HLA-G表情爆炸和耐受性细胞受到急性髓系白血病患者

文摘

人类白细胞Antigen-G (HLA-G)有助于癌细胞逃避宿主抗肿瘤免疫反应。HLA-G在一些恶性肿瘤的临床相关性已经被报道。然而,HLA-G表达式的作用和功能在急性髓系白血病(AML)仍然是有争议的。我们小组发现耐受性树突状细胞的一个子集,dc - 10 HLA-G表达和分泌il - 10。dc - 10中外周血和宽容是必不可少的促进和维护通过感应自适应监管(Treg) T细胞。我们调查HLA-G表达式在爆炸和HLA-G-expressing dc - 10和CD4的存在⁺在AML患者的外周血T细胞的诊断。此外,我们探讨了可能的影响(3′UTR) 3′端非翻译区HLA-G与HLA-G表达有关,在AML的易感性。结果表明,HLA-G-expressing dc - 10和CD4细胞⁺T细胞是高度在AML患者HLA-G积极的爆炸。没有HLA-G变异网站评估与AML易感性相关。这是第一个报告描述HLA-G-expressing dc - 10和CD4细胞⁺AML患者的T细胞,这表明他们可能代表一个策略的白血病细胞逃避宿主的免疫系统。需要进一步的大样本研究来验证我们的发现。

1。介绍

人类白细胞抗原(HLA) - g是一个模HLA类分子,促进fetus-maternal最初描述必要的宽容(1,2]。现在清楚的是,HLA-G参与促进有益的公差在几个设置,如自身免疫和器官移植,导致病毒感染和癌症(有害的宽容3]。HLA-G表达七种不同的亚型,其中四个膜结合(HLA-G1, G2和G3、G4)和三种可溶性(HLA-G5、G6和G7) [4,5]。在这些亚型中,最好的特点是HLA-G1,最稳定的膜结合同种型,可溶性HLA-G5, HLA-G1。HLA-G调节免疫反应通过几无排他性的机制:抑制NK和CD8细胞溶解的活动⁺细胞毒性T细胞(6和T细胞的增殖7,8),它调节抗原呈递细胞(APC)分化和功能(9]。装甲运兵车overexpressing HLA-G贫穷刺激器,能够诱导无能/抑制CD4细胞⁺T细胞(9- - - - - -12]。我们组介绍的一个子集耐受性IL-10-producing直流(DC - 10)外周血中(13,14]。dc - 10的特点是表达的膜结合HLA-G和诱导的能力适应IL-10-producing T监管(Treg)细胞(13,14]。我们表明,dc - 10积累在人类蜕膜在怀孕期间的贡献在产生耐受性微环境限制了免疫反应在活的有机体内(15]。

实体肿瘤的研究显示,HLA-G可能会表达的肿瘤,要么作为膜结合或可溶性同种型(16,17]。在这一背景下,HLA-G作为负调节的免疫应答通过不同的机制,包括抑制血管生成,预防抗原的识别和T细胞迁移和T细胞和NK细胞毒性的抑制(16,18,19]。HLA-G表达的白血病细胞仍然是有争议的。分析从不同的白血病患者进行爆炸,包括急性髓系白血病(AML),急性淋巴白血病(ALL),和慢性粒细胞白血病(CML),表明没有任何HLA-G mRNA亚型和HLA-G抗原检测(20.,21]。然而,最近它已经表明的表达HLA-G AML的循环爆炸,CML,但不是b, B-CLL细胞与不利结果的疾病密切相关22- - - - - -24]。此外,可溶性HLA-G等离子体水平和AML之间的相关性,提出了,B-CLL [25,26]。

尽管遗传变异程度低的编码区HLA-G中,几个多态性基因的非编码区域都在5′上游监管区域(URR)和(UTR) 3′端非翻译区,这可能影响HLA-G表达式(27]。研究最多的3′UTR多态性的存在(Ins)或片段的缺失(Del) 14个碱基对(14 bp Ins / Del)联系在一起HLA-G信使rna稳定(28- - - - - -30.]。此外,+ 3142 C / G单核苷酸多态性(SNP)控制mRNA的大小生产,因为G的存在会增加这个区域的亲和力mir - 148 a, mir - 148 b, mir - 152 (31日,32]。+ 3187 A / G SNP报道影响mRNA稳定由于其接近AU-rich图案,它调和了HLA-G信使rna降解[33]。少旁边这些多态网站,其他研究snp的3′UTR位于位置+ 3001 T / C + 3003 T / C + 3010 C / G + 3027 C / A + 3035 C / T, + 3196 C / G (34,35]。

14 bp Ins / Del有关宽容不同的临床条件包括自身免疫(36- - - - - -38),病理妊娠(39- - - - - -42),复发性自然流产(39,40,42,43],子痫前期(29日,41,43- - - - - -45),尽管后者的两个条件是矛盾的结果。14 bp德尔的存在被发现后移植物抗宿主病的发病率的预测无关(46和病人一样的兄弟47造血干细胞移植(HSCT) beta-Thalassemia,暗示一个角色建立免疫耐受的多态性也HSCT的上下文中。HLA-G多态性与恶性肿瘤研究协会在多种实体肿瘤,包括乳腺癌和宫颈癌(48- - - - - -52),但到目前为止,尚未评估在白血病。

我们调查HLA-G的表达在白血病细胞和免疫细胞耐受性,dc - 10和CD4细胞⁺在AML患者的外周血T细胞,在诊断。我们还确定是否在3′UTR多态性HLA-G轨迹与AML的易感性。

2。材料和方法

2.1。病人

机构审查委员会批准的所有协议和样本收集下书面知情同意根据《赫尔辛基宣言》。22影响AML患者没有被包括在这个回顾性研究和分析生物和临床特点。AML是基于标准的细胞学诊断标准根据French-American-British (FAB)分类。病人的诊断是subclassified形态学和免疫表型出现。之前所有的患者接受医疗干预研究。病人的特点是列在表中1和2。

2.2。细胞隔离和血清收集

AML患者外周血单核细胞(PBMCs)被孤立聚蔗糖密度梯度离心法和液氮低温贮藏在气相分析的时间。血清获得血液样本的AML患者由离心和低温贮藏在气态液态氮的ELISA测试。

2.3。细胞遗传学分析

细胞学分析使用标准G-band核型分析技术。结果根据国际系统描述为人类细胞遗传学命名(53]。

2.4。流式细胞术分析

PBMCs冻结解冻在X-VIVO 15介质(Lonza、意大利),补充5%汇集AB人类血清(Lonza、意大利)和100 U /毫升青霉素和链霉素(Lonza、意大利),洗两次磷酸缓冲盐(PBS)(美国CAσ)与2%胎牛血清的边后卫(Lonza、意大利)。PBMCs最初孵化与货代阻塞试剂在室温下10分钟(Miltenyi生物技术、德国)和彩色额外20分钟在黑暗中在室温下与单克隆抗体(mab)具体下列人工抗原:CD45(美国BioLegend), CD16 (BD Pharmigen、钙、美国),CD4(美国,正欲CA), CD14(美国,正欲CA)和HLA-G (MEM-G9 Exbio,捷克共和国)。细胞被发现使用multiparametric方法基于马伯的结合。使用流式细胞仪样本获得的第二章流式细胞分析仪(美国,正欲CA)和数据分析了FCS表达(美国CA新创软件)。象限标记被设置无污点的控件。白血病细胞被确定为根据拉康姆猪et al。54]。

2.5。检测可溶性HLA-Gs

摆脱HLA-G1和可溶性HLA-G5测定酶联免疫吸附试验(ELISA),如前所述[55,56]。检测sHLA-G(摆脱HLA-G1和HLA-G5)板(Nunc-Immuno板PolySorp、Thermoscientific、丹麦)涂层与马伯G233 (Exbio,捷克共和国),而检测HLA-G5盘子被涂上一层马伯5 a6g7 (Exbio,捷克共和国)。sHLA-G或HLA-G5与生物素化的检测微球蛋白或W6/32马伯(Exbio,捷克共和国),分别。上层清液从HLA-G转染LCL721.221 [57)和海拉HLA-G5转染细胞(请提供的博士r·里佐意大利di费拉拉)通过亲和色谱法纯化使用W6/32马伯用于标准校准曲线的生成sHLA-G HLA-G5,分别。的极限灵敏度为0.5 ng / mL。

2.6。扩增和测序的3′UTR HLA-G基因

基因组DNA提取PBMCs使用商业套装(QIAamp、试剂盒、意大利)根据制造商的指示。短暂,100 ng的基因组DNA中放大25μ包含1 x L反应聚合酶链反应(PCR)缓冲区(美国罗氏),0.2毫米混合核苷酸(美国罗氏),1.5毫米MgCl₂(美国罗氏),0.8 UTaq聚合酶(美国罗氏),1μ每个引物(M。:5′TCACCCCTCACTGTGACTGA 3′;牧师:5′TTCTCATGTCTTCCATTTATTTTGTC 3′)。最初的变性步骤是在95°C 3分钟,其次是30 60年代周期在93°C, 58 60°C, 60年代和72°C和最后一个在72°C扩展步骤10分钟。放大产品评估用2.5%琼脂糖凝胶纯化使用商业套装(向导SV凝胶和PCR清理系统、Promega WI,美国)根据制造商的指示,并受两股直接测序。所有多态站点观察到3′UTR单独注释和命名根据先前的报道(35]。

2.7。统计分析

所有结果给出平均值±SD。子组的患者之间比较的参数是使用非参数Mann-Whitney执行U测试连续变量和分类数据的确切概率法。差异被认为是重要的。结果分析了使用GraphPad Prism 3.0(美国GraphPad软件)。

3所示。结果与讨论

我们调查的表达HLA-G从22位患者白血病细胞受到急性髓系白血病(AML),指的是圣拉斐尔血液学和骨髓移植程序(表1)。AML的队列的病人分析特点,平均年龄59岁,男性和女性(36%和64%,分别地。),与AML-M2 AML-M4亚型优势。爆炸的平均比例在患者的外周血%(平均数±标准差,;范围13.3 - -96.4%)。病人的PBMCs分析流式细胞术和HLA-G决心的表达确定为细胞与MEM-G / 9马伯,检测全身HLA-G1同种型。HLA-G表情AML爆炸不到1%被认为是负面的。结果表明,HLA-G表达在15 22 (68.2%)AML患者,和HLA-G百分比⁺爆炸(图从1.5%变化到59%1)。虽然我们的研究已经完成在一个小群白人AML患者,它证实了以前的分析在中国的AML患者(58,59,表明膜结合HLA-G可以表示在AML爆炸。分析HLA-G在爆炸的表达之间的关系和临床参数,包括患者的年龄、性别、AML亚型,和爆炸的百分比诊断表明,HLA-G表达式是独立于所有上述变量除了性别。在我们群AML患者,男性显示HLA-G⁺爆炸(表1)。然而,这些结果部分依照先前的分析证明HLA-G表达在白血病细胞并不与特定病人的特征(58]。

我们下一个调查爆炸HLA-G表情是否可以与细胞遗传学核型异常有关。结果表明,异常出现在7 15 HLA-G AML患者⁺爆炸和只在1 HLA-G患者⁻爆炸(表2)。这些结果与以前的数据中明显不同频率HLA-G之间的细胞遗传学异常⁺和HLA-G⁻观察AML爆炸(24]。这不能排除,这种差异可能是由于不同民族人口分析。然而,它仍然是定义细胞遗传学异常和HLA-G表达之间的相关性是否存在通过扩大患者的队列。

的策略之一,肿瘤逃避宿主免疫监视的upregulation HLA-G表达对癌症和肿瘤细胞,如单核细胞(17]。dc - 10我们组描述表达HLA-G起来从而参与促进宽容(13- - - - - -15]。我们假定dc - 10可能发挥作用在AML患者有利于肿瘤逃逸。dc - 10细胞包含的人口被CD14和CD16伴随的表达式细胞。结果表明,更高频率的dc - 10在AML患者的外周血相比,观察健康献血者(%,,意味着±SD和%,平均数±标准差;;图2(一个))。人类的dc - 10的比例与HLA-G AML患者⁺和HLA-G⁻爆炸是相似的(,,意味着±SD和%,平均数±标准差,分别地;数据未显示)。先前的报道表明,HLA-G本身促进HLA-G在T细胞和骨髓细胞的表达10];因此,我们比较了HLA-G-expressing dc - 10 HLA-G患者的频率⁺或HLA-G⁻爆炸。结果显示HLA-G显著更高的频率⁺dc - 10 HLA-G患者⁺爆炸与HLA-G相比⁻爆炸(%,平均数±标准差,与%,平均数±标准差,;,数据2 (b)和2 (c))。同时,天然CD4的存在⁺Treg细胞持续表达HLA-G (HLA-G⁺CD4⁺Treg细胞),已确定在健康的捐赠者和患者的外周血15,60,61年),进行了分析。CD4细胞的比例⁺的外周血T细胞白血病患者和健康的捐赠者是相似的(%,平均数±标准差,与%,平均数±标准差,;图3(一个))。有趣的是,至于dc - 10, HLA-G的百分比⁺CD4⁺Treg细胞明显高于HLA-G患者⁺比那些HLA-G爆炸⁻爆炸(%,平均数±标准差,与%,平均数±标准差,;数据3 (b)和3 (c))。这是第一个报告展示HLA-G-expressing dc - 10和CD4的存在⁺在白血病患者的外周血T细胞。我们的研究结果表明,调控细胞的频率,dc - 10和HLA-G⁺CD4⁺患者的T细胞,增加HLA-G-expressing爆炸,支持假设的表达HLA-G白血病的爆炸事件可能是一个战略促进了耐受性微环境限制抗肿瘤免疫反应。这个免疫逃避机制曾经提出了固体肿瘤细胞浸润和肿瘤细胞可以表达HLA-G [16]。还有待定义HLA-G-expressing耐受性细胞是否存在于AML患者的骨髓白血病细胞居住和扩散之前新兴边缘。此外,HLA-G表达之间的相关性研究爆炸和dc - 10和HLA-G的频率⁺CD4⁺T细胞将阐明免疫调节因子的微环境丰富是否允许招聘或诱导的耐受性细胞抑制antileukemic效果。

迄今为止,存在水平的提高可溶性HLA-G与恶性肿瘤有关,包括AML [25,26]。因此我们试图评估大量的AML患者的血清中可溶性HLA-G以前分析HLA-G表达式。sHLA-G(摆脱HLA-G1和HLA-G5)患者中检测出15的18阳性样本的平均值ng / mL(平均数±标准差)和血清之间没有差异得到HLA-G患者⁺和HLA-G⁻爆炸(ng / mL,与ng / mL,、平均数±标准差图4)。与以前的研究结果证明sHLA-G AML-M4和等离子体水平显著高于AML-M5急性白血病亚型(25),我们发现大量的sHLA-G AML-M4患者的血清相比其他AML亚型(纳克/毫升与ng / mL,平均数±标准差;数据未显示)。同时,我们发现HLA-G5患者10的18阳性样本的平均值ng / mL(平均数±标准差),类似于sHLA-G,之间没有差异被发现从HLA-G患者血清⁺和HLA-G⁻爆炸(ng / mL,与ng / mL,;平均数±标准差;图4)。sHLA-G观察到的总体水平在我们的AML患者低于先前的工作(25]。这种差异可能是由于这样的事实,在我们的研究中我们测量sHLA-G血清水平而Gros et al。25血浆样品的结果报道。确实已经证明sHLA-G的水平(摆脱HLA-G1和HLA-G5)明显高于在等离子体处理EDTA与等离子体处理肝素或血清中(62年]。

定义是否变化的3′UTR HLA-G HLA-G表达式,我们分析了8个多态在网站HLA-G3′UTR段,包括14个bp Ins /德尔(rs1704) + 3003 C / T (rs1707) + 3010 C / G (rs1710) + 3027 A / C (rs17179101) + 3035 C / T (rs17179108) + 3142 C / G (rs1063320) + 3187 A / G (rs9380142),和+ 3196 C / G (rs1610696),先前描述(34,35]。14 bp基因型的频率相似的AML患者和健康的捐赠者(表3)。由于14 bp Ins是在强大的连锁不平衡位置+ 3142 G,我们分类的病人和控制根据14 bp Ins /德尔的存在和+ 3142 C / G多态性InsG / InsG DelC / DelC DelC / InsG, DelG / X。这些基因型的频率相对健康的捐赠者InsG / InsG 23%, DelC / DelC 22%, DelC / InsG 32%, DelG / X 23%(表3)。我们发现有趣的是,在AML患者更高频率的DelG / X基因型相比,观察健康的捐赠者(32%和23%,分别地;表3)。符合这些结果,UTR-3频率的单体型(14 bp德尔,+ 3003,+ 3010 c + 3027 c + 3035 c + 3142 g, + 3187, + 3196 c)是高度代表AML患者比健康的捐赠者(16%和9%,分别地;表3)。3′UTR多态性HLA-G轨迹,尤其是14 bp Ins /德尔,与不同的临床条件包括自身免疫和相关病理妊娠。迄今为止,有限的信息已经发布在协会HLA-G多态性与肿瘤细胞的HLA-G表达水平和/或临床结果的患者(17]。最近,研究在小群病人调查协会14 bp Ins / Del cervicovaginal和乳腺癌易感性,与有争议的结果(52,63年,64年]。虽然在目前研究变化的3′UTR HLA-G在有限数量的AML患者评估,结果显示没有特定的协会,除了UTR-3单体型。更广泛的研究是保证群体的病人以定义特定的HLA-G utr是否可能与AML或可以用作相关疾病易感性的遗传风险因素。

4所示。结论

本研究结果进一步提高知识的角色HLA-G在促进宽容。此外,他们opem新临床的视角:HLA-G表达可作为预后的肿瘤生物标志物监测疾病状态或作为提高免疫反应对白血病的治疗目标。的表达HLA-G爆炸和dc - 10和HLA-G分析⁺CD4⁺亚群可用于评价抗肿瘤治疗的有效性。此外,HLA-G多态性的分析将允许特定HLA-G基因型的鉴定,可以与AML的易感性有关。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

葛拉齐亚Locafaro和贾医生的贡献同样这项工作。葛拉齐亚Locafaro和贾医生进行了实验和数据的分析,导致论文的准备;丹妮拉Tomasoni执行的一些实验;克里斯蒂娜Tresoldi和法比奥Ciceri提供临床样本;西尔维亚Gregori构想的科学理念,监督项目,写论文。

确认

作者感谢Dr.ssa Roberta Rizzo提供试剂测量可溶性HLA-G,技术帮助,乔凡尼Povoleri博士和Dr.ssa凯瑟琳Fleishhauer博士和卢卡Vago临床病人的信息。这项工作是由现(Associazione Italiana / la Ricerca南Cancro):现项目- 2010,IG - 8978密度Giada Amodio博士进行的这项研究的部分实现分子医学博士学位,她计划在基础和应用免疫学、圣拉斐尔大学,意大利米兰。

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