针对TLR2疫苗的发展

文摘

小说和更有效的免疫策略对许多动物疾病可能利润从当前特定免疫调制的知识通过刺激先天免疫受体。toll样受体(TLR) 2-targeting配方,如合成lipopeptides和抗原表达与脂蛋白融合,已经被证明有内置辅助属性和有效地诱导细胞和体液免疫机制在不同的动物物种。然而,矛盾的数据出现了有关的免疫反应引起。针对TLR2疫苗发展的好处是因此仍有争议,需要更多的研究来理性地探索其特点。在这里,我们的简历TLR2和TLR2-induced免疫反应的主要特点,重点是兽医动物的报道。

1。介绍

先天免疫系统的感官微生物通过带有编码的受体,模式识别受体(PRRs),其中包括相关的膜toll样受体(通常)[1]。基于知识刺激PRRs通过其分子模式(pamp)行列式在塑造角色的形象后续适应性免疫反应(2,3),抗原的结合与PRR配体已经广泛探索了在过去几十年的发展改进疫苗(4- - - - - -7]。为此目的,一直注意PRR配体诱导强烈极化Th1和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应,例如,TLR3配体,TLR7/8,或TLR9识别,因为这些与非疫苗接种引起的免疫机制差,灭活或subunitary疫苗。通过TLR2激活是不被认为是一个强大的极化刺激,导致反应变量特色。然而,TLR2在疫苗研发探索提供了独特的属性。共价连接的可能性TLR2配体抗原,增强抗原的直接和cross-presentation耦合TLR2-targeting脂质,半个诱导的能力平衡Th反应甚至监管机制,和粘膜印记TLR2刺激的性质特征,有可能帮助解决实际疫苗的挑战。在这里,我们将审查目前的知识在调制免疫反应的免疫原性配方针对TLR2和讨论其潜在的免疫策略在兽医领域的发展。

2。TLR2

2.1。受体

我通常是跨膜型糖蛋白结构由三个领域。氨基端细胞外领域,参与识别的配体,包括富亮氨酸重复(远程雷达)守恒的主题“LxxLxLxxN”约有20到30个氨基酸。这个域名是紧随其后的是一个跨膜区域然后延长细胞的细胞质人数/ il - 1受体(行动)领域,需要信号转导(1,8,9]。

过去,TLR2属于TLR家族,包括TLR1、TLR6, TLR10, TLR14,可能禽流感TLR15 [10]。TLR2位于细胞的表面,在绑定的配体,与通常dimerises相同的家庭(见下文)。结果,并列的细胞质行动领域招募信号适配器MyD88 TIRAP,初始化一个信号通路导致激活NF -κB转录因子和MAPK激活AP-1转录因子(8,11,12]。

像其他通常,TLR2发展强大的选择压力下,被保存在所有的脊椎动物物种测试到目前为止(10,13]。序列信息TLR2可用于家畜的共性,包括牛、绵羊、山羊、水牛、马、猪、鸡、狗和猫14- - - - - -18]。

种特异的TLR2的变化已报告,主要是在细胞外的领域,可能反映出适应不同的微生物环境(19]。特性在鸡通常包括两种类型的TLR2的存在(TLR2a和TLR2b)和TLR1 (TLR1La和TLR1Lb),是通过基因重复,缺乏TLR6 [13]。TLR15,显然是鸟类特有的物种,过去相关TLR2家族(13]。

2.2。细胞和组织表达

TLR2表情一直在报道抗原呈递细胞(apc),也就是说,巨噬细胞,单核细胞,树突状细胞(dc),包括CD8α⁺,CD8α⁻和血浆DCs鼠标和间质和朗格汉斯DCs但不是血浆DCs在人类20.]。TLR2免疫调节的影响也可以直接施加在B细胞、CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞,_注册细胞,γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞,中性粒细胞,嗜碱粒细胞,一些上皮细胞(21,22]。

组织和细胞TLR2的分布表达式在家养动物遵循一般条款被描述为老鼠和人类(综合评论,看到14,15])。大部分的信息,总结在表1已经通过逆转录(RT) pcr和数据分布和水平的蛋白质本身是稀疏特征由于缺少特定的家养动物的抗体。然而,在过去的几年里,一直努力填补这一空白,并anti-TLR2抗体被用来评估TLR2表达在不同的物种,也就是说,牛和绵羊的23,猪17,24,25)、鸡肉(26),和狗27]。

TLR2的牛,差异表达单核细胞、巨噬细胞,通过rt - pcr和DCs被发现。单核细胞和巨噬细胞monocyte-derived更高的信号,肺泡巨噬细胞和骨骨髓来源DCs中间信号monocyte-derived DCs,以及CD172a⁺和CD172a⁻的直流子集传入淋巴,显示弱信号(28]。这些差异后来被证实通过流式细胞术使用anti-TLR2抗体(23]。表达TLR2在绵羊的和牛外周血单核细胞(PBMCs)只在CD14检测⁺单核细胞(23]。没有观察到的差异比较不同绵羊品种(23]。Das et al。29日]分析了从nilgai TLR2序列,水牛,绵羊和山羊,有趣的是,发现nilgai免疫细胞和组织表达比布法罗TLR2成绩单。

研究TLR2的表达式从成年的猪内脏相关的淋巴组织,Tohno et al。30.]表明,TLR2 mRNA表达的是优先的肠系膜淋巴结和派尔集合淋巴结补丁水平高于脾、和免疫印迹证实高TLR2表达在这些结构。旁边的免疫细胞,如T细胞和B细胞TLR2表达式也发现膜细胞(M细胞)。其检测的顶端膜pocket-like M细胞表明可能作用ligand-specific transcytosis和运输在这些细胞。

提高后的单克隆抗体对猪TLR2,阿尔瓦雷斯et al。24)可以证明TLR2表达单核细胞、巨噬细胞和粒细胞但不是外周血淋巴细胞。TLR2表达式也发现多发地身体细胞入口网站如气管支气管的和肠上皮细胞,在肝脏胆管,肾小管和表皮的基底层24]。表达TLR2和TLR6证明猪肺泡巨噬细胞的免疫印迹和使用这些受体的抗体,其相关性的感应支原体hyopneumoniae显示(17]。也在马,TLR2表达式的rt - pcr检测肺泡巨噬细胞(31日),以及在呼吸道上皮细胞(32]和PBMCs [33]。

表达鸡TLR2a和TLR2b中检测出高水平的免疫印迹的心,肝,胃,和肌肉(26异嗜性的),也确定了rt - pcr,单核细胞、巨噬细胞,B和T细胞(34,35]。

Ishii et al。18)研究了在不同的狗狗TLR2的mRNA表达组织和发现它在血液单核细胞、淋巴结、肺、肝、脾、膀胱、胰腺、小肠、大肠、皮肤。Bazzocchi et al。27)发现TLR2 mRNA在犬血液中性粒细胞和既定的表达,流式细胞术,检测到血液中性粒细胞,单核细胞,在较低的水平,淋巴细胞。

猫,TLR2表达式在淋巴组织(脾脏和胸腺),淋巴细胞(CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞,在更高的水平,CD21。表征⁺B细胞)[36),在骨骨髓来源dc (37,在口腔黏膜38]。

2.3。自然TLR2配体

TLR2通常被描述为TLR认识到最大范围的配体。包括组件从脂蛋白等细菌细胞壁肽聚糖(PGN) lipoteichoic酸(LTA)、脂多糖(LPS)某些细菌物种(例如,Porphyromonas gingivalis),名叫奈瑟氏菌属、lipoarabinomannan从分枝杆菌和酵母聚糖和phospholipomannan酵母细胞壁,等等(6,8,39]。的识别各种配体的形成是由于heterodimeric与其他膜分子结构,如TLR1、TLR6, CD36, CD180 / RP105或dectin-1 [8]。然而这是一个有争议的问题,因为一些作者认为细菌脂蛋白是唯一配体被TLR2在生理浓度(40]。此外,TLR2刺激大多数其他的配体是由于污染与脂蛋白(40- - - - - -42]。

脂蛋白膜结构组件的细菌不同的分子结构,而是一个共同的油脂的修改在一个氨基半胱氨酸(43,44]。在diacylated标本,lipidated有两个脂肪酸残基,修改由di-O-acylated-S - (2, 3-dihydroxypropyl)半胱氨酸。triacylated标本有第三个脂肪酸,通过酰胺链接到相同的n端半胱氨酸。diacylated M161Ag脂蛋白的形式的例子支原体fermentans巨噬细胞活化的lipopeptide (MALP) 2是派生45,46),的LP44脂蛋白支原体salivarium的fibroblast-stimulating lipopeptide(目前)1是派生47),合成lipopeptide di-palmitoyl-S-glyceryl半胱氨酸(Pam₂C) SK₄。布劳恩的脂蛋白大肠杆菌是革兰氏阴性细菌外膜triacylated脂蛋白的原型和一些合成lipopeptides用作TLR2刺激器,例如,tri-palmitoyl-S-glyceryl半胱氨酸(Pam吗₃C) SK₄,有这种脂蛋白脂质修改模拟48- - - - - -50]。其他triacylated脂蛋白OspA从的例子包柔氏螺旋体burgdorferi(51)和19 kDa脂蛋白结核分枝杆菌(52,53]。刺激的能力通过TLR2 diacylated和triacylated脂蛋白授予了油脂的氨基端一半(54,55]。最初的研究指出,diacylated脂蛋白通过TLR2/6路口形成,而triacylated分子通过TLR2/1形成(52,56- - - - - -58]。然而,后来的研究表明,通过TLR2 lipopeptide激活可能出现独立TLR1、TLR6 [59]。

2007年,金和合作者TLR1-TLR2-lipopeptide取决于晶体学的结构复杂,允许结构理解heterodimerisation诱导的配体(60]。绑定的triacylated lipopeptide (Pam₃埋头₄)引发的“m”形异质二聚体的形成TLR1、TLR2 ectodomains。这二聚作用发生的插入两个ester-bound脂肪酸口袋中TLR2和插入amide-linked脂肪酸在TLR1疏水通道(60]。三脂链所扮演的角色从而解释diacylated肽Pam的无能₂埋头₄dimerise TLR2和TLR1。另一方面,康et al。61年]表明TLR2/6异质二聚体具有减少的亲和力triacylated lipopeptides因为TLR6缺乏适当的结合位点的amide-bound脂链。他们还表明,在TLR2-TLR6-diacylated lipopeptide复杂,增加疏水区域的界面中找到这两个dimerised受体似乎补偿缺乏脂链和TLR6之间的交互。没有专利的TLR2配体疏水区域TLR2绑定,如PGN和酵母聚糖,结构性支持缺乏受体二聚作用[61年]。TLR10非功能的鼠标,但在人类,这是显示与TLR2形成二聚体,认识triacylated lipopeptides和其他微生物组成(62年]。然而,这种受体激活失败典型TLR-induced信号和它的作用仍然是难以捉摸的。

概括地说,TLR2配体是一样的在不同的脊椎动物物种;然而,一些物种特异性的报告。例如,通过牛cotransfection TLR1、TLR2在HEK293细胞中,高人气的et al。63年]表明,ester-bound酸链triacylated lipopeptides需要至少12个碳原子激活牛异质二聚体,对比小鼠异质二聚体,可能已经激活lipopeptides只有6个碳原子的脂肪酸。Willcocks et al。64年]表明,对于一些TLR2配体,牛主巨噬细胞或细胞转染与牛通常比人类反应在较低水平。

欧文et al。65年]克隆马TLR2 TLR1、TLR6和解决他们对古典TLR2配体的反应。功能TLR2/1和TLR2/6形成了,LTA诱导反应与所观察到的类似人类的形成。帕姆₂埋头₄激活受体的TLR2/6是相同的两个物种,同时,反对中观察到人类,Pam₃埋头₄不如Pam的吗₂埋头₄在激活马TLR2/1异质二聚体。

不同的研究解决了配体识别的两种类型的鸡TLR2和TLR1 [26,66年,67年]。综合来看,这些研究都表明,禽流感TLR2a TLR2b形式与禽流感TLR1La TLR1Lb,形成允许相同的识别的配体结合哺乳动物TLR2,形成包括Pam₃埋头₄、MALP-2 FSL-1, PGN。

3所示。免疫原性配方针对TLR2

发生与其他TLR配体、脂蛋白和lipopeptides细菌来源的辅助分子是之前的知识受体和行为模式。后不久先锋研究描述和脂蛋白存在于细胞壁的特征大肠杆菌出版集团的布劳恩和Inouye约197050,68年- - - - - -75年),这是证明这种脂蛋白,然后叫布劳恩的脂蛋白,促有丝分裂的属性在鼠标B细胞(76年]。研究水解获得的片段的原生脂蛋白启用贝斯勒et al。77年氨基]属性其促有丝分裂的能力triacylated一半,这是确认不久之后通过化学合成lipopeptides结构模拟的脂质一部分地区(49]。这些作品后,脂质一半的辅助属性进行了测试在活的有机体内。小鼠接种与合成lipopeptides共价绑定到nonimmunogenic肽的表皮生长因子受体导致特定抗体的感应后两周后一个政府(78年)和豚鼠的接种口蹄疫病毒(FMDV)的合成肽共轭Pam₃CSS lipopeptide导致诱导中和抗体和抵御病毒感染(79年]。在1980年代,据报道,lipopeptides刺激在体外不仅淋巴细胞,而且人类单核细胞和小鼠巨噬细胞80年)和《et al。81年]证明了诱导的可能性在活的有机体内CTL反应局限于类MHC I,接种的小鼠与合成lipopeptides共轭流感病毒核蛋白抗原表位。基于这些作品,以及蛋白质的免疫调节效应的早期示威lipidation [82年- - - - - -85年],许多研究中使用合成lipopeptides不同的疾病和免疫模型。

然而,只有在1990年代末,出版后不久的克隆和表征描述人类受体相同器官果蝇人数(86年),不同的研究报道,TLR2是细菌脂蛋白受体(48,54,87年,88年]。这肯定有助于理解lipopeptides和脂蛋白的辅助属性,把他们作为佐剂兴趣重燃。与此同时,许多其他分子声称绑定TLR2,包括nonlipidated分子,虽然与受体的相互作用没有完全阐明,也被一些实验作为佐剂(例如,89年,90年])。中提出的策略探索TLR2刺激免疫反应的调制,不同的系统允许共价链接脂质,蛋白质的半个抗原疫苗学的最有前途的应用程序。

3.1。重组细菌脂蛋白与异种的融合抗原表达

第一个plasmidic向量为融合蛋白的表达与细菌脂蛋白大肠杆菌在1990年代针对疫苗研发报告。其中的一些作品表现出的单目标在宿主细菌的表面抗原(91年,92年),但其他人也开发与利用的目的的辅助属性脂质一部分对外源抗原诱导的免疫反应(93年,94年]。这些向量由部分或完整序列来自细菌脂蛋白基因下游通过编码序列不同的抗原。在脂蛋白作为合作伙伴在这些嵌合结构或用作lipidation信号来源的大肠杆菌素E2裂解脂蛋白大肠杆菌大肠菌素质粒(94年),OprI脂蛋白铜绿假单胞菌(93年),布劳恩的脂蛋白大肠杆菌(95年,96年),26 kDa脂蛋白(Rv1411)结核分枝杆菌(97年),Wza脂蛋白鳗弧菌(98年),Ag473脂蛋白脑膜炎奈瑟氏菌(99年),和OMP19脂蛋白流产布鲁氏菌(One hundred.]。除了Rv1411脂蛋白结核分枝杆菌,所有提到的脂蛋白是来自革兰氏阴性细菌,它们发现外膜锚定。这些分子首先被表达在细胞质prolipoproteins的氨基端信号肽,然后转移到Sec易位子在内膜的周质的方面处理发生(101年]。最初lipidation绑定的步骤包括甘油二酯组通过一个硫醚键的半胱氨酸残基位于成熟的n端序列,其次是信号肽的乳沟。第三个酰基链连接胺组相同的半胱氨酸残基通过酰胺键。成熟的脂蛋白终于运输和固定在Lol的外膜系统[101年,102年]。由于这个成熟过程,triacylated形式的重组脂蛋白还只出现在表达式的外膜主机和净化策略开发净化这些完全成熟形式从外膜103年]。在的情况下,脂蛋白从整个细菌细胞溶解产物纯化,不成熟的形式,包括diacylated脂蛋白,也存在于最后的配方(104年,105年]。

在这些克隆和表达系统中,多个克隆站点包括下游的脂蛋白基因提供一个灵活的平台外源抗原的克隆,甚至提出了猎枪克隆病毒基因组和筛查T细胞抗原(106年]。在某些情况下,c端hexahistidine尾巴也被添加到使金属亲和层析纯化的融合蛋白。当脂质特征,半个棕榈酸是主要的脂肪酸发现,尽管其他脂肪酸,包括不饱和,也存在103年,107年]。

这里值得一提的是,也有疫苗配方的例子使用脂蛋白作为同族体抗原,从本地主机中提炼或其他表达式的主机(例如,(108年,109年])。经典的例子是OspA包柔氏螺旋体burgdorferi接种疫苗对莱姆病(110年]。

3.2。合成Lipopeptides

化学合成的多肽与脂质是另一种广泛使用的策略产生半个self-adjuvant配方。抗原表位延长Pam₃C或帕姆₂C模拟三倍和diacylated细菌脂质半个,但是许多不同的变体结构也被开发出来。这些包括单链palmitoyl-peptides和更为复杂的脂质核心肽(LCP)和多个抗原亲脂性的辅助载波(MALAC)系统。TLR2受体激动剂完整蛋白质的共价连接也被报道(111年]。他们之间的关系描述和结构特点和活动都进行了广泛的讨论详细的评论(见,例如,(112年- - - - - -114年),因此我们不会关注。然而,重要的是要强调不同的脂质一部分结构,如脂肪酸的长度和手性丙三修改,影响TLR2-activating属性,这可能反映了免疫反应引起。

另一个需要考虑的重要的一点是这些合成配体具有peptidic和脂质结构不同于典型的细菌TLR2配体,在某些情况下,依赖TLR2活化的免疫调节特性仍有待阐明。然而,对于monoacetylated lipopeptides和其他一些基于脂氨基酸通过TLR2 lipopeptides激活记录(115年- - - - - -117年]。

4所示。通过配方针对TLR2免疫调节

佐剂的合理使用更好的亚单位疫苗的发展依赖于刺激施加在接种疫苗是如何翻译的理解在特定的免疫机制,包括它们的大小、形象,持久性和本地化。天生的激活通过PRRs的形成中扮演着中心角色适应性免疫,这我们的简历已经报道,主要是基于鼠标和人类研究,关于TLR2和TLR2-targeting免疫原性配方(表2)。

4.1。调制的APC迁移和抗原内化

TLR激活涉及几个步骤,达到高潮的发展特定的免疫反应,包括APC迁移。最近,解决不同佐剂流感亚单位疫苗、TLR2的角色激活白细胞迁移到炎症病灶的建议(118年]。帕姆₃埋头₄被证明是更有效的比CpG resiquimod,分别TLR9识别和TLR7/8配体,在诱导的早期招聘CD11b吗⁺血液细胞,主要是中性粒细胞,注射部位,观察与Pam的能力就越高₃埋头₄加强对流感抗原抗体反应(118年]。TLR配体被证明是暂时性的减少运动性DCs的炎症性网站,允许延长现场DCs与抗原接触炎症(119年,120年]。然而,直流激活通过通常会使炎症趋化因子和移植的受体CCR7促进后续迁移通过淋巴管和本地化的区域淋巴结的T细胞区域(4,121年- - - - - -123年),这是报道为TLR2受体激动剂(124年,125年]。

内部化的病原体也受TLR激活炎症网站。最初的内化的暂时的增加抗原TLR配体发生和紧随其后的是特征减少成熟dc的内吞作用的能力,这是全等的表现型专业处理和表示抗原(126年- - - - - -129年]。

上述暂时减少直流能动性和增强抗原内化观察在不同的刺激通常包括TLR2 [120年,129年]。也展示了TLR2作用在抗原内化,Schjetne et al。130年]表明,针对TLR2的anti-TLR2单克隆抗体导致配体的内化成核内体和MHC II级下的表现。

4.2。抗原的上下文中处理和表示MHC II级

虽然存在争议(131年- - - - - -133年),越来越多的证据支持一个行列式的TLR激活作用控制吞噬体成熟,随之影响抗原的规定表示,装甲运兵车。研究开发的组搅拌器和Medzhitov维持两种吞噬体成熟模式的存在,一个本构,另诱导和控制的TLR信号(134年- - - - - -136年]。根据这些研究,吞噬的细菌导致phagolysosomal融合率优于观察凋亡细胞的吞噬作用。这种差异只是观察到TLR信号的存在,包括激活MAPK p38 MyD88激活。值得注意的是,这种成熟的控制发生在吞噬体自主;即诱导模式只是观察到时间包含TLR配体。此外,TLR激活已被证明自主控制的MHC II级加载吞噬体(136年)和稳定MHC II级在细胞表面(137年]。这种自主控制的吞噬体成熟和MHC II级加载可能有助于解释特定的免疫反应的增强抗原时共价与TLR配体或合并在同一物理粒子(138年- - - - - -141年]。TLR2-targeting配方的抗原化学与脂质或表示为融合半个细菌脂蛋白确保TLR激活相同的时间内含有抗原,因此特别有趣的工具来调节抗原处理和表示。事实上,很明显增加抗体和细胞反应观察在活的有机体内当抗原共价链接到lipopeptides或脂蛋白相比混配方(140年,142年,143年]。

发展的CD4的效应响应⁺T细胞的识别上下文中的肽MHC II级的接触必须附有costimulatory DC表面分子表达,如CD80、CD86和CD40。没有聚集有关,T细胞被要求向监管或无活动力的表型,导致公差提出抗原(144年]。upregulation这些分子和MHC II级的DCs的表面通常是通过TLR诱导激活(121年]。TLR2也不例外。在一些研究中,装甲运兵车的激活与合成lipopeptides重组脂蛋白导致细胞成熟,与MHC upregulation costimulatory分子(例如,99年,142年,145年- - - - - -152年])。此外,MHC II级的表示抗原表位特异性T细胞通过DCs已被证明是增强的TLR2受体激动剂(129年,149年]。

4.3。CD4⁺T细胞极化

CD4细胞的命运⁺T细胞是免疫引起的一个关键问题在免疫和其资本充足率的挑战是疫苗成功的重要性。在这方面,TLR激活的结果是不一样的,不同的TLR配体,这可能是最具争议的一点关于TLR2激活和TLR2-targeting配方使用的疫苗接种。

一些作者把激活通过TLR2和Th2反应的诱导151年- - - - - -155年]。根据提出的模型狄龙et al。151年),通过这种受体激活诱导高水平的ERK1/2信号产生稳定的转录因子c-Fos可以抑制il - 12 (p70)生产和促进il - 10分泌,从而有利于Th2反应类型。此外,Gautier et al。156年]属性il - 12的分泌(p70)通过DCs,必不可少的Th1偏振,autocrine-paracrine循环的I型干扰素(IFN)发起针对TLR激活。通过TLR2刺激诱发MyD88-dependent信号通路的激活,激活的NF -κB和MAPK通路,结果等影响,在促炎细胞因子的生产而不是I型干扰素。这将证明对通过TLR2 Th1型极化反应的能力。

然而,其他作者指出TLR2 TLR2配体组成的刺激或佐剂的使用作为一个有效的策略来诱导Th1反应通过APC激活(87年,117年,143年,157年- - - - - -163年]。此外,根据Imanishi et al。164年),鼠标Th1细胞的刺激TLR2配体直接诱发干扰素-γ生产,以及细胞生存和增殖没有细胞的刺激。同样不是观察其他toll样受体的配体,表明TLR2的一个重要的角色在促进和维护Th1反应激活。

在其他实验条件,诱导il - 1的Th17极化βTGF -β,IL-23人类朗格汉斯细胞通过产生TLR2报道(165年]。合成lipopeptides或细菌脂蛋白也诱导Th1 / T_注册分化和抑制Th2反应,这意味着一个潜在的应用在治疗哮喘疾病(147年,166年,167年]。事实上,监管作用归因于TLR2在几项研究及其靶向诱导的耐受性反应也被提出(168年- - - - - -172年,191年]。然而,实验证据支持的直接激活T_{海军学校规则}TLR2/1配体Pam₃埋头₄与刺激通过TCR - 2的存在,导致扩散和临时丧失抑制属性,删除后恢复刺激(173年,174年]。此外,同样的TLR2配体据报道,起到抗肿瘤作用,通过抑制T的函数的减少_{海军学校规则}(175年]或增强的T效应细胞的抗T_注册抑制(176年]。

观察支持发散TLR2偏振属性获得从不同的模型,使用各种TLR2配体,观察不同程度的免疫反应,从分子信号水平在活的有机体内上下文。曼德里纳斯所强调的Mele和(192年和支持的其他研究171年),很明显,TLR2中扮演监管角色和通过TLR2和促炎的激活,单独或结合其他刺激,这两个效应可以引起免疫机制和监管在活的有机体内根据不完全澄清因素。把重点放在理解这些差异应该优先进行理性探索TLR2疫苗发展的刺激。

4.4。Cross-Presentation和CD8⁺T细胞的细胞毒性

TLR激活一直还涉及感应cross-presentation抗原的dc增强抗原内化的结果和交付的胞质自来水和蛋白酶体活动以及增加(128年,129年]。一个MyD88-dependent cross-presentation机制,需要利用早期核内体的位错也报道(193年),暗示空间分离内生类I-restricted MHC抗原表示和cross-presentation外源性抗原,后者偏向包含pamp的抗原。Cross-presentation和在活的有机体内诱导的CTL TLR激活通常归因于TLR配体高抗病诱导剂的I型干扰素(126年,194年,195年),这不是TLR2配体的情况下。然而,不同的研究证明这些机制的诱导抗原与TLR2配体共轭140年,146年,157年,177年,178年]。事实上,这已经从一开始的一个最吸引人的特点这些免疫原性配方81年,196年]。最初,这是暗示,这种能力可能是由于lipidated肽的访问APC的细胞质,促进交互的膜脂质和脂蛋白,随之进入MHC类我处理途径(179年]。居住在另一种解释的物理性质授予由脂质配方,例如,可能形成的胶束结构由装甲运兵车和随之而来的处理相同,观察到颗粒抗原(180年]。尽管这些机制是根本的物理性质和TLR-independent,这些受体的激活也诱导的CTL反应中起着重要的作用。事实上,汗et al。181年)表明,和甘油的Pam配置₃埋头₄同样由DCs但发散能力内化这些细胞诱导细胞因子和成熟的标记,以及诱导的CTL反应呢在活的有机体内。这表明一个行列式TLR2的角色激活促进CTL免疫机制。此外,它与TLR2配体MALP-2证明DC刺激诱发的表达蛋白质的immunoproteasome LMP2, LMP7, MECL和蛋白水解活性的增加,因此,抗原处理,表明lipopeptides可能间接地增加反应局限于MHC类我149年]。

Monoacylated lipopeptides, lipidated通过共价结合的棕榈酸赖氨酸的侧链,诱发CD8⁺T细胞反应(180年,182年),尽管monoacylation不对应,本机结构细菌脂蛋白,朱et al。117年)发现这些分子增强内化并通过TLR2 DC的成熟。Zhang et al。187年也证明了感应的单纯疱疹病毒(HSV) 2-specific CD8记忆⁺CTL后阴道内的局部和全身免疫与肽延长脂基三棕榈酸和显示,这种反应在TLR2显著降低^−−/和MyD88^−−/老鼠。接种卵清蛋白(Ova)肽和BPP MALP-2,合成衍生物诱导CTL反应时高得多的缩氨酸直接与TLR2配体比较具有抗原和佐剂混合150年]。

4.5。感应的NK细胞活性

TLR2-dependent NK细胞的激活了细胞在免疫反应中扮演一个角色对不同病毒和细菌197年- - - - - -201年]建议的可能性探索TLR2配体诱导的NK细胞活性在治疗或预防免疫调节。由不同的TLR2 NK细胞的活化受体激动剂已经证明,虽然要求辅助细胞,即DCs、和辅助细胞因子仍然是有争议的202年- - - - - -204年]。同时,能力激发NK细胞的变化被发现在不同TLR2配体。例如,NK细胞的活化MALP-2通过刺激骨骨髓来源的TLR2 DCs比Pam更有效₂埋头₄(184年)和肽主要序列合成Pam₂C lipopeptides已经证明为NK激活影响的能力,直接通过对NK细胞TLR2和通过DCs (183年]。

在活的有机体内Pam的皮下注射₂埋头₄B16D8 NK周围敏感肿瘤细胞导致肿瘤发育迟缓,这个活动被注入废除asialoGM-1抗体,虽然这种抗肿瘤活性没有观察到MALP-2配体在诱导NK活性[不那么有效184年]。然而,在另一项研究中,管理diacylated lipopeptides (MALP-2和不同Pam₂肽)在小鼠体内诱导il - 10和T_注册细胞,防止有效的抗肿瘤治疗反应(172年]。作者还报道il - 10的生产由TLR2 NK细胞刺激受体激动剂在体外。在一个抗肿瘤预防接种,Kiura et al。154年肿瘤相关抗原的]报道,coadminisration diacylated lipopeptide FSL-1可以诱导抗肿瘤抗体依赖细胞NK细胞的细胞毒性(ADCC)。

TLR-mediated激活NK细胞的作用对感染性疾病和肿瘤免疫反应是现在新兴205年]。TLR2-mediated激活NK活性形成的适应性反应,以及NK活性的激活上下文中的回忆反应,肯定会是一个有趣的研究领域未来发展的预防性疫苗。

4.6。诱导的抗体反应

抗体滴定度,亲和力、活动性和中和能力是许多疾病引起的最佳相关的保护和适当的和持久的抗体反应因此经常是一个可取的成就在接种疫苗。

TLR激活作用的抗体反应和它的寿命是一个实际的主题研究。Pasare和Medzhitov206年)表明,代T-dependent抗原抗体反应需要通常在B细胞的活化。卷等。207年]表明,政府的卵子在合成纳米颗粒与TLR4配体monophosphoryl脂质(MPL),同时,TLR7配体R837导致协同增加anti-Ova抗体反应并提供持续内存1.5年。这是依赖于DCs、Th细胞和B细胞的TLR直接刺激。

TLR2的特定角色抗体反应是现在新兴的发展。TLR2最近被证明参与抗体分泌细胞的生成和长寿(ASC) [185年)和添加CD40信号TLR1/2 TLR2/6受体激动剂已被证明刺激B细胞分化为ASC [186年]。此外,lipidated配方针对TLR2被广泛形容好诱导的抗体反应(例如,99年,117年,143年,146年,154年,155年,159年])。

4.7。粘膜免疫反应

许多最相关的疾病所导致的人类和兽医动物传染病和寄生虫代理通过粘膜进入目标主机的。通过不同的粘膜表面使用免疫TLR2-targeting配方已被证实能诱导强烈的免疫反应,包括粘膜IgA、血清免疫球蛋白和本地和系统性CD8⁺细胞毒性t淋巴细胞(124年,146年,187年- - - - - -189年]。高效诱导粘膜免疫反应通常不是通过注射用的疫苗,需要直接在粘膜表面抗原的表达。然而,TLR2/1信号,但不是信号从其他通常已被证明有能力教育extraintestinal DCs与gut-specific印记属性(190年]。考虑到免疫反应引起除了强烈的监管粘膜环境可能更自由地调制,这种能力的本地化在黏膜免疫反应水平通过nonmucosal免疫可能有可能更好地调整适应的粘膜免疫。为此,TLR2-targeting配方都是特别有趣的工具。

5。通过TLR2兽医疫苗免疫调节

兽医的物种,TLR2激活免疫反应的调节效果比人类更少的特征或小鼠模型。然而,在体外激活的装甲运兵车或PBMCs TLR2配体被证明为不同物种的adjuvanticity TLR2-targeting接种时配方在活的有机体内。证据的能力引起CTL反应也获得免疫反应但信息资料是稀疏的。这里,我们编译可用的一些最相关的研究关于免疫调节通过TLR2在兽医的物种。

5.1。反刍动物

在绵羊的,刺激骨骨髓来源DCs的LTA导致upregulation MHC II级子集,获得刺激CD4的强大能力⁺T细胞在同种异体的化验208年]。在牛,帕姆₃埋头₄也刺激monocyte-derived DC诱导DC成熟,upregulation MHC类的我,MHC II级,CD40, CD80、CD86和CD1b分子,导致白介素和肿瘤坏死因子的生产α。此外,刺激DCs促进干扰素-γ分泌与同种异体PBMCs cocultured时(209年]。相比之下,刺激巨噬细胞MHC的差别导致对这些基因的表达和几乎零对白介素和肿瘤坏死因子的影响α生产和干扰素-γ分泌物混合白细胞反应(209年]。然而,Franchini et al。210年)报道,牛巨噬细胞产生一氧化氮(NO)和肿瘤坏死因子-α为了应对TLR2激活,这生产与干扰素-强烈增加聚集有关γ。

纳尔逊et al。211年]显示可能诱导活性维生素D₃(1α25-dihydroxyvitamin D3)在牛单核细胞TLR4和TLR2激活。值得注意的是,在鼠标,维生素D3的感应装甲运兵车被显示相关的印记skin-tropism装甲运兵车在T细胞(212年]。如何利用这种感应的skin-tropic反应农场动物还有待研究。最近,据报道,牛γδT细胞直接回应TLR2配体与增殖和细胞因子增加生产以TCR-independent方式(213年]。

调查的潜力牛结核分枝杆菌抗原刺激延迟性超敏反应(DTH)反应牛,惠兰et al。214年)表明,Pam的结合₃埋头₄lipopeptide允许ESAT-6抗原诱导的潜孔在实验感染牛犊抗原是单独使用时不会发生。在体外作者表明TNF的感应α生产牛DCs刺激Pam₃埋头₄并指出这种感应的促炎细胞因子作为所观察到的一个可能的解释在活的有机体内。

针对优化的保护功效牛结核分枝杆菌BCG,婚姻等。215年与文化滤液蛋白质)的测试组合BCG制定仓库佐剂和混合着不同的刺激分子:MPL,合成分枝杆菌磷脂酰肌醇mannoside-2 (PIM2)和Pam₃埋头₄。评估不同的病理和微生物疾病参数,如动物的比例与结核性损伤肺和淋巴结的数目牛分枝杆菌培养阳性淋巴结,Pam的包容₃埋头₄所示的疫苗配方中诱导的最佳保护。

接种口蹄疫疫苗的潜在使用lipopeptides测试使用七肽包含FMDV-specific线性b细胞抗原表位的结构和非结构蛋白,Pam的合成₃C一半,交付肌内乳化与Montanide ISA 9 (216年]。单个免疫后二十天,七个免疫的动物被挑战和四个动物保护。之间不存在相关性的保护以及抗体滴定度或特异性增殖但所有保护动物表现出强烈的t细胞反应的至少一个用于免疫肽。

在牛、lipopeptides软脂酸与北半球₂末端氨基酸并发表在弗氏佐剂是用来增加一个反Neospora caninumSRS2 (NcSRS2) DNA免疫(217年]。Lipopeptide提高诱导强烈的免疫反应,以增加NcSRS2-specific淋巴细胞增殖,干扰素-γ分泌细胞,和特定的IgG1和IgG2a抗体水平。关于这些参数,这种免疫策略复制免疫反应观察n caninum感染牛。

5.2。马

马的刺激单核细胞与Pam₃埋头₄诱导肿瘤坏死因子——的生产α、il - 6、il - 1β和il - 10218年),全血测定肿瘤坏死因子-α、il - 6和il - 1β也引起PGN和英国网球协会219年]。使用马传染性贫血病毒(EIAV)细胞毒性t淋巴细胞抗原表位在多个抗原肽合成(地图)系统与Pam₃C、山脊和麦奎尔(220年]证明刺激细胞毒性t淋巴细胞活动的能力在体外在PBMCs从马获得不同的慢性感染ELA-A单体型。刺激细胞能够专门溶解EIAV-infected靶细胞。此外,免疫马Pam₃C-MAP-CTL表位诱导暂时的肽和特异性CTL,尽管它预防感染和病毒载量的影响,它诱导病毒后的保护作用与临床疾病的发展挑战,在接种马少显示没有出现严重的发烧和血小板减少症和贫血在第一次感染后2个月(221年]。在另一种方法与lipopeptides anti-EIAV免疫,弗雷泽et al。222年]接种马池的肽含有Th和CTL表位延长棕榈酸分子的每个NH自由₂组。免疫马显示重要postimmunization增生性反应肽,但没有明显的CTL反应。挑战后,免疫组也显著增加增生性反应5 Th肽和PBMCs四马显示CTL免疫活动当刺激2周后。然而,没有明显的保护观察考虑水平和病毒载量,血小板计数,或发烧。

5.3。猪

对小鼠免疫猪免疫球蛋白,增加anti-mouse免疫球蛋白抗体滴定度被观察到目标TLR2 (223年]。在这个工作,它也表明在体外增生性反应PBMCs获得猪和小鼠免疫球蛋白免疫增强时引发刺激了使用一个anti-TLR2鼠单克隆抗体与引发刺激isotype-matched控制。

利用细菌的外膜制剂(ASFV)非洲猪瘟病毒抗原表达与融合OprI脂蛋白,抗原在班上我的进入途径抗原表示和识别的可能性ASFV抗原表位特别认可猪细胞毒性t淋巴细胞(196年)以及刺激特异性CTL活动在体外(106年论证)。在不同的研究(224年),目的在于测试OprI作为亚单位疫苗佐剂对古典猪瘟(CSF),结果表明:这种脂蛋白活化猪monocyte-derived DCs,移植CD80/86和MHC II级表达式,以及促炎细胞因子。获得的抗原引发刺激的淋巴细胞与自体monocyte-derived CSFV-immune猪cocultured树突细胞被OprI也增强,以扩散和干扰素-γ生产。在活的有机体内OprI的亚单位疫苗佐剂诱导部分的保护免受CSFV感染但不如water-oil-water佐剂疫苗有效的并行测试。

5.4。鸡

鸡脾细胞的刺激与Pam₃埋头₄细胞因子调节不仅Th1-associated干扰素-γ和il - 12还Th2-associated细胞因子il - 4 (225年]。鸡CD4的直接刺激⁺T细胞通过Pam₃埋头₄也显著调节干扰素-γ但不是il - 4、IL-13和il - 10 (226年]。在一项研究中比较三种不同的影响在鸡脾细胞TLR2配体,观察结果显示不同的动力学促炎细胞因子的生产。帕姆₃埋头₄诱导高il - 1β反应,而FSL-1诱导引发的早期和长期表达。三个TLR2配体,Pam₃埋头₄、FSL-1 lipomannan,诱导混合与upregulation干扰素- Th概要文件γ,il - 12、il - 4和IL-13 [227年]。刺激鸡单核细胞,他et al。35]证明了伊诺mRNA的感应,没有生产的LTA但不是Pam₃埋头₄。埃哈德et al。228年)测试了Pam的佐剂效应₃埋头₄和帕姆₃CS与抗原表位在一起管理不同的抗原。虽然不同的抗原,抗体反应增强,在某些情况下多个佐剂诱导更好的结合反应。测试两个脂蛋白巴斯德菌multocida作为疫苗抗原,吴et al。109年报告在鸡免疫保护率高大肠杆菌脂蛋白E在双乳佐剂接种后表示。OprI脂蛋白结合在体外和在活的有机体内气管上皮细胞和鸡小肠暗示其潜在使用作为抗原的载体交付在粘膜表面229年]。

基于先前的原生动物HSP70免疫刺激性性质通过TLR2和TLR4, Zhang et al。90年调查如果艾美球虫属tenellaHSP70可能引发的增强免疫力大肠tenella抗原microneme蛋白2 (EtMIC2)对禽球虫病。EtHSP70诱导il - 12和干扰素的生产γ在鸡胚成纤维细胞和接种在活的有机体内一起EtMIC2导致体重增加收益,降低卵囊脱落,增加抗体反应。白介素、干扰素-γ与接种相比,IL-17也更高的抗原。鸡免疫与EtHSP70还透露一个保护作用大肠tenella感染。

6。结束语

疫苗接种在兽医动物是具有成本效益的策略促进动物健康和可能对公众健康有重要影响的贡献减少抗生素的使用和控制人畜共患疾病。新疫苗的发展很大程度上依赖于理解如何激活先天免疫的PRRs形状随后的适应性免疫反应。增强抗原的可能性表示通过共价链接TLR2配体抗原和特定TLR2属性影响的类型和本地化特定免疫是有趣的特性,可以帮助解决一些目前疫苗的挑战。然而,考虑到不一致的结果有关的免疫反应,这是主要的相关地址如何特异性免疫机制引起免疫针对TLR2受到不同因素的影响,如配体的类型、给药途径、剂量,并与其他先天协同效应刺激。将这些研究扩展到兽医疫苗领域进一步解决species-specificities暗示。澄清这些方面将使我们在未来为一个特别的挑战固有的刺激足够的在一个给定的物种。

缩写

ADCC:	抗体依赖的细胞毒性
ASC:	抗体分泌细胞
APC:	抗原呈递细胞
细胞毒性t淋巴细胞:	细胞毒性T淋巴细胞
DC:	树突细胞
EIAV:	马传染性贫血病毒
FMDV:	口蹄疫病毒
有限合伙人:	脂多糖
本公司:	Lipoteichoic酸
MPL:	Monophosphoryl脂质一
没有:	一氧化氮
NK:	自然杀伤细胞
OprI:	外膜脂蛋白我
卵巢:	卵清蛋白
帕姆2C:	Di-palmitoyl-S-glyceryl半胱氨酸
帕姆3C:	Tri-palmitoyl-S-glyceryl半胱氨酸
PNG:	肽聚糖
PRR:	模式识别受体
TLR:	toll样受体。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

作者承认金融支持of Fundacao para Ciencia e Tecnologia(项目赠款PTDC CVT / 113889/2009和PTDC / CVT / 65674/2006)。

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