HLA-G表达式是一个独立的预测来提高优质卵巢癌生存

文摘

异常表达人类白细胞抗原(HLA)类我已经在各种癌症预后的重要性。这里,我们评估的预后价值古典(A / B / C)和模(G / E) HLA表达169年优质卵巢癌上皮样品和相关临床病理的特点和生存。表达的抗原,- b / C、e并不与生存。生存是长期当肿瘤HLA-G表示和HLA-G更好生存的独立预测指标。此外,有关无进展存活期较长的HLA-G表达式和对化疗的反应。因此,高HLA-G mRNA的表达与长期无病生存65年相应的样品。高架serum-soluble HLA-G水平在50个匹配以酶联免疫吸附试验病人没有联系HLA-G蛋白表达或基因表达也与生存。治疗期间,sHLA-G水平下降。总之,HLA-G的表达是一个独立的预后因素改善卵巢癌生存在高级别上皮和铂敏感性的预测。

1。介绍

卵巢癌上皮(转换端)是最致命的妇科癌症和癌症相关死亡的第二大原因女性(1]。在诊断阶段,由于减积手术,组织学类型,和对化疗的反应所有影响预后2- - - - - -4]。所有病人都接受cytoreductive手术和辅助化疗结合,通常包括紫杉醇和卡铂。虽然对治疗的反应是高的,大约有70%的晚期乳腺癌患者复发,建议治疗方案的有效性较低。

形态学和组织学检查在卵巢癌上皮有很大差异,提出不同的发展模式。因此,致癌作用的分类基于二元模型开发(5]。I型肿瘤低品位,正在慢慢成长,和发展从癌变前的阶段转向恶性病变,而II型肿瘤是优质,更积极地增长,并且经常出席一个高级阶段(6- - - - - -8]。然而,即使在II型肿瘤,根据患者对治疗的反应和巨大差异存在的生存。

分子变异与疾病或免疫系统的干扰过程可能对这个负责9,10]。与其他固体肿瘤,如乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和宫颈癌,在上皮的表达人类白细胞抗原(HLA)也与预后相关(9,11- - - - - -14]。这些分子的作用是将细胞内肽细胞毒性T细胞,进而引发一个适当的免疫反应对异常细胞(15]。相比之下,模HLA表达式被认为在免疫耐受中发挥作用通过抑制自然杀伤(NK)细胞溶菌作用[16- - - - - -21]。研究也表明,可溶性HLA-G (sHLA-G)可能发挥作用在抑制函数的各种免疫细胞(主管22- - - - - -24]。

Downregulation经典HLA与卵巢癌的预后不利的(25,26];然而,HLA-G协会与预后是有争议的12,27- - - - - -32]。Upregulation HLA-G的白细胞介素6、IL8或IL10建议帮助肿瘤细胞逃避免疫反应的抑制NK细胞,CTL-mediated溶菌作用[33- - - - - -35]。然而,相反的是在黑色素瘤细胞(30.]。同样的争论关于预后之间研究分析HLA-G表达卵巢癌。这些争论可能是由于这样的事实:异构组患者分析(7,36]。HLA-G是经常优质卵巢肿瘤中表达,几乎从不在低级别肿瘤,这个分子的作用可能是不同的在这些肿瘤类型(37]。优化治疗方案是非常重要的搜索同质群患者的预后标志物。

本研究的目的是评估是否表达古典和模HLA影响生存169年一群特征明显临床优质上皮卵巢癌患者。此外,我们分析了HLA-G基因表达和血清sHLA-G浓度在所有可用的匹配冷冻活检和血清样本,分别。

2。材料和方法

2.1。病人和材料

本研究包括原发性卵巢上皮癌患者的妇产科肿瘤中心的学术医疗中心阿姆斯特丹和它的一个转诊医院,代芬特尔医院,1993年和2010年之间。苏木精-伊红())肿瘤的彩色幻灯片从病理部门档案检索和综述。组织学特征,包括组织学分级,是由一位经验丰富的病理学家评估(MV)盲的临床资料。总共169 II型患者,优质浆液和未分化的肿瘤,被选中。代表肿瘤区域被标记在他走时滑块空心的数组。此外,相应的冰冻组织65 II型肿瘤收集RNA隔离。来自50个病人血清样本匹配。

这些患者的临床资料从前瞻性维护数据库获得的学术医疗中心妇产科肿瘤学阿姆斯特丹和丢失的数据是从病人的图表。疾病的分期是根据标准的国际联合会妇科医生和产科医生(FIGO)。所有患者手术治疗主要减积(PDS)或区间减积手术(IDS)和基于铂的化疗结合如果表明疾病阶段。患者超过1厘米的残余肿瘤主要减积手术后接受了一个区间减积,化疗期间只在没有进展。疾病无进展生存(PFS)和特定的生存(DSS)计算日期的第一个手术或化疗进展的日期开始,死亡,分别或最后的随访。结果手术被列为宏观疾病或任何残留的肿瘤。此外,含铂化疗敏感性是分类根据复发的时刻。当发生后6个月内复发的最后周期化疗,肿瘤被归类为铂耐药。如果复发发生超过一年最后一个周期的化疗后,肿瘤被归类为铂敏感(38,39]。组织和血清以及使用的临床数据是根据医学伦理委员会的指导方针学术医疗中心的阿姆斯特丹。

2.2。组织微阵列

构建组织微阵列(TMA), formalin-fixed,石蜡包埋(FFPE)组织样本医院病理档案的收集。我们检索FFPE样品主要肿瘤或转移的手术治疗,这是治疗化疗之前或之后2周期化疗。每个肿瘤,3代表0.6毫米直径芯,导致20到24肿瘤在每个TMA块(比彻,Silverspring,医学博士,美国、TMA仪器)。部分4μ从每个TMA块和m得到放在玻璃幻灯片,以便免疫组织化学染色。

2.3。免疫组织化学染色和评价

HLA类我染色,抗体抗原(HCA2)和HLA-B / C (HC10)重链使用(一种礼物教授杰奎斯Neefjes, NKI,阿姆斯特丹,荷兰)。正常上皮良性卵巢囊肿,肝和肾组织担任控制。此外,4μ蓝玉的m部分染色用鼠标单克隆抗体克隆MEM-E / 02(英国Kidlington MCA2193, AbD Serotec)和克隆4 h84(美国WA寿命生物科学)与HLA-E HLA-G,分别。

首先,组织部分deparaffinised和水化使用乙醇分级浓度蒸馏水;内源性peroxidise活动被0.03%的H₂O₂/甲醇为20分钟。抗原检索进行沸腾0.01 M柠檬酸缓冲(pH值6.0)12分钟。2小时后冷却的柠檬酸缓冲,幻灯片在蒸馏水洗两次,两次磷酸盐(PBS)。随后,孵化了一夜之间在室温下与主包含1%牛血清白蛋白抗体在PBS稀释。第二,部分是孵化BrightVision polyhorseradish过氧化物酶anti-mouse /兔子/鼠免疫球蛋白(免疫BV、Duiven荷兰)在室温下30分钟。洗孵化项目之间在PBS表现3 * 5分钟。免疫复合物被应用可视化0.05米三包含0.05%的盐酸缓冲(pH值7.6)3、3′-diamino-benzidine-tetrahydrochloride和0.0018%的H₂O₂。10分钟后,清洗去除矿物质水的反应是停止。最后,组织部分和迈耶的苏木精复染色前的盖玻片。

免疫组织化学染色中没有先验知识的临床参数和强度和百分比的基础上积极彩色肿瘤细胞。积极彩色肿瘤细胞的百分比是得分从0到5:缺席(< 1%,0),零星的(1 - 5%,1),本地(6 - 25%,2),偶尔(26 - 50%,3),多数(51 - 75%,4),或大多数(> 75%,5)。染色强度得分从0到3,以反映负面(0),弱(1),中等(2),或强(3)染色强度。样品染色经典HLA类我是分类的三种表达式基于分数之和:正常表达,总分7 - 8;弱,3 - 6;全损,0 - 2。任何变化表达式(评分≤6)差别被认为是对这些。

HLA-G、膜或复合膜和细胞质表达被认为是积极的。得分HLA-G和古典HLA - e是类似于类我得分,除了标签的类别是不同的(强烈表达7 - 8;低表达3 - 6;和没有表达0 - 2)。样品与任何表达式(> 3)被认为是不受监管的。HLA-E积极性也分析了使用5或更高作为卵巢癌(截止如前所述12]。与整个组织的幻灯片,获得高和合率最低的2芯与肿瘤组织代表必须在场TMA用于统计分析。

2.4。总RNA隔离和微阵列杂交

RNA是隔绝冰冻切片,包含至少50%的肿瘤在卵巢癌手术。其中,65个样本与组织用于构造蓝玉。在这项研究中,我们使用HLA-G这65匹配情况下的基因表达数据。

对于每一个标本,20 30节μm RNA隔离被削减。总RNA分离和提取使用RNA蜜蜂(英国Amsbio)和RNeasy迷你包(DNAse-treated;试剂盒、荷兰)和放大使用Illumina公司TotalPrep RNA扩增工具包(Ambion,生活技术)。样品用RIN值≥7,评估使用生物分析仪(美国加州安捷伦),用于基因分析。RNA的65个样本杂交Illumina公司人类HT-12 v4表达式BeadChip 47 K数组(美国CA Illumina公司)。每个探针阵列提供强度数据或探针组,表明杂交标记目标的相对水平。基因没有检测到高于背景水平至少在一个样本被排除在分析之外。被归一化的数据应用之间简单的扩展(即数组。,意味着定心数组)和随后的log2之间转换。

2.5。sHLA-G酶联免疫吸附试验

血清样本收集病人来访美国妇产科肿瘤学和储存在−80°C。样品收集在开始治疗之前,2个疗程的化疗之后,最后的治疗,复发的时间。这些患者的组织被用来构造蓝玉,我们可以获取50个患者的血清。

sHLA-G是量化使用商用酶联免疫试剂盒(Exbio,布拉格,捷克共和国)根据制造商的指示。短暂、校准器和样本孵化与单克隆抗体微量滴定井预镀,鼠标anti-HLA-G单克隆抗体(MEMG / 9),公认最丰富的可溶性亚型(棚sHLA-G1和intron4包含HLA-G5分泌)。经过18个小时的潜伏期和洗涤,单克隆抗体反beta2-microglobulin标签与辣根过氧化物酶(合),认识到固定化抗体sHLA-G复杂,添加到井和孵化为60分钟。冲洗后,底物的解决方案(H₂O₂tetramethylbenzidine)被添加到与其余HRP-conjugated抗体反应。添加酸性停止后的解决方案,由此产生的黄色产品的吸光度为450 nm使用标仪(美国CA BIO-RAD型号550)。根据吸光度值sHLA-G校准器的浓度成正比,校准曲线构成,用于确定sHLA-G浓度的血清样本。interassay系数变异的人类sHLA-G酶联免疫试剂盒为1.3 -16.9%,检测2 U /毫升的极限。ELISA蒙蔽的方式进行。

2.6。统计分析

协会临床病理的参数与HLA表达式分析了双面卡方测试。相关损失的表达式或upregulation古典和模HLA与临床病理的参数或生存,分析了经典HLA类的表达我。差别和对这些基因的正常表达与upregulation模分析了HLA不表达。

生存是表示为疾病无进展生存(PFS)和特定的生存(DSS)。DSS和PFS,用来计算kaplan - meier方法和生存率较差组和无表情的古典和模拉。确定临床病理的特点以及HLA类我表达是与生存相关,单变量和多变量Cox回归分析。

sHLA-G和HLA-G表达的相关性与斯皮尔曼ρ的组织进行了分析。sHLA-G浓度的差异之前、期间或之后的治疗和复发比较之间的匹配情况下使用Wilcoxon-rank测试值。在所有情况下值被认为是具有统计学意义。统计分析了在IBM SPSS(19.0版本,IBM SPSS,芝加哥,IL)。

基因表达水平的HLA-G分析使用R2:微阵列分析和可视化平台(http://r2.amc.nl/)。差异基因表达分析HLA-G组织有无HLA-G蛋白质表达和sHLA-G浓度进行方差分析。生存分析,用来计算kaplan - meier方法和生存率较差异组表达水平高于和低于中位数。

3所示。结果

3.1。病人的特点

优质的卵巢上皮癌患者治疗原发性或区间减积手术包括()。从141例,卵巢组织可用的108个样本收集化疗开始前。

平均诊断年龄60岁(范围36 - 88年)。大多数情况下有晚期疾病()和减积手术后残留病()。平均随访31个月(0.7 -186);125患者复发或进展。DSS中位数(95% CI 29-47)和38个月PFS是15个月(95% CI 12 - 18)。临床病理的特点归纳在表格1。

3.2。HLA类的相关蛋白表达和临床病理的特点

表达式的古典和模HLA类我137年分子可以评估肿瘤(81%)(图1)。Downregulation抗原发生在74.6%的情况下;37.2%,没有表情。Downregulation观察HLA-B / C的82.7%;在46%,肿瘤表达却完全被忽略。HLA-E和HLA-G upregulation在73.4%和47.9%,分别。临床因素与HLA蛋白表达是手术后残留病和对化疗的敏感性(表2)。在单变量分析中,手术后残留病(OR: 2.42;95%可信区间1.06 - -5.52)和铂为基础的化疗敏感性(OR: 2.10;95%可信区间1.05 - -4.19)HLA-G upregulation显著相关。在多变量分析中铂为基础的化疗敏感性(OR: 2.46;95%可信区间1.05 - -5.75)是独立与HLA-G upregulation。此外,手术后残留病(差别是独立与抗原对这些或2.86;95%可信区间1.17 - -7.03)。

此外,缺乏抗原和HLA-G表达相结合,这是相关手术后残留病(),结合表达水平HLA-E和非经典数理hla - g或古典,没有与临床病理的特点。

当HLA关联表达式与生存,表达HLA-G与有利的预后显著相关。PFS和DSS HLA-G明显更好的肿瘤表达。PFS 19个月减少到6个月,如果没有表达式()。DSS HLA-G患者表达的是56个月和30个月,当没有HLA-G表达式()。患者5年生存的肿瘤表达HLA-G更好()(图2(一个))。人组患者的卵巢组织收集化疗开始前(),PFS HLA-G阳性病例28个月和16个月对于那些缺乏表达式()。在这组40个月(DSS优势)。

在单变量分析中,晚期疾病(HR 4.7;95%置信区间:1.16—-19.17),IDS (HR 1.8;95%置信区间:1.15—-2.91),宏观残余肿瘤(HR 2.6;95%置信区间:1.57—-4.43),缺乏表达HLA-G (HR 1.69;95%置信区间:1.14—-2.51)与糟糕的生存。在多变量分析中,HLA-G表达式仍然改善生存的独立预后因子(),以及手术后没有残留病和PDS。但是菲戈阶段(表没有保留预后意义3)。

Downregulation抗原导致更短的PFS的14个月(95% CI 11.1 - -16.9)而不是25个月(95% CI 15.5 - -34.5) (),当时正常的表达。疾病特定生存5年随访并不是不同的肿瘤患者缺乏抗原表达(图2 (b))。在整个随访期间,DSS是更糟的是,当(36对58个月)差别有对这些;然而,这是不显著()。表达式或缺乏表达HLA-B / C和e(截止的任何upregulation或5)或组合HLA-E / G并不影响预后。当分层经典HLA类我没有表达差异观察生存根据HLA-E和/或g表达式(图2 (c))。

3.3。HLA-G基因表达在冰冻切片和sHLA-G优质转换端患者的血清中浓度

HLA-G基因表达在肿瘤组织的平均水平是230.38荧光单位。患者高HLA-G基因表达有明显更好的预后比低表达特定生存5年疾病()(图2 (d))。蛋白质HLA-G在肿瘤组织的表达并不是与HLA-G基因表达(),也没有观察到的相关性之间的血清sHLA-G水平和蛋白表达(,)或sHLA-G水平和基因表达。

在血清的浓度sHLA-G开始治疗的中位数10.3 U /毫升(四分位范围(差)3.0 -23.5)。中等浓度的待遇高于2周期化疗后5.7 U /毫升(差3.0 - -7.3)()。sHLA-G浓度在治疗复发和增加有所下降(图3)。在复发,sHLA-G同样高水平的治疗(平均7.4 U /毫升(差2.8 - -27.5))。最后,没有区别患者在疾病的具体生存sHLA-G血清水平高于中位数()和低于中位数()()。

4所示。讨论

在这项研究中,我们分析了表达式的古典和模HLA类我优质卵巢癌。Upregulation HLA-G表达的是一个独立的预测来提高生存。此外,我们的分析表明,HLA-G表达式与残留在这些肿瘤相关疾病手术后对铂化疗的敏感性。此外,损失的表达抗原导致短无进展生存。其他经典的表达式或损失的表达式和模HLA分子结合在一起或单独与生存无关。

一致的蛋白质表达,基因表达升高HLA-G预后良好。然而,除了sHLA-G浓度升高的治疗,血清的浓度sHLA-G没有任何预后的相关性。

HLA的预后意义类我分子被描述在各种固体以及heamatopoetic肿瘤,包括卵巢癌。几组显示完整的HLA表型带来更好的预后方面的总生存期(9,25,26]。只有一项研究中,由Vitale et al。40),没有显示为HLA类生存优势我在卵巢癌。主要,缺乏表达经典HLA类的我与可怜的生存,而表达HLA-E预后(或- g结果更糟12,13,17,25,35,41,42]。然而最近,结果表明,不仅缺乏HLA-G和- e表达但我还没有HLA类表达式与生存在结肠癌患者恶化是相关联的43]。这个例子存在HLA和生存方面的争议,这可能是由于不同的染色技术和得分或定义的表达式。

虽然表达HLA-G常常与贫穷的生存,这是解释为抑制NK细胞和CTL-mediated溶解,我们的数据表明,在优质转换端,HLA-G的表达与预后良好。假设upregulation帮助肿瘤细胞逃避宿主的免疫应答通过阻断NK细胞活性而其他人争论这个27,31日]。改善卵巢上皮癌患者的生存表达HLA-G腹水肿瘤细胞中被描述(31日]。然而,目前HLA-G仍不确定的生物学意义。

HLA-G在优质的肿瘤中表达的往往是37,44,45];因此,认为HLA-G在肿瘤生长过程中发挥作用和侵略性的行为优质转换端。HLA-G也被认为影响优质的化学敏感性曲线端(31日]。

此外,黑色素瘤细胞系中描述,表达HLA-G可以占易感性NK-mediated溶解在可变剪接(由于开关30.]。的主要记录HLA-G或者拼接,生产七种不同的信使rna分子编码四膜结合(HLA-G1 HLA-G4)和3可溶性蛋白亚型(HLA-G5-G7)。容易NK-mediated溶菌作用可以解释为一个开关的可变剪接导致的损失由胞内细胞表面HLA-G1及其替代HLA-G2,通过肿瘤细胞更容易NK细胞溶菌作用[30.,35]。最近的调查结果表明,HLA-G与KIR2DL4 NK细胞,调节细胞因子和趋化因子的产生46]。

这个绑定导致proangiogenic生产因素和炎性细胞因子激活免疫反应。进一步检查NK细胞和T细胞如何应对HLA-G,我们正在分析KIR2DL4 ctl和NK细胞的表达与优质转换端病人。相反,最近林等人描述,肿瘤侵袭性或转移与HLA-G表达式可能依靠MMP-15表达式的感应HLA-G在卵巢癌47]。

表达模HLA在肿瘤缺乏表达经典HLA被描述在几个固体肿瘤预后影响以负面方式(28,42,48]。这是解释为经典HLA阶级差别的机制对这些我导致的肿瘤逃避免疫识别细胞毒性T细胞。模HLA upregulation,他们可能会进一步逃脱免疫识别(35]。我们不能证明这在当前优质卵巢癌组。虽然我们不能无疑证明HLA-G之间显著相关基因表达和蛋白表达水平,发现高基因表达与预后良好。有证据表明upregulation HLA-G mRNA的转换,neovascularisation、炎症和感染(49]。增加多血管可能会建议改善肿瘤氧化和药物输送,从而改善化疗反应(50]。高基因表达的HLA-G可以反映出高度vascularised肿瘤和对化疗的敏感性。

相比之下,检测腹水中可溶性HLA-G被描述在卵巢癌和乳腺癌恶性腹水高于良性疾病的腹水(44),但卵巢癌患者的血清中检测sHLA-G没有被描述。虽然sHLA-G在诊断的浓度高于治疗后,在目前的研究中,没有sHLA-G可以证明的预后价值。shutt等人描述在肺癌患者的一组中鳞状细胞癌患者的预后要好sHLA-G低浓度(51]。类似于我们的研究结果,没有预后意义sHLA-G浓度在乳腺癌、肾细胞,食管癌(52- - - - - -54]。

HLA-G的表达在肿瘤细胞恶性积液已经证明与生存和提出可能成为肿瘤对化疗的敏感性的标志(31日]。一致的发现戴维森et al .,发现减少的表达在积液HLA-G获得化疗开始后,我们发现了一个减少sHLA-G浓度在治疗期间和治疗后血清样本中获得。这可能表明对化疗的敏感性。

为了验证HLA-G表达式的使用作为一个预测标记在选择患者进行治疗,独立,大,均匀军团应该评估做出明确的结论在转换端HLA表达式的预后影响。

总之,这是第一个研究来描述相关的古典和模HLA类我表达水平与生存在优质卵巢癌上皮和相关膜结合和可溶性蛋白质和HLA-G HLA-G基因表达。这里提供的数据显示,在优质卵巢上皮癌,HLA-G表达式是一个独立的参数来提高生存。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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