微分成绩单的MHC类Ib (Qa-1、Qa-2 Qa-10)亚耳河基因的个体发生中胸腺和其他组织

文摘

我Qa-2和Qa-1鼠模类MHC分子参与免疫反应的调制与CD8 T交互⁺和NK细胞抑制性受体。在胸腺教育,亚耳河基因对成千上万的约抗原的表达胸腺髓质,允许负选择事件。旨在描述模MHC类的转录资料我在时空关联的基因亚耳河表达式,我们评估的基因表达H2-Q7(Qa-2),H2-T23(Qa-1),H2-Q10(Qa-10),亚耳河在胎儿和产后胸腺和其他组织的发展。在胸腺,H2-Q7(Qa-2)记录被发现在发展和高水平呈正相关亚耳河在胎儿时期表达。H2-Q7(Qa-2)和H2-T23(Qa-1)显示不同的表达模式与逐步增加水平根据年龄在大多数组织进行了分析。H2-Q10(Qa-10)优先表达的肝脏。的亚耳河转录资料显示增加水平在胎儿时期,检测胸腺在产后的年龄。总的来说,模类MHC基因开始表达在个体发生早期。根据年龄水平不同,组织,和鼠标应变分析。这个微分表达式可能导致的不同的模式小鼠敏感性/抵抗传染病和非传染性的疾病。

1。介绍

免疫耐受被分配到两大类根据它出现的地方,也就是说,中央和周边公差(1]。众所周知,模类我分子主要组织相容性复合体(MHC Ib),如HLA-G和HLA-E,与外围国家的免疫反应的调节;然而,所知甚少对这些分子在中央层面的影响。人类MHC分子Ib展览限制组织分布和没有抗原表达的一个重要的角色,和各自的基因编码区域的变化相对较低,尤其是代码主要功能的外显子区域的分子(2]。

在老鼠身上,描述了两个分子功能同系物HLA-G HLA-E: Qa-2 Qa-1,分别。像人类一样,Qa-2和Qa-1分子参与免疫反应的调节和编码H2- - - - - -Q7 / H2-Q9(也称为Ped gene-preimplantation胚胎发育的基因),H2-T23基因,分别位于组织相容性Complex-2 (2)3,4]。

2跨越了大约4 Mb的17号染色体(23.0厘米,cytoband c)和高度多态基因集的包含三个主要类:类我(2- k,2- d Q2-T18基因)、二级(2- i基因),第三类(2- s基因)。这些基因参与许多免疫过程,包括移植排斥,免疫反应,抗原表达和补充组件(5]。类的数量我基因,他们的组织结构特点,其模式和表达水平不同物种(3]。一般来说,C57BL / 6和BALB / c小鼠被认为是在两个不同的单:2^b和2^d分别为(4)(http://www.informatics.jax.org/)。

小鼠Qa-2基因映射到H-2Q地区之间的古典类我H-2D轨迹和H-2TL群类磅序列。这类位点编码数量可变的Ib基因在不同的菌株(3]。株高(Qa-2表达^高)、中(Qa-2^地中海)、低(Qa-2^低),没有Qa-2 (Qa-2^空)被确定3]。一般来说,被认为是Qa-2 BALB / c压力^地中海有两个(Q6 Qa-2基因^d而迄今为止^d)。在C57BL / 10中,认为是Qa-2^高四个基因,Qa-2-coding属性位于问区域:Q6^b,迄今为止^b,此外,游戏^b和网上购物^b(3]。

Qa-2是40-kDa糖蛋白膜结合,生成可溶性亚型的发现可变剪接(3,6,7]。Qa-2主要由lymphoid-derived细胞和表达起着重要的作用在控制增长和小鼠胎儿发育,像HLA-G,分子与保护胎儿的母亲通过抑制NK细胞溶菌作用[8- - - - - -10]。

Qa-1是48 kDa细胞表面糖蛋白目前在与发现β2-microglobulin [4,11]。发现其表面表达低水平几乎在所有组织和增加在激活造血,T, B,抗原呈递细胞(4]。Qa-1参与抑制CD4的⁺T细胞和NK细胞反应通过优惠与抑制CD94 /受体NKG2A [4,12]。autoreactive T CD4的抑制和调制⁺和B克隆是由CD8 T⁺监管细胞识别Qa-1提出的自身抗原分子(4,12,13]。这些监管细胞执行perforin-mediated溶菌作用和免疫调节细胞因子的生产如TGF -β和il - 104,12,13]。

另一个鼠MHC类Ib分子参与了免疫系统的调制Qa-10,编码的H2-Q10基因。Qa-10合成在肝实质细胞和高水平的很容易检测到血清中多价高复杂(14]。有人建议,Qa-10肝细胞表达可能负责相对缺乏对肝移植的免疫原性和更好的接受肝脏移植(15,16]。

已经假定监管MHC分子类Ib所扮演的角色是一个额外的机制,控制自身免疫反应在外围autoreactive淋巴细胞脱离中央宽容个体发生中胸腺(13]。事实上,中央宽容的机制发生在胸腺发展关键进程的自身免疫预防胎儿和新生儿时期(17,18]。这个过程是负选择清洗T细胞的反应通过无性繁殖克隆删除失活,或偏差18,19]。髓胸腺上皮细胞(mTECs)主要是与消极的选择通过一系列tissue-restricted抗原的表达(tra利用),这一过程也称为性乱交的基因表达(铂族元素)20.- - - - - -22]。

铂族元素很大程度上依靠亚耳河基因(自身免疫性调节器)(18,21]。这个基因的突变会导致严重multiorgan自身免疫性polyglandular综合症I型(APS 1,也称为亚太经合组织),在小鼠和人类的17,18]。目前据报道,大多数基因编码杂乱地表达tra利用胸腺中由一个规定亚耳河基因产物,参与multiprotein复杂的转录过程负责转录起始,修改染色质的转录调节mRNA在生产伸长阶段,和监管的可变剪接事件pre-mRNA [23,24]。

有趣的是,一些的表达MHC分子类Ib已经报道了某些人和小鼠胸腺细胞亚群。Qa-2表达式被用来识别功能主管髓胸腺细胞(25- - - - - -27]。HLA-G高度mTECs和基质细胞表达corticomedullary结,和高水平的可溶性HLA-G中观察到胸腺髓室(28]。Qa-1表面表达造血细胞负责Qa1-restricted CD8的积极选择⁺T细胞,使潜在的反应T CD8的成熟和选择⁺监管细胞(4,11]。除了表达免疫调节分子MHC Ib,胸腺的主站点亚耳河表达,这是典型的合成了mTEC子集,intrathymic树突细胞,巨噬细胞和胸腺18]。

在胸腺个体发生在胎儿阶段,类MHC I和II类分子的表达至关重要的教育和选择的淋巴细胞(29日]。早期胎儿胸腺E13.5 E17.5天古滑坡体。主要是由一个均匀的双重否定(DN) CD4吗⁻/ CD8⁻前体T细胞。逐步收购CD4抗原发生E18.5天左右,之后开始与积极的选择过程(30.]。这一时期(E16.5-E18.5)伴随着出现V (D) J重组DN胸腺细胞和T细胞受体的性乱交的基因表达,在亚耳河基因有一个公认的角色(31日]。从古滑坡体E18.5天。,thymocytes gradually gain the phenotypic markers resembling the T CD4^低淋巴细胞前体的成年人。这些事件使T细胞受体的识别和交互MHC-peptide复杂,允许在这些细胞中发生的积极的和消极的选择(30.]。消极的选择过程发生在围产期年龄和延伸在第一次出生后15天(17,32]。这个时期是一个关键阶段胸腺个体发生相关的操作在自身免疫过程的预防机制17,32]。

考虑到(i)许多免疫调节类Ib MHC分子表达胸腺,(2)亚耳河是一个排比胸腺免疫调节分子可能诱发其他分子的表达能力参与免疫反应的调节;(3)许多免疫调节分子微分时间表达胸腺个体发生期间,和不同实验菌株(iv)可能会显示出不同的配置文件的免疫调节分子,我们假设模类MHC基因表达,如H2-Q7(Qa-2),H2-T23(Qa-1),H2-Q10(Qa-10),可以暂时联系亚耳河表达,参与中央宽容的发生过程和通过产后胸腺扩大发展。为了实现这一目标,我们评估的模式亚耳河表达式和表达式的模MHC基因类我评估的时间记录档案Qa1、Qa2 Qa10,亚耳河在C57BL / 6和BALB / c小鼠胸腺,从embrionary (E14.5天)和持续到成年时期(60天)。这些基因的时间记录剖面也评估在一些淋巴和nonlymphoid组织(脾脏、肝脏和肠道)和免疫特权网站(大脑和胎盘)与胸腺的发现。

2。材料和方法

2.1。动物

C57BL / 6和BALB / c小鼠饲养在一个孤立的笼子里提供了0.45μ孔隙大小空气过滤器。获得一个准确的怀孕,一个帖子的存在coitum阴道栓观察在一天早上7点被认为是零。胎儿从子宫手术收集,和电脑年龄确认根据每个发育阶段的形态特征32]。组织样本得到的一式三份(i)胎儿E14.5岁E15.5, E16.5, E17.5, E18.5, E19.5, E20.5怀孕的日子,(ii)新生儿1岁5、10和15天,(iii) 45岁和60天。为每个年龄至少使用3种不同的动物。为组织获取所有组织都是在生理盐水洗,然后处理。胸腺叶都是加工过的。为脾、肝、肠、胎盘和大脑只有相同部分的组织进行了分析。没有分离造血细胞和薄壁组织。实验过程遵循道德准则在严格的指导和圣保罗大学的伦理委员会批准的动物实验研究(协议编号043/2009)。

2.2。RNA提取

后组织隔离,每个组织的总RNA样本通过浸渍在试剂盒试剂使用波特均质器根据制造商的指示(表达载体,卡尔斯巴德,CA)和处理DNAse(脱氧核糖核酸酶我放大级,英杰公司)。RNA完整性检查的28岁和18年代乐队在1.5%琼脂糖凝胶,且仅无蛋白,phenol-free,未经碰撞的RNA物种被使用,由紫外分光光度法。

2.3。实时PCR分析表达式

总RNA分离样品使用高容量是reverse-transcribed cDNA cDNA转录工具包(应用生物系统公司,培育城市,CA),遵循制造商的指示。互补脱氧核糖核酸扩增最初在25的总量μL,对应500 ng最初的RNA。

我们评估的表达H2-Q7(Qa-2),H2-T23(Qa-1),H2-Q10(Qa-10),亚耳河基因通过定量实时PCR使用TaqMan Probe-Based基因表达分析(应用生物系统公司)总量的10μ包含75 L ng总RNA, 5μL TaqMan PCR普遍掌握混合(应用生物系统公司)和0.5μL TaqMan基因表达分析。ABI系统序列检测器7500(应用生物系统公司)使用以下方案的热循环:阶段1 - 1周期为2分钟50°C;阶段2 - 1周期10分钟95°C;阶段3-40周期为15秒95°C,紧随其后的是最后一个周期1分钟60°和25秒72°C。基因表达是归一化相对TaqMan内生控制(应用生物系统公司)使用glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶和β肌动蛋白基因。转录水平的相对量化不同年龄和组织是由比较2^−ΔΔCt为每个不同的分析方法使用ΔCt最低控制样本。每个测试样本一式三份。TaqMan清点化验和TaqMan基因表达测定参考如下:H2-Q7:Mm00843895_m1;H2-Q10:Mm01275264_m1;H2-T23:Mm00439246_m1;亚耳河:Mm00477461_m1;GAPDH:4352339 e;ACTB:4352341 e。

执行统计分析使用单向方差分析其次是Bonferroni多重比较测试分析,基因表达谱在不同的组织样本。血统之间比较与年龄相关的组织样本,我们学生的使用以及。分析涉及几个变量(组织类型、年龄、和基因)进行使用双向方差分析Bonferroni的多重比较检验的援助Graphpad棱镜5节软件(圣地亚哥、钙、http://www.graphpad.com/prism/)。皮尔逊积差相关系数是计算使用R软件版本2.14.0 (http://www.r-project.org/)。,,被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。MHC类Ib和分析亚耳河在不同的C57BL / 6小鼠组织内记录

旨在区分基因表达的主要器官,我们首先比较每个个体的基因转录水平的不同组织进行了分析。我们发现H2-Q7记录主要是观察到胸腺,脾脏和肝脏在所有年龄段,在成人胸腺高与其它组织相比在不同年龄()(图1(一))。的转录水平H2-T23是均匀表示在所有组织中,显示更高水平只有在肝脏成年年龄()(图1 (b))。H2-Q10被证明是肝脏特异性,随着年龄的增长逐渐增加()。H2-Q10表达式也发现在胎儿胸腺和肠(图1 (c))。丰富的水平亚耳河成绩单中观察到胸腺在胎儿时期,峰值出现在天E16.5 (),尽管,在降低的水平,亚耳河记录观察产后年龄。此外,限制水平的基因被发现在大脑和胎盘在胎儿时期()和成年小鼠的脾脏(图1 (d))。在这个分析每个基因的基因转录水平单所有组织和年龄之间的比较。

3.2。比较基因表达谱的Ib和MHC类亚耳河在开发期间的胸腺、淋巴和Nonlymphoid C57BL / 6小鼠组织

比较转录模式在器官个体发生,我们分析了孤立的组织中的每个记录根据年龄。在胎儿胸腺发育,两个H2-Q7和亚耳河成绩单在E16.5天相比显著增加H2-Q10和H2-T23在所有年龄)。此外,H2-Q7是最广泛的表达基因胸腺发展的整个时期,达到意义E16.5, 45岁和60天()。在成人胸腺,亚耳河记录观察到的水平相似H2-Q10和H2-T23(图2(一个))。在肝脏样本,H2-Q10高表达与衰老和增加(图2 (b));然而,在肠道样本,这些记录是高架在胎儿和围产期年龄()。产后时期,H2-T23基因表达是最),其次是H2-Q7()(图2 (c))。在脾脏,逐步增加观察记录H2-Q7和H2-T23。H2-Q7脾脏样本中明显高于60-day-old动物()。削弱的表达亚耳河在产后观察脾脏样本年龄(图2 (d))。有趣的是,在妊娠的进化,H2-T23转录水平高于H2-Q7在天E15.5 ()和天E16.5 (在天E20.5), ((图)胎盘样品2 (e))。总的来说,MHC类Ib记录观察在所有年龄段的大脑非常受限的水平分析,除了微弱的表达H2-Q7成绩单在围产期(图2 (f))。

3.3。个人记录的模式H2-Q7(Qa-2),H2-T23(Qa-1),H2-Q10(Qa-10),亚耳河在C57BL / 6小鼠发展

个人记录的值H2-Q7,H2-Q10,H2-T23,和亚耳河整个开发过程如表所示1并代表平均值的2^−ΔΔCt。

在胸腺,记录的水平H2-Q7随着年龄的增长逐渐增加,达到意义老鼠1岁45岁和60天相对于其他年龄。H2-T23表达动物增加1岁5、15、45天相比,胎儿和成人年龄。尽管它被认为是肝脏特异性,H2-Q10表达式是令人惊讶的是在胎儿期间增加胸腺发展天E15.5 E16.5, E19.5, E20.5和围产期期间在天1和5。亚耳河表达显著增加胎儿胸腺发育期间,主要在E16.5 E17.5。亚耳河产后时期表达水平维持在降低新生儿和成人胸腺的动物。

在肝脏,基因表达谱的H2-Q7,H2-T23,H2-Q10发现在低水平在胎儿和围产期的年龄,增加后的第五天。产后的表达H2-Q7和H2-Q10在45至60天达到高峰,而H2-T23表达式从第五天到60继续升高。亚耳河基因转录中没有检测到肝脏发展。

肠道内的表达H2-Q7和H2-T23增加产后时期,主要来自天15到60天。相比之下,H2-Q10记录在天E19.5后期胎儿时期达到顶峰,E20.5。亚耳河表达所有年龄段的观察,表现出明显的峰值表达天E14.5和围产期第五天。

由于后期脾脏的形成,只有在产后时期获得的组织样本。H2-Q7和亚耳河显示密切相似的表达模式,在60天出现峰值。相比之下,H2-Q10记录在第一天达到顶峰。没有显著的差异H2-T23表达式被观察到。

胎盘标本的基因表达谱H2-Q7和H2-T23显示从天E14.5天E20.5无显著差异。另一方面,的表达H2-Q10在天E14.5达到顶峰,的表达亚耳河E20.5达到顶峰的一天。

在大脑中,表达式的分析H2-Q7, H2-T23,H2-Q10,亚耳河在胎儿和成年小鼠没有表现出显著差异。

3.4。比较基因表达谱在C57BL / 6和BALB / c小鼠之间

与BALB / c小鼠相比,C57BL / 6小鼠胸腺显示(我)转录水平较高H2-Q7和H2-Q10在胎儿和出生后的发展;(2)水平的提高H2-Q7第二天:E16.5 (),E20.5 (),1 (),45 ()(图3(一个));(3)密切相似H2-T23记录的水平,除了在第1和45天,当H2-T23表达水平显著增加在BALB / c小鼠(和职责。)(图3 (b));(四)水平的提高H2-Q10信使rna在老鼠E16.5岁(),E20.5 (),1 (),而产后5天()(图3 (c));(v)的峰值亚耳河在天E16.5成绩单(在BALB / c小鼠),而这个峰值发生在天E18.5开发()。总的来说,BALB / c小鼠表达了更高水平的亚耳河在胸腺中所有其他年龄评估在这项研究中,在胎儿E18.5达到意义()和E20.5天(在出生后10天)和()(图3 (d))。

关于其他器官(肝、肠、脾、胎盘和大脑),C57BL / 6小鼠表达了相当高的水平H2-Q7比BALB / c小鼠。此外,H2-Q7成绩单在胎儿肝脏E17.5 (),在E16.5和E18.5胎盘(),在10天脾脏(在15天的肠道),(C57BL / 6小鼠)高(数据没有显示)。H2-T23记录最多更丰富的BALB / c小鼠年龄和在大多数器官与C57BL / 6小鼠相比,在E17.5显著增加,胎儿肝脏E18.5, E20.5天(,,第十天的职责)和肠道()。没有显著的差异H2-T23水平观察这些小鼠的脾脏(数据没有显示)。H2-Q10在胎儿肝脏显著增加,胎儿C57BL / 6小鼠肠道内E20.5岁()和E18.5 (),分别。C57BL / 6小鼠胎盘和E16.5 E20.5天怀孕的(和、职责)显示增强H2-Q10的水平。总的来说,亚耳河成绩单在BALB / c小鼠高与C57BL / 6小鼠相比,在为期10天的显著增加脾(),在E18.5 E20.5, 15天肠道(,,、职责),和E20.5天胎盘()(数据未显示)。

3.5。在胸腺个体发生相关的基因表达谱

考虑到在胎儿胸腺组织样本获得的年龄,我们发现之间的正相关关系亚耳河和H2-Q7在这两个菌株进行了分析(C57BL / 6,BALB / c)。之间的负相关性亚耳河和H2-T23被发现对C57BL / 6 ()和BALB / c小鼠()。在C57BL / 6小鼠,该表达式H2-Q10基因显示正相关亚耳河();然而,在BALB / c小鼠观察负相关()。出生后,之间的负相关性亚耳河和H2-Q7观察菌株(C57BL / 6,BALB / c)。之间的正相关关系亚耳河和H2-Q10和亚耳河和H2-T23观察C57BL / 6和BALB / c小鼠(和、职责)。然而,在BALB / c小鼠这种相关性为负(为H2-Q10,为H2-T23)。

4所示。讨论

4.1。MHC类Ib基因和胸腺选择

虽然亚耳河基因有一个公认的角色在中央宽容,模MHC分子的作用,也有耐受性的属性,并不是完全理解。评估之间的关系亚耳河和模MHC类我基因,我们研究的同时表达这些基因在个体发生淋巴和nonlymphoid器官,从胚胎时期到成年。

在目前的研究中,H2-Q7基因(Qa-2分子)中大量表达胸腺与其他基因和其他组织在任何年龄进行了分析。了多方面的证据表明Qa-2可能参与迁移,成熟,胸腺细胞,移民的效应机制。细胞表现出高表达的Qa-2迁移到外围,并执行他们的效应机制(26,27确凿的,以前的结果表明Qa-2是髓胸腺细胞的标记在开发的最后阶段(25- - - - - -27]。此外,Qa-2可能参与T CD8的一代⁺淋巴细胞特定的抗原在外围的环境中这些分子(12,26)和CD8的选择和管理αα细胞受体)/αβ上皮内T细胞(34]。

在人类中,HLA-G在胎儿胸腺的表达可能与胸腺NK细胞的抑制作用,可能有能力摧毁胸腺细胞表达经典HLA类分子在低密度(35]甚至CD8的诱导细胞凋亡⁺T细胞通过Fas表达(8,28]。同时,mTECs HLA-G可能诱导免疫耐受的表达受抗原监管CD4 T细胞通过自然的扩张⁺Foxp3⁺T细胞(8,36]。总的来说,这些发现表明,高表达H2-Q7在围产期和成年时代的形成可能与亚型的功能成熟胸腺细胞位于胸腺髓质。表达的增加H2-Q7在成年后可能会进一步表明,胸腺退化,而是成熟的存在和功能胸腺细胞可能保持在胸腺细胞代胸腺的功能。

有趣的是观察到的表达H2-Q7和亚耳河基因表现出密切相似的概要文件和显示积极的显著相关性C57BL / 6和BALB / c小鼠只有在胎儿的年龄。消极的选择是至关重要的维持体内平衡的免疫系统,一个过程的亚耳河基因中起着重要的作用,因为它是直接参与控制表达式的成千上万的tra利用(21,22]。基于文本配置文件之间的正相关性亚耳河,H2-Q7,H2-Q10在胎儿胸腺,我们可以假设模类MHC基因的转录控制下也亚耳河。此外,它已被提出亚耳河通常可能激活基因沉默或表达在低水平由于(H3K4me0)基因的启动子区域的甲基化标记。低表达和甲基化的存在是可能的一个特征亚耳河端依赖激活通常不表达的基因,如mTECs [23,24]。在人类身上,的表达HLA-G在表观遗传基因调控水平由于存在CpG图案在启动子区域的甲基化(37,38的转录调控下),也可以亚耳河。

相比H2-Q7,我们发现之间的负相关亚耳河和H2-T23(Qa-1)表达在两个品系小鼠胎儿胸腺发育期间。的确,H2-T23转录水平减少胎儿胸腺发育期间,在产后年龄增加。这些结果证实了以前的研究报道,Qa-1主要是表达的抗原递呈细胞,激活淋巴细胞在免疫反应的效应阶段(4,11,12]。Qa-1的表达(H2-T23)在胎儿胸腺,观察到在目前的研究中,可能与调节性T细胞的生成,由于Qa-1参与自身免疫的抑制CD8的规定⁺T调节细胞。潜在Qa-1-dependent CD8的积极的选择⁺亚可能会允许这些监管细胞的扩张外周淋巴器官后遇到同源抗原(4,11,12]。

没有以前的研究评估的表达H2-Q10在胸腺,很少有研究报告Qa-10分子的免疫调节作用。在这种背景下,据报道,Qa-10肝脏特异性和可能与更好的接受肝移植(14,15]。至少在转录水平上,我们证明了的表情H2-Q10外的肝脏。尽管表达减少H2-Q10在这项研究中,观察胸腺个体发生在胎儿时期表达水平高。此外,我们发现之间有显著的正相关亚耳河和H2-Q10C57BL / 6小鼠embrionary和产后。相反,我们观察到显著的负相关性亚耳河和H2-Q10在BALB / c小鼠embrionary和产后。作为提出了H2-Q7,亚耳河也可能参与转录调节H2-Q10(Qa-10),这反过来可能参与胸腺的宽容。的表达模式亚耳河和H2-Q10是不同的在不同的菌株,可以假设吗H2-Q10表达可能与微分有关免疫反应模式,产生微分对外国或修改自我抗原。

4.2。MHC类Ib基因在个体发生的淋巴和Nonlymphoid组织

总的来说,在外围脾脏等器官,肝脏和肠道,转录的H2-Q7,H2-Q10,H2-T23特点是逐渐增加的转录水平与衰老。在脾脏,表达增加H2-Q7C57BL / 6小鼠支持先前的研究报告,Qa-2脾细胞的表达是' CD8足够高⁺T细胞(39]。此外,H2- - - - - -T23记录中发现这个器官可能与更高的T细胞的活化状态,自Qa-1表达式优先发生在激活免疫活性的细胞(12]。

在肝脏,在胎儿期和成年期,我们观察到的水平增加模MHC成绩单、特别是编码Qa-10分子。增加H2-Q10肝脏转录率可以用来调节免疫反应维持肝脏的“免疫抑制”状态。证实了这个观点的研究报道,肝细胞表达Qa-10显然是免费的自身免疫过程和显示小细胞损伤的证据(14]。的早期表达MHC类Ib基因可能参与这个“免疫抑制”状态的维护从胚胎期到成年。这维持肝细胞亚种群的宽容可能有助于接受肝移植的高;然而,它也可能导致肝脏易受慢性病原体,如肝炎病毒和疟原虫仕达屋优先计划。(40]。我们同意Stroynowski提出的想法和Tabaczewski Qa-10以来出现在循环可溶性分子,Qa-10将是一个额外的高表达机制,肝脏可以实施系统性免疫耐受,影响免疫反应在身体的其他网站,尤其是在自身免疫性表现或同种异体(3]。

的转录H2-Q7,H2-Q10,H2-T23基因检测从E13.5天的胚胎发育过程中肝脏。是建立在胚胎发生胎儿肝脏作为一个重要的造血器官,产生不同的细胞类型T的祖细胞,B, NK,树突细胞和单核细胞(41,42]。实际上,在正常情况下,这些细胞和造血干细胞能够表达Qa-2和Qa-1 [3,4]。它也表明,胎儿肝脏间充质干细胞表达HLA-G分子(43),而一些CD8的亚型⁺自然CD8 T细胞已经被确认为⁺CD8 T细胞,展出⁺HLA-G2⁺和CD8⁺CD122⁺表型(40]。显然,HLA-G在肝细胞的表达可能导致免疫抑制事件中观察到肝脏,有利于感染的chronification [44,45]。

H2-Q7表达在肠道的潜在利益,因为涉及了多方面的证据表明Qa-2粘膜CD8的选择和维护αα细胞受体)/αβ上皮内淋巴细胞,因此在调节免疫反应39]。众所周知,调节性T细胞在肠道固有层的大量发现,它可以生成这些网站或通过迁移归巢受体肠道(46]。因此,水平的提高H2-T23记录观察到肠道可能与Qa-1参与抑制NK细胞反应和CD8的维护和生成⁺调节性T细胞,导致肠道(口服耐受12,13]。

Qa-1的重要性和Qa-2胎盘被研究表明,证明γδ细胞受体淋巴细胞蜕膜中寡克隆和限制类Ib提出的抗原分子。有趣的是,这些人群γδT细胞在胸腺中选择胎儿时期(47]。的表达谱H2-Q7和H2-T23在我们的研究中观察到符合人体研究表明HLA-G分子具有明显的时间规定在怀孕期间,高表达在第一个月和减少表达在怀孕的第三个三个月47]。我们观察到H2-T23成绩单更表达了H2迄今为止成绩单是奇怪,考虑到胎盘和胚胎组织被描述为Qa-2表达相关的网站和一个主要组成部分H2-Q6 / Q7 /游戏/网上购物基因(Ped参与胚胎植入前的基因)和胚胎发育6,9]。

总的来说,我们没有观察到的表达MHC类Ib基因在大脑中,除了微弱的表达H2-Q7和亚耳河记录在两个鼠标菌株(数据未显示)。在生理条件下,大脑Qa-2表达式与发展和可塑性有关的器官48]。另一方面,在人类中,诱导大脑表达HLA-G报道过程中炎症相关疾病,如多发性硬化症,抑制反应介导细胞毒性T细胞,NK细胞,抑制T细胞增殖(46]。

的表达亚耳河成绩单在胸腺外,在这里找到减少大脑和发生在相当大的水平等周边器官脾和肠道,很有趣,因为近年来,一些研究试图确定的表达亚耳河和铂族元素的发生除了胸腺组织(17,18,32]。的表达的意义和功能亚耳河在周围淋巴器官仍备受争议。最近,据报道,基质细胞的淋巴结,脾,派尔集合淋巴结补丁表达减少水平的问卷调查。涂画的表达这些器官发生在某些eTACS (额外的胸腺Aire-expressing细胞)。类似于mTECs, eTACS可以执行性乱交的基因表达,并能调解删除autoreactive T细胞(17,18]。

4.3。微分老鼠菌株之间的记录档案

的比较亚耳河菌株之间的基因表达谱证实了我们之前的研究中,显示的峰值亚耳河C57BL / 6表达胸腺在天E16.5 BALB / c在天E18.5胸腺。亚耳河表达预期的菌株和铂族元素现象发生后,TCR V (D) J重组的开始。这个过程开始于E14.5 C57BL / 6和每天和E16.5 BALB / c小鼠,分别为(49,50]。因此,T细胞在胸腺发育成熟的时机显然这些菌株之间的不同,表明遗传背景的一个重要的角色在这些重要的调制胸腺事件(51,52]。此外,imunomodulatory MHC差异类Ib菌株之间的基因表达谱,观察到在这项研究中,可以提供进一步的证据模式的敏感性和抗感染、自身免疫性疾病和癌症这些菌株。在多数年龄组分析在这项研究中,的表达H2-Q7在胸腺和其他周边器官C57BL / 6小鼠明显高于BALB / c小鼠。这可能反映了一个事实,BALB / c小鼠通常表达低水平的Qa-2删除的H2-Q6和H2- - - - - -你校的位点,因此BALB / c株特征是作为媒介生产者Qa-2 (Qa-2^地中海)[3]。

考虑到迄今为止和九方基因表现为协同作用有助于Qa-2的表达,基因BALB / c和C57BL / 6小鼠之间的差异可能导致Qa-2的微分表达式,这大约是C57BL / 6小鼠4到5倍(3]。相比之下,H2-T23和亚耳河转录水平显著高于在BALB / c小鼠C57BL / 6小鼠相比。相比C57BL / 6小鼠、BALB / c小鼠更容易受到感染引发的金黄色葡萄球菌,支原体pulmonis,利什曼虫主要(51- - - - - -53]。考虑到Qa-1显然参与了一代的调节性T细胞(4,12,13),亚耳河可能形状的调节性T细胞(18),增加表达的这些记录可能占中央监管功能和增加对感染的易感性增加54]。

5。结论

本研究提出了一个潜在的转录的想法之间的联系亚耳河我和模类MHC基因作用在中央层面在胸腺教育和潜在的影响和调节免疫反应的边缘。虽然使用通才,本研究旨在描述相关的免疫调节基因的转录模式,可以用于进一步的研究关于模MHC的参与类分子在免疫耐受的事件。产品由这些基因编码的蛋白质的评价是至关重要的理解之间的关系和可能的转录调节模类MHC分子通过问卷调查。将在这一领域进行进一步分析,以验证问卷调查的潜在影响的启动子区域H2-Q7,H2-Q10,H2-T23。研究涉及到合适的动物模型类MHC分子Ib有助于当前HLA-G知识和HLA-E在人类和治疗策略的发展的先决条件等的生产模MHC分子重组与免疫抑制治疗有关。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是支持由国家科学和技术发展委员会(CNPq)和由两个民族的协作斗篷/ COFECB程序(没有。653/09)。

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