肿瘤微环境中的慢性炎症和细胞因子

摘要

急性炎症是对病原体或物理或化学损害引起的改变的反应，其用于消除损伤的来源并恢复受影响的组织的损伤。然而，慢性炎症触发了可以促进细胞和致癌的恶性转化的细胞事件。几个炎症介质，如TNF-αil - 6, TGF -β和IL-10已经被证明参与了癌症的开始和发展。在这篇综述中，我们探讨了这些细胞因子在重要癌变事件中的作用，如它们产生活性氧和氮的能力，它们潜在的诱变作用，以及它们参与上皮间质转化、血管生成和转移的机制。最后，我们将深入分析这些细胞因子在两种可归因于慢性炎症疾病的癌症中的作用:结肠炎相关的结直肠癌和胆管癌。

1.介绍

炎症在癌症发展中的作用早在1863年就被Rudolf Virchow描述过。他对炎症细胞浸润肿瘤的观察使他提出了癌症起源于炎症部位(“淋巴网状浸润”)的假设[1，2］.在过去的几十年里，Virchow的假设得到了大量证据的支持，即各种癌症是由感染和慢性炎症疾病引发的[3.］.

炎症是激活的有益反应，以恢复组织损伤和致病剂。然而，如果炎症是不受调节的，它可以成为慢性，诱导周围组织中的恶性细胞转化。炎症反应与致癌过程共用各种分子靶标和信号通路，例如凋亡，增加增殖率和血管生成。此外，已经显示出使用非甾体抗炎药（NSAIDs）来降低几种癌症的发生率和死亡率[4］.

关于慢性炎症相关的肿瘤瘤，该综述文章探讨了细胞因子在慢性炎症和致癌中的参与，重点关注胆道导管慢性炎症诱导的炎症性肠病相关的癌症和胆管癌（CCA），即原发性胆管炎（PSC）和肝功能相关联CCA。两种癌症都是局部的长期炎症过程的例子，增加了癌症的风险。

2.慢性炎症作为肿瘤的诱导剂

免疫反应包括识别病原体或组织损伤所引发的一系列事件，涉及细胞和可溶性介质，如先天免疫系统和适应性免疫系统的细胞因子。这种炎症反应的主要目的是去除干扰组织稳态的外来因子[5］.在正常生理环境下，组织修复或病原体消除后，炎症得到解决，稳态恢复[6］.

目前，人们普遍认为，不充分解决的慢性炎症可能会增加患癌症的风险。一些病理表明了这种联系，如子宫内膜异位症，慢性前列腺炎，慢性胃炎幽门螺杆菌（H. Pylori.），炎症性肠病（IBD）和原发性硬化胆管炎（PSC）（表1）.炎症可以通过提供细胞浸润肿瘤微环境的生物活性分子(包括细胞因子)来增加癌症风险;生长因子;维持持续增殖率的趋化因子;细胞存活信号以避免细胞凋亡;proangiogenic因素;细胞外基质修饰酶，如促进上皮-间充质转化(EMT)的金属蛋白酶，并促进其他癌变程序，如基因组不稳定、能量代谢重编程和免疫逃避[7］.在这里，我们集中研究参与肿瘤诱导的关键细胞因子及其在EMT、血管生成、侵袭和转移中的作用。

3.细胞因子参与肿瘤发展

细胞因子是介导细胞间通讯的低分子量蛋白质。免疫细胞和基质细胞，如成纤维细胞和内皮细胞，合成它们，它们调节增殖、细胞存活、分化、免疫细胞激活、细胞迁移和死亡。根据肿瘤微环境的不同，细胞因子可以调节抗肿瘤反应，但在慢性炎症过程中，它们也可以诱导细胞转化和恶性肿瘤，条件是促炎细胞因子和抗炎细胞因子的平衡，它们的相对浓度，细胞因子受体表达量，以及周围细胞的激活状态[50.］.

3.1。肿瘤坏死因子（TNF-α）

如前所述，未解决的炎症可导致恶性肿瘤。肿瘤坏死因子(TNF-α）由于其参与慢性炎症疾病，是一种患有一种炎症调解剂，其涉及致癌物[51.］.Moore等人提供了TNF-的证据α-缺陷小鼠对TPA-诱导的皮肤癌变具有抗性。肿瘤坏死因子-α与癌变进展相比，在包括血管生成和侵袭在内的癌变早期阶段的效果似乎更为显著[52.，53.］.而肿瘤坏死因子-α是一种典型的促炎细胞因子，证据表明其在癌变过程中具有双重作用。这种细胞因子被两种受体识别:TNF-αreceptor-1 (TNF -αR-1)，以及TNF-αR-2，主要表达在免疫细胞中[54.］.TNF-发生三种化α绑定到肿瘤坏死因子-α-RS，导致激活至少四种信号通路：通过Caspase-8与Fas相关死亡域（FADD）诱导的促凋亡途径;由细胞凋亡蛋白-1（CIAP-1）的细胞抑制剂激活的抗污染平台，与TNF相互作用αr相关因子2 (TRAF2);TRAF2-和jnk -介导的AP-1信号通路;和受体相互作用蛋白- (RIP-)诱导的NF-κB (54.］.

然而，关于TNF的作用存在争议α在癌症;高浓度的细胞因子可在小鼠肉瘤模型中诱导抗肿瘤反应[55.］.此外，该领域的先锋外科医生William B. Coley发现，Sarcoma患者的全身细菌滤液注射有可靠的治疗响应[55.，56.］.然而，严重的毒性副作用与系统施用的TNF-相关有关α，如低血压和器官衰竭[57.］.临床试验已经证明局部给药更安全有效，评估TNF-α- 表达腺病毒（TNEFERADE）基因治疗与化疗相结合[58.，59.］.而且，TNF-α- 根据患者，缀有靶向肽或单链抗体片段也显示出可变效应[60.］.

相比之下，低，持续的TNF-α生产水平可诱发肿瘤表型[61.］.肿瘤坏死因子-α肿瘤的促进机制是基于活性氧(ROS)和活性氮(RNS)的生成，它们可以诱导DNA损伤，从而促进肿瘤的发生[62.，63.］.肿瘤坏死因子-α-介导的炎症与癌症有关;例如TNF-增加α在肿瘤前病变中检测到H. Pylori.- 肌瘤病变，通过H. Pylori.分泌TNF -α诱导蛋白(提示α）[64.，65.］.

Kwong等人的一项研究探讨了TNF-α使用暴露于延长TNF-的正常人类卵巢上皮细胞的一个类器官的相关肿瘤发生α剂量。该模型显示了一种癌前样表型的产生，伴有结构和功能改变，如组织紊乱、上皮极性丧失、细胞侵袭和癌症标志物过表达[66.］.

根据这些发现，pro-或antritumoral tnf-α肿瘤微环境内的反应不仅取决于局部浓度，还取决于其在肿瘤中的表达部位。TNF-水平升高的患者α在来自非小细胞肺癌的肿瘤胰岛中，主要限于巨噬细胞和肥大细胞，表现出最高的存活率，而患者患有含量增加的基质TNF-α内容显示较低的生存率[67.］.

也有证据表明TNF-延长α暴露可提高口腔鳞状细胞癌中癌症干细胞表型的比例，增加其成瘤球体能力、干细胞转录因子表达和致瘤性[68.］.

3.2。白细胞介素6（IL-6）

另一种具有典型致瘤作用的促炎细胞因子是IL-6。与健康对照组或良性疾病患者相比，系统性癌症患者血清IL-6水平升高。IL-6被认为是恶性肿瘤的预测因子，其敏感性和特异性分别约为60-70%和58-90% [69.］.然而，可用来定义IL-6作为诊断工具的临界值的研究有限。

IL-6通过与其受体(IL-6R)结合，在促进细胞增殖和抑制细胞凋亡中发挥关键作用α）和团簇GP130（糖蛋白130），从而激活Janus激酶（JAK）的Jak /统计信号通路和转录（统计数据）STAT1和Stat3的信号传感器和激活剂[70］.统计属于与致瘤过程密切相关的转录因子系列。若干研究突出了IL-6 / JAK /统计信号传导途径对癌症启动和进展的影响。通过肿瘤抑制基因的高甲基化，以及通过口腔鳞状细胞癌系列的瘤抑制基因的高甲基化的高甲基化致甲酰化诱发肿瘤内核在体外［71.]，在各种人类癌症中经常发生。此外，已显示IL-6主要由胃癌小鼠模型中的基质成纤维细胞产生;然而，在暴露于致癌基因N-甲基-N-硝基脲时，缺陷的小鼠模型表现出降低的肿瘤发生器[72.］.

IL-6通过阻断IL-6R/STAT3通路诱导细胞凋亡，证明IL-6在多发性骨髓瘤的发展中发挥作用在体外［73.和IL-6的抗性^{- / -}小鼠致浆细胞瘤[74.］.

像tnf-α在美国，IL-6通过促进非癌细胞转化为肿瘤干细胞来促进肿瘤的发展。特别是，低附着条件下非癌症干细胞分泌IL-6通过激活IL-6R/JAK/STAT3信号通路上调Oct4基因表达[75.］.

这些发现使研究人员提出IL-6作为癌症的治疗靶点。一些I/II期临床试验目前正在评估IL-6或IL-6R抗体作为治疗方案。Siltuximab (CNTO 328)是一种抗IL-6的单克隆抗体，在非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌和多发性骨髓瘤等方面显示了良好的结果[76.- - - - - -80］.

在这种情况下，由于炎症细胞因子是肿瘤诱导的部分原因，抗炎细胞因子的增加应该会限制癌症的风险并减少信号通路的激活。尽管如此，有证据表明，抗炎细胞因子，如TGF-和IL-10，对肿瘤发育表现出更复杂的影响。

３．3.转化生长因子（TGF-）

TGF-是一种强大的抗脂肪细胞因子，具有免疫抑制和抗炎特性。在生理条件下，TGF-在胚胎发生，细胞增殖，分化，凋亡，粘附和侵袭中具有良好的作用作用[81］.已经确定了三种同种型：TGF-1、TGF -2, TGF -3. TGF-s结合同源II型受体(TGF-RII），诱导I TGF-受体(TGF -RI)磷酸化，并导致异四聚体复合物的形成，激活smad依赖的转录[82］.Smad转录因子由丝氨酸和苏氨氨植物的接头区域构造，可以连接两个MAD（母亲对抗DPP）同源地区。这些氨基酸残基的差异磷酸化有助于各种细胞功能，包括细胞抑制作用，细胞生长，侵袭，细胞外基质合成，细胞周期骤停和迁移[83］.因此，通过TGF-可以区分SMAD2和SMAD3的磷酸化受体激活促进其转位进入细胞核，在细胞核内与SMAD4形成复合物，进一步与DNA结合，与其他转录因子结合，诱导基因表达[82］.

TGF-的作用癌症是复杂而矛盾的，因细胞类型和肿瘤发生阶段的不同而不同。早期，TGF-作为肿瘤抑制剂，抑制细胞周期进展和促进细胞凋亡。后来，TGF-通过诱导上皮-间充质转化(EMT)增强侵袭和转移[84］.在肿瘤诱导中，TGF-通过细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（CKI）P21上调和C-MYC下调施加肿瘤抑制效果[85］.使用条件TGF-RII敲除小鼠模型，GUASCH等人。发现高增殖性上皮（如直肠和生殖器）发育自发鳞状细胞癌，并且还显示出加速的癌癌进展，RAS突变和细胞凋亡[86，提示TGF-有缺陷途径有助于肿瘤的发生。

有一致的证据证明了TGF-信号改变与人类癌症有关。增加TGF -1 mRNA和蛋白已在胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌和前列腺癌中观察到[87]和tgf-受体缺失或突变与结肠直肠，前列腺，乳腺癌和膀胱癌有关，与更侵入性和先进的癌，侵袭程度更高，预后更差相相关[88］.

在肿瘤微环境中，TGF的常见来源是癌症和基质细胞，包括免疫细胞和成纤维细胞[82］.骨基质也是TGF-的丰富来源也是许多癌症转移的常见部位，与这种细胞因子的促肿瘤和侵袭作用相关[89］.

在临床前和临床研究中，针对这种细胞因子使用TGF-对晚期癌症患者的特异性治疗已显示出良好的结果抑制剂，特别是配体陷阱，反义寡核苷酸，受体激酶抑制剂和肽适配体。然而，全身TGF-的严重副作用已报道抑制剂的使用，这表明需要进一步的临床试验来评估局部的、安全的、剂量有效的治疗方法[89］.

3．4．白介素10 (il - 10)

已知白细胞介素10（IL-10）是效力的抗炎细胞因子。几乎所有免疫细胞，包括T细胞，B细胞，单核细胞，巨噬细胞，肥大细胞，粒细胞，树突细胞和角质形成细胞，产生IL-10 [90］.肿瘤细胞也能分泌IL-10，浸润肿瘤的巨噬细胞也能[91，92］.

当IL-10与其受体结合时，JAK1和Tyk2酪氨酸激酶磷酸化IL-10R细胞内域，使其与STAT1，STAT3和Stat5相互作用，最有利于统计易位进入核和靶基因表达的诱导[93］.

一些研究表明，IL-10既有促肿瘤作用，也有抗肿瘤作用。il - 10抑制NF -κB信号;因此可下调促炎细胞因子的表达[94]并充当抗肿瘤细胞因子。与此发现一致，Berg等人。证明IL-10缺乏鼠模型容易发生细菌诱导的致癌作用[95]，而In-10表达的CD4的养老液⁺CD25.⁺T细胞进入Rag2^{- / -}(淋巴细胞缺乏)小鼠抑制结直肠炎症和癌症[96，97］.此外，IL-10可在胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌和卵巢癌中发挥抗肿瘤活性[98]，通过下调MHC-I的机制，从而诱导nk介导的肿瘤细胞裂解[99］.

由于其对树突细胞和巨噬细胞的免疫抑制作用，IL-10可以抑制抗原呈递，细胞成熟和分化，使肿瘤细胞避毒免疫监测机制[100.］.

此外，如前所述，如IL-6所述，STAT3也可以通过IL-10激活，尽管细胞因子的矛盾反应由受体和统计激活的时间帧确定。特别是，IL-6导致瞬时快速下降的STAT3磷酸化和核定位，而IL-10诱导持续的STAT3磷酸化[101.］.通过STAT3激活，IL-10还可以具有由自分泌 - 旁静脉环介导的突出效应[102.]涉及Bcl-2上调和细胞凋亡抵抗激活[103.，104.］.同样，弥漫性B细胞淋巴瘤中IL-10水平升高与预后不良相关[105.和肿瘤细胞的表达，肿瘤相关巨噬细胞通过增加TNF-的产生促进Burkitt淋巴瘤α家庭成员，BAFF，肿瘤生长/存活分子[106.］.

4.炎症反应和恶性肿瘤

4．1.炎症诱导的活性氧(ROS)和活性氮(RNS)在致癌过程中的作用

在炎症反应中，上皮细胞和免疫细胞的激活分别通过诱导NADPH氧化酶和一氧化氮合酶(NOS)触发ROS和RNS的生成。NADPH氧化酶是一种蛋白质复合物，由几个膜相关亚基组成，催化超氧阴离子(），导致超氧化物歧化酶 - （SOD-）介导的过氧化氢（H.₂O₂)生产。NADPH氧化酶在吞噬细胞和非吞噬细胞中表达，细胞色素亚基亚型存在于不同的细胞类型中(NOX2存在于吞噬细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞)(NOX1, 3-5，和duox1,2存在于非吞噬细胞中)[107.］.另一方面，NOS从l -精氨酸中生成一氧化氮(NO)，后者可转化为二氧化氮(NO)等RNS₂^•)、过氧亚硝基(ONOO^-）和二氧化二砷（n₂O_3.）.不同的NOS亚型取决于细胞类型:吞噬细胞中的诱导型NOS (iNOS)和内皮细胞和神经元中的构成型NOS (eNOS和nNOS) [108.］.ROS和RNS在吞噬细胞中具有有效的抗微生物作用，并作为信号转导的第二个使者109.，110.］.

吞噬细胞活化可以直接诱导活性氧和氮物质（共同称为rons），活化NOx2，NADPH氧化酶和INOS [109.］.此外,肿瘤坏死因子-α，IL-6和TGF-在非吞噬细胞中触发ron的产生[111.- - - - - -113.］.

在各种癌症中鉴定了NADPH氧化酶和NOS及其产品rons的表达增加，表明自由基在成因和恶性进展中具有作用[63.］.在各种慢性炎症性疾病中，如H. Pylori.- 已经观察到胃炎和炎症性肠疾病（IBD），高粗鲁水平，表明癌症风险中的作用[114.- - - - - -116.］.

已经提出了不同的机制来澄清RONS参与癌症发展。Rons诱导细胞氧化应激和脂质，蛋白质和DNA的损伤，以及8-氧代-7,8-二氢-2'-脱氧植物（8-氧代）的产生，其实际上用作DNA损伤标记。此外，8-oxodg可以与腺嘌呤配对，导致G：C至T：a（g→T横转化）的转化。同样，Onoo.^-可以将脱氧鸟苷修饰为8-硝基脱氧鸟苷，而8-硝基脱氧鸟苷能自发生成一个无嘌呤位点，有利于G→T的转位[19.］.慢性炎症过程中DNA损伤标志物的鉴定，如H. Pylori.-相关胃炎、肝炎和溃疡性结肠炎，强调了在病理与癌症风险增加的相关性(图)1(一)和1（b））[19.，117.，118.］.此外，在丙型肝炎病毒衍生的慢性肝炎患者的肝脏中增加了8-氧代和8-硝基氧基指免疫反应性[118.］.

Jaiswal等。发现含量增加，3-硝基葡萄酒和8-氧代血管干燥胆管炎（PSC）患者的肝脏[119.］.此外，RNS干扰DNA修复，如过度表达iNOS的细胞无法修复修饰的8-oxodG [119.］.不足的DNA修复蛋白活性与酶S-亚硝基化有关，可归因于增加RN [120.］.

虽然它们也参与调控信号通路，如通过Akt、Erk1/2和缺氧诱导因子-1 (HIF-1)激活存活和细胞增殖，但细胞应激和大分子修饰会产生RONS [121.，122.］.

有强有力的证据表明，癌变与炎症反应和RONS之间存在关联，使用自由基和促炎信号抑制剂来预防癌症的治疗策略已经在动物模型中进行了评估[123.- - - - - -125.］.

4．2.炎症反应肿瘤生长

如今，慢性炎症在通过促炎细胞因子的暴露和持续的信号传导途径（如NF-）的激活是重要的，慢性炎症在产生恶性症方面是重要的κB和STAT3。在细胞转化为恶性状态后，这些细胞因子也通过刺激肿瘤细胞增殖和逃避免疫监视参与肿瘤生长(图)1（b）和1（c））.

几种细胞因子具有生长因子活动;相关的细胞因子是tnf-α．在朱等人的一项研究中，他们表明TNF-的沉默α在胆囊细胞系中通过自分泌作用减少细胞增殖和侵袭，影响TNF-的激活α/ NF -κ这些细胞中的B / AKT / BCL-2途径[126.］.这与Luo等人之前观察到的数据一致，他们揭示了NF-κB信号是促进肿瘤细胞增殖的响应炎症刺激，并且通过抑制该转录因子，由TNF引导的抗肿瘤信号α/TRAIL被触发[20.］.然而，在卵巢癌小鼠模型中，TNF-α也能通过CD4刺激IL-17等其他细胞因子的分泌⁺并间接促进肿瘤生长[127.］.

IL-17的原癌形成作用也与其他类型的癌症有关。在患有致癌性皮肤肿瘤的小鼠中，IL-17受体缺失的小鼠肿瘤发生率较低，肿瘤大小也减小[128.］.

IL-6是另一种典型的具有肿瘤生长作用的促炎细胞因子，主要通过激活JAK酪氨酸激酶和转录因子STAT3，可见于肺、肾和乳腺癌中，STAT3已被鉴定为高表达[70］.此外，在恶性纤维组织细胞瘤的细胞系中，有报道称IL-6的高分泌和STAT3的结构性激活，反映了肿瘤细胞增殖的增加[129.］.

在癌症中，已经报道了其他可能通过调节IL-6/STAT3信号通路影响肿瘤生长的分子。在黑素瘤小鼠模型中，像Hmgb1、IL-23和IL17这样的炎症介质可以通过激活IL-6/STAT3通路促进肿瘤生长[130.］.在胆管癌中，通过激活IL-6 / Stat3信号传导途径，高表达肿瘤抑制因子调节剂，甘氨酸，抗肿瘤增殖，侵袭和转移[131.］.此外，embelin是Embelia酷栗，已知可抑制XIAP (x -联凋亡抑制蛋白)，并可通过干扰IL-6/STAT3信号通路抑制肿瘤增殖[132.］.

最后，抗炎细胞因子IL-10也可能促进肿瘤的生长。在黑素瘤小鼠模型中，肿瘤过表达IL-10通过增加肿瘤细胞增殖、血管生成和免疫逃避介导肿瘤生长加快[133.］.

4.3。炎症相关的上皮间间充质过渡

上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)是胚胎发生和炎症、伤口愈合和癌症等病理事件中细胞重编程的一个重要过程[134.，135.］.在EMT期间，上皮细胞表现出形态变化，获取成纤维细胞特征。在该过程中，丧失上皮细胞 - 细胞相互作用的结构，例如紧密结，粘附结，去染料和间隙结，并且细胞经历肌动蛋白细胞骨架重组，并且允许细胞细胞的蛋白质表达谱的变化接触，如e-cadherin。此外，表达成纤维细胞标志物，包括纤连蛋白，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA）和基质金属蛋白酶在EMT期间受到青睐。细胞重新编程由各种转录因子（如蜗牛，Zeb和Helix-Loop-Helix（HLH）家族为策划[136.，137.］.间充质表型提供了与肿瘤细胞的侵袭和转移相关的更强的运动性[138.，139.］.

TGF-是与EMT相关的炎症介质之一，正如其在胚胎发生，纤维化和肿瘤发育中的作用在各种EMT模型中所证明的[137.，140.- - - - - -142.］.Smad2，Smad3和Smad4通过TGF介导EMT调制信号(137.正如SMAD3缺陷小鼠的EMT抑制以及SMAD2-、SMAD3-或smad4显性负性结构所显示的那样在体外［143.，144.］.广泛的证据支持EMT可以通过促炎细胞因子诱导的观念。肿瘤坏死因子-αIL-6可能协同推动TGF-EMT进展的信号通路(图1（b）和1（c））[21.，145.］.两种细胞因子促进NF-κB激活，其调节EMT中涉及的转录因子的表达，蜗牛，蜗牛2，扭曲，Zeb1和Zeb2的效果进行协调[146.，147.］.此外，IL-6在EMT中诱导细胞侵袭性，通过增加的Vimentin和下调的E-Cadherin表达，由Jak / Stat3 /蜗牛信号通路介导，如头颈癌所示[148.］.

最后，ROS生产可以促进EMT [149.];因此，肾脏上皮细胞暴露于ROS诱导TGF-SMAD信号通路和EMT，而抗氧化剂抑制这些过程[150.］.

4.4。炎症反应血管生成

血管生成包括从现有的血管网络中生成新的血管的过程。血管生成在癌症发展中是重要的，因为新的血管网络渗透和供应营养和氧气给肿瘤细胞。目前已经鉴定出肿瘤细胞分泌的几种血管生成因子，特别是血管内皮生长因子(VEGF)，它在细胞因子和生长因子的作用下表达，如图所示1（c）和1（d）［151.］.此外，在黑素瘤动物模型中从转移淋巴结(MLN)获得的肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的特征表明，MLN主要由TIE2构成⁺/ cd31.⁺巨噬细胞浸润。该亚群显著过表达VEGF，并与血管生成直接相关[152.］.

Fajardo等人。表明tnf-α可能在血管生成中具有双重角色，这取决于所用的剂量。高tnf-α在皮下植入血管生成椎间盘系统的小鼠中，剂量抑制了血管生成，这是一种用于诱导新血管的实验策略，而低剂量促进该区域的血管生成[153.］.TNF-的抗血管生成作用α与下调有关αν 3和血管紧张素信号通路[154.]，而促血管生成反应与VEGF、VEGFR、IL-8和FGF表达增加相关[155.］.

另一方面，低TNF-α水平提高肿瘤生长，诱导小鼠中不同肿瘤的血管生成，诱导肿瘤相关骨髓细胞的亚群，共同抑制内皮和髓样标志物，具有促进/挖掘机性能[156.］.

TNF的肿瘤来源α可从髓系细胞或肿瘤细胞中提取，并通过自分泌激活可刺激肿瘤生长和血管生成[157.］.同样，肿瘤来自TNF-α敲除细胞具有界限明确的表型，具有低血运化和低侵袭性[157.］.

另一个相关的血管生成因子是IL-6;在结直肠癌和胃癌中高水平与VEGF含量相关[158.，159.］.此外，IL-6在胃癌细胞株中以剂量依赖的方式诱导VEGF表达[160］.同样，IL-6通过激活宫颈癌中的STAT3通路促进血管生成[161］.总之，IL-6分泌和随后的STAT3磷酸化参与了血管生成介质的上调，如VEGF、HIF1α，Vegfr2团簇和神经疏素2（NRP2）[162，163］.在卵巢癌异种移植模型中，在使用高亲和力抗il -6抗体西妥昔单抗(siltuximab)后，发现肿瘤新生血管、TAM浸润和趋化因子产生减少[77.］.

一种致命效应也归因于TGF-［88］.高TGF -肿瘤的水平与前列腺癌中的血管生成相关[164］.此外,TGF -胃癌中VEGF水平与VEGF表达相关[165］.这些数据与TGF中所示的缺陷血管生成一致1击倒老鼠[166］.

另一方面，抗炎IL-10被认为在几种癌症模型中具有抗血管生成作用[167，168］.KOC-2S肿瘤细胞系中MIL-10的过度表达对VEGF-HypoSecratory表型影响几乎没有影响，表明MIL-10介导的血管生成的抑制由VEGF介导[169］.

4.5。炎症相关的转移

转移是指肿瘤细胞扩散到其他不同来源器官的过程。在转移过程中，细胞侵入血管和淋巴管并在血流中循环，随后滞留在另一个器官中，形成新的肿瘤病灶。

转移级联是由周围细胞(如肿瘤相关的巨噬细胞、浸润性淋巴细胞和癌症相关的成纤维细胞)释放的几种细胞因子的作用调节的，促进肿瘤细胞逃避和传播;这个过程如图所示1（d）．TNF-的影响α已经在各种实验动物模型中进行了调查。施用这种细胞因子导致肺转移数量的显着增加[170，171］.Kim等人提出肿瘤细胞激活髓系细胞产生有利于转移的微环境。在Lewis肺癌(LLC)细胞条件培养基中，高水平的IL-6和TNF-α被诱发在骨髓衍生的巨噬细胞[172］.肿瘤坏死因子-α^{- / -}但不是il - 6^{- / -}注射LLC细胞的小鼠显示了生存率的提高和肺肿瘤多样性的减少，表明TNF-的关键作用α有限责任公司转移[172］.根据这些数据，研究表明抗tnf -的使用α抗体有助于减少转移[4，173］.反过来，IL-6在各种肿瘤中上调，并与癌细胞转移到骨的能力有关[148.，174，175］.

相比之下，IL-10具有抗肿瘤功能。使用含有小鼠IL-10 cDNA的载体，在不产生内源性IL-10的A375P人黑色素瘤细胞系中恢复IL-10，可逆转肿瘤生长和肺转移。这一证据表明，肿瘤细胞产生的IL-10抑制了转移[167］.

EMT和转移之间有很强的关系，提示在转移级联的早期阶段，EMT使肿瘤细胞迁移和内渗[176］.因此，炎症介质参与了EMT，特别是TGF-，可能在促进转移中发挥重要作用[138.］.

5.结肠直肠癌和炎症性肠病

大肠癌是全球第三大常见癌症，发达国家发病率较高[177］.据报道，男性和女性的死亡率约为9%，早期阶段(I至IIC阶段)的5年生存率在74%至59%之间，IV阶段为6% [178］.

如今，人们普遍认为IBD患者患CRC特别是溃疡性结肠炎(UC)的风险较高，而克罗恩病(CD)的风险较低。在美国的一项基于人群的研究中，广泛性UC或全结肠炎的标准化发病率(SIR)为2.4 (95% IC 0.6-6.0)， CD为1.9 (95% IC 0.7-4.1) [8］.亚太地区UC患者中CRC的患病率为0.3〜1.8％[179］.在日本的研究中，与晚期阶段的散核结直肠癌患者相比，在溃疡性结肠炎相关结肠直肠癌患者中观察到较差的存活率[180］.

涉及该过程的风险因素包括更大程度的组织和持续的疾病持续时间，发病超过7年，风险每年增加0.5-1.0％[181］.另一个危险因素是合并原发性硬化性胆管炎(PSC)和UC, OR为4.79:95% CI (3.58, 6.41) [182］.

如前所述，几种类型的癌症与慢性感染有关(见表)1）.IBD是涉及Microbiota的变化的多因素病理，可能归因于病原体，例如鸟型分支杆菌类结核和adherent-invasive大肠杆菌［183］.这些病原体可以引起炎症反应[184- - - - - -186]，这可能与较高的致癌风险有关;然而，需要更多的研究来证明这些感染在IBD患者中的慢性和它们在癌变中的潜在作用。

结肠炎相关癌症(CAC)的各种小鼠模型[187]已经阐明了许多致癌过程，例如il -10缺陷小鼠的遗传模型，该模型可导致自发性结肠炎和结肠肿瘤[44.及dss诱导的结肠炎和癌模型。DSS是一种粘膜刺激物，可诱发与UC患者类似的损伤，通过剂量重复的方案，暴露于DSS的小鼠发生肿瘤[188，189］.另一种化学诱导小鼠模型涉及偶氮氧基甲烷(AOM)刺激和重复DSS剂量。AOM是一种诱变剂-catenin原癌基因，诱导定位到细胞核并增加iNOS和环氧化酶(COX-2)的表达[190，191］.通过动物模型，我们了解到炎症因子、趋化因子和生长因子在CAC的形成过程中起着至关重要的作用。然而，这些模型有局限性，因为它们并不总是代表CRC-IBD患者涉及的机制的复杂性[187］.

在IBD中，许多炎症细胞因子都参与致癌作用，例如TNF-α和il - 6(表2）.在未治疗UC患者中，粘膜TNF-α水平与肿胀程度相关[192］.此外，在活动性IBD患者的肠道活检中观察到高IL-6水平[193]，小鼠模型已经证明这两种相关的促炎细胞因子在CAC的起始和进展中起着关键作用[33.，194］.

如上所述，促炎细胞因子可以诱导鲁的产生，在IBD患者中观察到的过程[115.，增加致癌的风险[195通过促进氧化应激介导的DNA损伤[19.］.慢性炎症诱导的高ROS水平与CAC的早期p53突变有关，将其与散发性结直肠癌的突变区分开，其中已经在恶性肿瘤的后期鉴定了这些突变[196］.因此，在UC患者中，伴随着p53抑癌基因的早期突变，ron的诱变潜能有可能增加与诱发癌变的遗传改变相关的累积风险。

有大量证据表明EMT在CAC进展中的作用以及TGF-的参与在EMT (38.］.IBD或CRC患者TGF-升高水平[197，198］.在il -10缺陷的CAC小鼠模型中，10-31周龄大肠癌发生率为65%，血浆TGF-水平高于野生型凋落物[44.］.通过在体外结果显示，在TGF-的作用下，高分化的结肠癌细胞系LIM1863发生EMT转化，并出现迁移单分子层表型．而且，TNF-α刺激IL-8的表达，而IL-8又加速TGF-的表达- 诱导的EMT [21.］.因此，促炎刺激有利于CAC的侵袭性，增强EMT。

如前所述，血管生成是癌变的一个相关过程。IBD患者的粘膜组织微血管密度更高，这一过程与vegf诱导的炎症表达增加相关[22.，199］.同时，CAC小鼠模型复制了更高的VEGF活性，并且阻断VEGFR2抑制了肿瘤的发展、血管生成和细胞增殖[200］.

此外，在实验小鼠肿瘤转移模型中，肿瘤生长由细菌脂多糖(LPS)注射，TNF-α- 诱导的NF-κ肿瘤细胞中的发信息对于产生转移是必不可少的。而且，NF-κB阻断导致脂多糖诱导的肿瘤生长逆转[20.］.综上所述，NF-κB信令表明它是用于驱动转移的决定性途径。

最近报道的一种参与转移的分子是骨膜蛋白，这是一种细胞外基质蛋白，由髓鞘和癌症相关成纤维细胞(CAFs)在应对机械应力和组织修复时分泌。骨膜蛋白在结肠癌侵袭性前沿表达，提示其参与肿瘤生长[201］.骨蛋白表达通过预防癌细胞中的应激诱导的凋亡和增强内皮细胞存活来显着提高结肠癌的转移性生长，以促进血管生成[202］.

在CAC中与癌变相关的炎症过程并不局限于上述细胞因子。其他炎症介质也参与其中，如促炎细胞因子IL-17，在活动性IBD患者的粘膜和血清中发现其升高[203］.此外，IL-17在CAC患者的肿瘤中过表达，与血管生成和预后差有关[46.］.在AOM和DSS诱导的IL-17缺陷小鼠CAC模型中，也观察到了IL-17的原癌形成作用，与野生型小鼠相比，IL-17缺陷小鼠出现了轻微的肿瘤形成和促炎标志物的下降[204］.

另一个在CAC中起作用的促炎细胞因子是IL-21，它在IBD患者粘膜和CAC小鼠模型中升高[49.］.此外，阻断IL-21信号通路可减少肿瘤的发生和黏膜微环境炎症[49.］.

干扰素-γ（IFN-γ)是一种多效性促炎细胞因子[205］.IFN-数量增加γ在IBD患者中，特别是克罗恩病患者中观察到阳性细胞[27.，可能导致慢性炎症。此外,干扰素,γ- 缺血小鼠没有发展DSS诱导的结肠炎[28.］.在早期IBD发病机制，IFN-γ通过诱导紧密连接(TJ)蛋白occludin、JAM-A和claudin-1的内吞作用，提高T84上皮细胞的细胞旁通透性[29.］.在il -10缺陷模型中，小肠结肠炎和肿瘤的形成依赖于IFN-的参与γ，中和抗体阻断可防止幼鼠(不到3周大)结肠炎和癌症。然而，在3个月以上的小鼠中没有这种效果，强调了IFN-的作用γ作为炎症的早期诱发因素[95］.

在AOM / TNBS-CAC鼠模型中，OSAWA等人。表明IFN-γ^{- / -}小鼠比野生型或IL-4显得高多数肿瘤^{- / -}老鼠。这说明IFN-具有抗肿瘤免疫应答作用γ［30.］.在UC相关性癌症患者和一组伴有慢性重度炎症的UC患者中，ifn诱导基因家族1-8U过表达。然而，IFN-增加的后果γUC中的表达及其对癌变的作用尚不清楚[31.］.

其他由IFN-诱导的分子γ已在IBD患者中观察到，例如IL-18和IL-18结合蛋白（IL-18BP），其还与炎症和癌症相关[32.］.

白细胞介素8（IL-8），中性粒细胞特异性CXC亚家族的趋化因子与ELR（Glu-Leu-Arg）基序，在急性炎症反应期间用作嗜中性粒细胞的化学侵入剂[206］.在IBD患者中报道了这种趋化因子的增加的水平[207]，与活性炎症的区域相关[208]，主要与中性粒细胞和巨噬细胞有关[209］.此外，结肠癌细胞也表达IL-8 [210];在散发性癌症中，与高分化肿瘤相比，中度分化和低分化肿瘤的组织中观察到更高水平的细胞因子[211］.此外，IL-8水平与结肠癌细胞系的转移潜能直接相关[210］.在HCT116和Caco2细胞系中IL-8过表达导致细胞增殖、迁移和侵袭增加，而在异种肿瘤模型中，IL-8过表达的细胞形成更大的肿瘤，微血管密度更高[41.］.这在活的有机体内利用人类肠道微血管内皮细胞的原代培养物支持IL-8对血管生成的影响，该研究通过CXCR2受体对IL-8进行响应，引发血管生成反应[212］.

这些发现说明了细胞因子在与CAC发育相关的各种事件中的复杂作用。因此，在IBD的早期控制炎症过程对于降低结直肠癌的风险对于降低癌症的风险很重要。

6.原发性硬化性胆管炎(PSC-)和肝吸虫相关性胆管癌(CCA)

胆管癌是一种起源于肝内或肝外胆管上皮细胞的恶性肿瘤。它是世界上第二常见的肝癌，仅次于肝细胞癌。五年存活率约为10%。在美国，拉美裔美国人的阿胶发病率为每10万人2.8例;在亚洲，每10万人中有3.3人;在非西班牙裔白人和非洲裔美国人中，每10万人中有2.1人[213］.然而，发病率差异很大，从泰国孔敬省报告的最高发病率为每10万人113人，到澳大利亚低至每10万人0.1人[214，215］.

有几个因素增加了CCA的风险，包括初级硬化胆管炎，寄生虫感染，胆管囊肿，肝胆管性，病毒感染和毒素[23.，216］.初级硬化性胆管炎（PSC）的特征是胆管导致胆道狭窄的炎症和纤维化。PSC中CCA的累积寿命发生率约为20％[217］.超过50%的PSC患者同时或在确诊1年内发展为阿胶样肉瘤[218］.有几项研究报道PSC诊断后阿胶的发生率约为每年0.5-1.5% [217- - - - - -219］.任何出现黄疸的PSC患者都必须怀疑胆管癌，提示胆管慢性炎症。

Opisthorchis viverrini（o . viverrini),Clonorchis sinensis（C. Sinensis.)已被国际癌症研究机构列为第一类(对人类的致癌物)[220.]，是阿胶症最常见的危险因素，特别是在东亚和东南亚[221.，222.］.发病率高o . viverrini感染，这是由于吃含有寄生虫感染阶段的生鱼的习俗，被发现与泰国东北部阿片亚胺的高流行率相关[221.］.PSC，肝胆管和Choledochal囊肿是CCA的危险因素在肝氟烷在泰国没有流动的地区[215］.此外，胆道蛔虫病引起的蛔虫中国，印度和南美洲的一些地区的感染也与CCA发展联系了[223.，224.］.

用肝炎病毒感染可以产生肝细胞癌，特别是乙型肝炎，其中超过80％的病例发生癌症[225.］.乙型肝炎和丙型肝炎病毒都可能与胆道炎症有关，并可引起阿胶性胆囊炎，这一点已被越来越多的人接受。约13.8%的阿胶患者和1.9%的阿胶患者的乙型肝炎和丙型肝炎诊断结果呈阳性[226.］.

其他可能或不可能引起胆管阻塞但导致胆道上皮细胞慢性炎症的病因被认为是阿胶症的危险因素，包括胆结石形成、胆总管肠吻合、化学和辐射照射[23.］.

与许多其他癌症一样，胆管癌的发生是一个多步骤的过程，需要突变的胆管上皮细胞和环境因素之间的相互作用。人们提出了许多癌症的特征，这些年来一直在不断更新[7］.已发现涉及控制这些性质的基因在癌症患者中突变。在CCA中，包括K-RA的几种原霉素[227.- - - - - -229.]、c-erbB-2和c-Met [230.];抑癌基因，即p53;抗凋亡基因如Bcl-2、Bcl-X(L)和Mcl-1 [231.突变。在psc介导的CCA中，启动子中检测到突变，导致p16INK4a和p14ARF细胞周期调控因子过表达[232.］.

在CCA发生过程中，PSC和寄生虫感染均可引起胆汁淤积和胆管慢性炎症，可诱导上皮细胞产生多种细胞因子，包括IL-6、IL-8、TGF-等肿瘤坏死因子-α、血小板衍生生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)2）[23.］.释放IL-6，TGF-肿瘤坏死因子-α， PDGFA是胆管上皮细胞增殖所必需的。胆管癌发生过程中PDGFA的产生及其受体的过表达o . viverrini- 活化的仓鼠表示这些分子的潜力下调许多抗增殖因子并促进血管生成途径[233.］.此外，PDGFA在CCA组织和血清中的表达与患者生存时间相关，被认为是预后不良的标志[234.］.

肿瘤坏死因子-α和干扰素-γ，是慢性炎症过程中释放的细胞因子，可引起胆道屏障功能的改变[24.]，而促炎细胞因子改变胆管细胞的胆汁活性[42.，43.］.当胆管细胞暴露于这些细胞因子时，它们通过分泌其他分子，例如IL-8，MCP-1和CCL-28，其可以促进白细胞粘附和在炎症部位的位置，导致胆汁细胞的损伤。受伤的胆管细胞可以分别释放胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和VEGF以刺激CCA细胞生长和血管生成[235.- - - - - -238.］.

肿瘤坏死因子-α可以激活在cca来源的细胞中增加的AID(激活诱导胞苷脱氨酶，DNA/ rna编辑酶家族的一员)的表达，但不在pcc来源的上皮细胞中[25.］.AID导致许多肿瘤相关基因的体细胞突变，包括p53、c-Myc和CDKN2A(或INK4A/p16)启动子序列。这一发现表明，慢性炎症和肿瘤发生之间的联系是通过AID的诱变活性[25.］.此外，NF-κ慢性炎症源性细胞因子在细胞中激活B可能导致激活的转录因子转移到细胞核，并调节IL-6、TNF-的表达α，以及几种可以改变肿瘤促进微环境的生长因子[36.］.此外，一氧化氮的释放，形成3-硝基酪氨酸和其他活性氧化剂，可以抑制DNA修复过程，使DNA氧化损伤细胞，从而促进肿瘤的形成[239.］.

胆管细胞和阿胶细胞并非单独作用，而是被几种类型的细胞所包围，一般称为微环境细胞。成纤维细胞是主要的微环境细胞，它们在刺激癌细胞获得的标志性能力方面的功能是众所周知的[240.］.活化的cca相关的成纤维细胞表型显示增加的表达αsma (241.］.有趣的是，这些成纤维细胞是从患者获得的阿胶组织中分离出来的，并绘制了导致几种促癌蛋白表达的特定基因表达模式[242.］.研究人员已经确定了几种可以由CCA相关成纤维细胞产生的物质，包括肝胰素，肝细胞生长因子（HGF），Tenascin-C和CXCL-12 [243.，244.］.有趣的是，这些可溶性因子参与了导致癌症进展和转移的几种致瘤特性。这些发现表明，成纤维细胞、它们的分泌产物和癌细胞中激活的通路可能是减弱疾病进展的有希望的目标[243.，245.］.

众所周知，许多免疫细胞包围癌细胞，对癌症进展有害或有益的影响，这取决于分泌到肿瘤微环境中的物质的轮廓。研究了从CCA细胞分泌的物质在体外结果显示巨噬细胞M2极化，细胞因子及IL-10、VEGF-A、TGF-等生物活性分子过量产生、基质金属蛋白酶- (MMP-) 2 [45.］.在肝内CCA中，肿瘤浸润淋巴细胞IL-17⁺和foxp3.⁺, CD66b⁺中性粒细胞和微血管主要出现在瘤内区域，而CD8⁺淋巴细胞在肿瘤侵袭前沿最为丰富[48.］.虽然IL-17级别从未向CCA报告过，但这项研究表明intratumor IL-17第一次⁺淋巴细胞和中性粒细胞可作为阿胶不良预后的标志物。

TGF-结果表明，TGF-通过蜗牛转录因子诱导EMT介导的癌症进展，导致Vimentin，S100a4，胶原1型的水平增加，和MMP-2生产[40］.EMT水平与疾病的侵袭性密切相关，可作为预后不良的标志。而且，TNF-α最近报道有能力诱导CCA细胞的EMT [26.］.

总之，从胆汁细胞，成纤维细胞或免疫细胞中释放到胆管上皮的微环境中的慢性炎症驱动的细胞因子可以促进细胞永生化，凋亡的吞噬和未转化细胞中的自主增殖，导致CCA的发育[23.］.此外，细胞因子可以有助于激活侵袭，转移和EMT介导的CCA进展。

7.结论

基质细胞、浸润免疫细胞和肿瘤细胞所形成的肿瘤微环境中含有促进癌变的因子。大量证据支持细胞因子参与导致癌症的起始、促进、侵袭和转移的事件(图)1）.在慢性炎症过程中，TNF-等细胞因子α和IL-6诱导自由基的产生，可以破坏DNA，潜在地导致突变，导致肿瘤开始。促炎细胞因子和抗炎细胞因子如IL-10、TGF-等也有利于肿瘤的生长，促炎细胞因子能刺激细胞增殖，减少细胞凋亡，有助于肿瘤免疫逃避。肿瘤的侵袭性与TGF-触发的上皮-间充质转化程序的激活有关通过促炎细胞因子增强，例如TNF-α和IL-6。促炎细胞因子也在血管生成和转移中起重要作用。在后者中，趋化因子如IL-8在细胞迁移到其他组织中具有重要作用。

虽然我们观察到许多细胞因子有助于致癌作用，但它们的抗肿瘤或抗肿瘤作用取决于这些不同炎症介质的平衡和肿瘤发育的阶段。因此，研究这些介质在不同肿瘤或开发阶段的作用对于使用这些潜在的治疗目标设计新的个性化治疗至关重要。

在这方面，细胞因子作为癌症诊断标记的潜在作用已被报道。血清细胞因子水平的测定，如IL-6或IL-10，可能与肿瘤发生过程或不良预后有关[69.，105.］.然而，需要进一步的前瞻性研究来确定循环细胞因子可信的截止值，以建立与癌症的直接关系。

在治疗领域，已经实施了一些临床试验，以评估细胞因子受体或中和抗体的抑制剂，以防止持续暴露于这些促进肿瘤进展的炎症介质[80，103.］.另一方面，来自Coley的结果[56.，他将感染过程与肿瘤进展的控制联系起来，提出了引起急性炎症来激活抗肿瘤反应机制的想法[58.］.

虽然在理解这些细胞因子在致瘤过程中的机制方面取得了进展，但在细胞因子表达和疾病进展之间建立关系，生存和对治疗的反应仍然是一个重大挑战。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

Glauben Landskron和Marjorie de La Fuente同样为本文进行贡献。

致谢

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