CD39⁺iTreg可能是另一种选择,可以用于治疗自身免疫性疾病在活的有机体内。最后,我们得出结论,CD39 Treg函数标记可以为我们提供新的见解临床细胞治疗自身免疫性疾病。

5。结论

我们的研究表明,CD39和Runx1信号通路参与人类iTreg的感应雷帕霉素。雷帕霉素增强的FoxP3表达和抑制活动iTreg ADA和Runx1表达升高;CD39相关积极与FoxP3表达人类Treg被证明是一个有前途的标记细胞排序。

利益冲突

所有的作者宣称他们没有任何商业或关联利益代表利益冲突与提交的工作。

作者的贡献

Yunjie Lu和Jirong王同样贡献了这项工作。

确认

本研究江苏省国际合作基金(BZ2011041、BK2009439 ZX05 200904和WS2011106),卫生部卫生研究的特殊基金(201302009),项目开发的创新研究团队在NJMU第一附属医院,和中国国家自然科学基金(81273262,81273262,81273262,81070380)。

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