系统性红斑狼疮的遗传风险因子在马来西亚的人口:一个小

文摘

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病,在马来西亚并不少见。与马来人和印度人,中国人似乎影响最大。系统性红斑狼疮的特点是缺乏身体的免疫反应,导致生产自身抗体和免疫复合物间隙的失败。这个小试图总结几个候选基因的关联风险系统性红斑狼疮在马来西亚的人口和讨论存在遗传异质性在亚洲人和白种人相比,系统性红斑狼疮。几组研究人员一直在积极调查与系统性红斑狼疮相关基因易感性在马来西亚的人口筛查可能报道候选基因在系统性红斑狼疮患者和健康对照组。这些候选基因包括MHC基因和基因编码补充组件、TNF FcR, t细胞受体和白细胞介素。然而,大多数这些基因多态性研究的关联不显著,对系统性红斑狼疮在马来西亚的场景中,除了那些发生在MHC基因和基因编码TNF -,il - 1、IL-1RN和il - 6的分泌。

1。介绍

系统性红斑狼疮(SLE)是典型的自身免疫性疾病,特点是自身抗体生产、补体的激活,免疫复合物沉积导致不同的临床表现和目标组织损伤。系统性红斑狼疮的患病率大约40到400例/ 100000人(1]。虽然系统性红斑狼疮的确切病因仍然是模糊的,遗传易感性和环境因素和荷尔蒙被认为其发病机制中扮演很重要的角色。严重程度、收购风险和临床表现的疾病可以通过种族不同,地理,和性,高的患病率女性在生育年龄和一些非欧洲人口如非裔美国人,西班牙人,亚洲人(2,3]。

在亚洲,系统性红斑狼疮的患病率一般属于30-50/100,000个人。系统性红斑狼疮是更频繁的在中国社区在亚洲比在印度和非洲的热带4]。马来西亚是一个多种族的国家。在半岛,马来人(55.1%)、中国(24.3%)和印度(7.4%)代表最大的民族。一个流行43/100,000个人在马来西亚已经报道的5,6]。同样,中国在马来西亚有系统性红斑狼疮的患病率最高(57/100,000),其次是马来人(33/100,000)和印度(14/100,000)[7,8]。整个5年和10年生存率被报道为82%和70%,分别为(5),而整体死亡率为20.2% (9]。马来西亚患者肾脏参与最高(5]。然而,马来西亚的系统性红斑狼疮患者死亡的主要原因从感染被报道9]。

系统性红斑狼疮的发病机制与多种免疫功能缺陷有关组件,包括先天免疫系统,免疫耐受机制,改变hyperactivation T细胞和B细胞的免疫复合物和凋亡细胞清除能力下降,和多种免疫缺陷管理网络(10]。这些机制的失败可能是由于在系统性红斑狼疮易感基因变异的影响。到目前为止,许多不同的基因已经被发现导致疾病的易感性。在一个小比例的患者(< 5%),单个基因可能成为这种疾病的关键球员11];然而,多个基因已经被牵连在大多数病人。据估计,至少需要4个易感基因或位点的发展疾病(12]。易感基因最广泛研究中的主要组织相容性复合体(MHC)。人们相信人类白细胞抗原(HLA)二类基因变异是非常重要的。介绍的全基因组关联研究(gwas)不仅帮助我们支持以前的候选基因研究的结果,但是还公布了其他许多新颖的遗传位点,可能是重要的。最近发现的候选基因可以集群分为三类:(i)IRF5,STAT4,TNFAIP3,和TREX1参与先天免疫反应包括TLR /干扰素信号通路;(2)HLA-DR,PTPN22,PDCD1,林恩,黑色,和BANK1参与免疫信号转导的B、T和抗原递呈细胞”;(3)C2,C4,FCGRs,c反应蛋白,和ITGAM这是参与免疫复合物间隙机制(13,14]。

遗传信息从GWAS使得许多研究人员调查具体的特定基因位点变异使用各种方法,如RFLP-PCR tetra-primer ARMS-PCR,基因分型结果和实时PCR。这反过来使得复制这些实验证实这些多态性与系统性红斑狼疮在不同人群有关。在系统性红斑狼疮遗传异质性普遍人群,尤其是白种人和亚洲人之间。例如,PTPN22,这证明重大协会与系统性红斑狼疮在白种人,不存在与一些亚洲的种族(15]。遗传异质性的识别可以提高我们理解机制,导致系统性红斑狼疮的发病机制在某些人群中,随后可能允许更精确的诊断,预后和治疗的病人。

在马来西亚,研究人员一直在积极研究系统性红斑狼疮的遗传风险因素在多民族的人口在过去的15年。这些努力已生成的大量数据,丰富有用的贡献全球数据和知识的系统性红斑狼疮。这些研究主要是用于pcr方法。摘要协会几个候选易感基因与系统性红斑狼疮在马来西亚人口将讨论和总结(表1)。此外,系统性红斑狼疮的遗传异质性易感性中观察到不同种族将讨论。

2。候选基因

2.1。主要组织相容性复合体基因

主要组织相容性复合体(MHC),其中包含人类白细胞抗原(HLA)的基因,是一个大型的基因组区域位于6号染色体上。HLA抗原和基因一直与系统性红斑狼疮有关,这可以追溯到1971年,当Grumet et al。33)报道,一个可能的关系。HLA的几类,HLA二类基因在系统性红斑狼疮中显得特别重要。他们编码细胞表面受体蛋白质所提呈抗原T细胞,进而刺激辅助细胞的增殖和生产抗体的B细胞。HLA二类基因也与某些自身抗体的存在如anti-Sm anti-Ro, anti-La, anti-nRNP,和anti-DNA抗体在系统性红斑狼疮诊断有用的生物标志物。HLA-DR2据报道一直与系统性红斑狼疮在白种人和亚洲人34,35]。HLA第三类基因,特别是编码补充组件C2和C4,也可能带来的风险增加系统性红斑狼疮在不同的种族

在马来西亚,《et al。16]报道重大HLA-DR2协会-DQB1 * 0501, -DQB1 * 0601马来人的系统性红斑狼疮。重大积极DR2协会和DQB1 * 0501与肾参与和DR8脱发在马来人也描述了在他们的研究。调查的作用HLA自身抗体表达的基因,他们发现重大协会与anti-Sm DQB1 * 0601 / RNP DR2 anti-Ro /洛杉矶,和DR2 anti-dsDNA DRB1 * 0501 * 0601。同一组研究人员也进行了类似的研究在中国的人口和建议DQB1 * 0102, DQB1 * 0501 * 0601, DPB1 * 0901与系统性红斑狼疮相关显著(17]。临床上,一个强大的协会DR2肾脏病和DQA1 * 0301和DQA1 * 0102脱发。与马来人,DQA1 * 0102和DQA1 * 0301观察anti-Ro /洛杉矶和anti-dsDNA紧密相关,分别在中国。在早些时候,Doherty et al。18)报道,HLA-DRw15和DQw1观察明显与系统性红斑狼疮在马来西亚和中国南方最普遍在狼疮肾炎患者和皮肤的表现。

最近的一项综合研究Mohd-Yusuf和同事19]在马来西亚透露,HLA A * 1101年,1102年,DRB5 * 01-02, DQB1 * 05, DRB3 * 0101, 0201, 0202, 0203, 0301,和DQB1 * 0301, 0304在马来西亚人与系统性红斑狼疮相关显著。此外,DRB1 * 0701和DRB4 * 0101101, 0102, 0103等位基因在马来系统性红斑狼疮患者显著增加,而DRB1 * 1601 - 1606 (DR2亚型)和DRB5 * 0101, 0102, 0201, 0202, 0203等位基因明显高于在中国系统性红斑狼疮患者。博士的调查显示,这两个不同的等位基因可能是特定的,代表两个民族在这个系统性红斑狼疮队列和DQB1 * 05年可能是常见的HLA易感性的等位基因在马来西亚的人口系统性红斑狼疮。

2.2。补充组件

补系统主要是参与先天免疫,即它有助于去除细胞碎片从外国和凋亡细胞。补充系统活动之间的联系与系统性红斑狼疮自1980年代以来已报告。突变C4基因主要在白人家庭,但在其他人群仍然罕见。除了白种人,C4A无效等位基因的存在(C4aQ0)也在中国和日本与系统性红斑狼疮Dunckley et al。36]。在马来西亚的场景中,没有一个位于外显子突变13日20到29岁的C4基因,以及零等位基因被发现与系统性红斑狼疮相关显著(20.]。同样的情况也在马来西亚中国南方Doherty et al。18]。然而,协同效应的C4删除和HLA-DRw15赋予疾病敏感性检测。

的其他补充组件在系统性红斑狼疮C1q尤为重要。C1q基因的个体有先天性遗传缺陷可能出现SLE-like症状患病率在90%以上(37,38]。各种突变C1q已报告,包括无意义突变、错义突变和单核苷酸多态性(SNP)。可想而知,这些可能导致完整C1q分子的合成失败导致异常的免疫反应。虽然C1q不足被报道在土耳其和墨西哥与系统性红斑狼疮相关科目(39,40),没有观察到协会之间的任何突变(在C1qA-Gln186 (C > T) C1qB-Gly15 (G >), C1qB-Arg150 (C > T) C1qCGly6, (G >),和C1qC-Arg41 (C > T)],或单核苷酸多态性(在C1qAGly70 (G / A),和C1qC-Pro14 (T / C)]在C1q和系统性红斑狼疮在马来西亚21]。

2.3。肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子)基因位于6号染色体的短臂。肿瘤坏死因子的低分子量蛋白是一组细胞因子,调节炎症过程。TNF (TNF -α蛋白质),也称为cachectin,经常调查。它扮演着一个重要的角色在免疫细胞的规定,凋亡细胞死亡的刺激,诱导炎症。细胞因子失衡被认为是某些自身免疫性疾病的司机,包括系统性红斑狼疮。第一个bi-allelic肿瘤坏死因子-α基因多态性的Wilson的报道。41),包括单个碱基变化从G -308基因启动子区域的位置。荟萃分析的一项研究显示,308 - A / G功能启动子多态性协会是不一致的。然而风险基因型A / A和风险等位基因与系统性红斑狼疮相关的欧洲人(但不是在亚洲或非洲人口42]。肿瘤坏死因子家族的其他成员是TNF-beta (TNF -β),称为淋巴毒素。基因内区1中的biallelic多态性肿瘤坏死因子-β基因被认为影响TNF -α生产和与系统性红斑狼疮有关在白种人和亚洲人43- - - - - -45]。

肿瘤坏死因子-风险等位基因α 在马来西亚军团与系统性红斑狼疮相关报道《et al。22和蔡等。23),结合显著增加的频率/ G杂合的病人。肿瘤坏死因子-β+ 252多态性基因内区1中没有功能在系统性红斑狼疮易感性23]。

2.4。Fcγ受体

Fcγ受体(FcγRs)表面存在大多数免疫系统的效应细胞和吞噬作用参与调解,清除免疫复合物,锁定细胞介导的细胞毒性和刺激炎症细胞(46]。

足球俱乐部γRIIa是分布最广泛的足球俱乐部的成员γR,足球俱乐部γRIIA等位基因可能发生两种形式会导致单一氨基酸残基改性在131位置。足球俱乐部γ人类IgG2 RIIa-R131具有相对较低的亲和力,导致更少的处理能力和有效地清除免疫复合物。因此建议作为一个系统性红斑狼疮疾病易感性因素,观察分析,涉及欧洲、非洲和亚洲人口(47]。然而许多研究实际上并没有显示多态性的俱乐部之间的联系γRIIA和系统性红斑狼疮易感性人群(48),包括马来西亚的马来人和中国(24]。

足球俱乐部γRIII是由两个不同的但是高度同源基因编码:足球俱乐部γRIIIA和足球俱乐部γRIIIB。一个SNP (T G替换)足球俱乐部γRIIIA结果缬氨酸(V)代替苯丙氨酸(F) 158氨基酸残基的位置已经在亚洲人与系统性红斑狼疮(35]。至于足球俱乐部γRIIIB,多态性可能发生中性白细胞抗原1 (NA1)或2(钠)。研究Yap和同事(7Fc)没有关联γRIIIB-NA多态性和系统性红斑狼疮在马来西亚马来语和中国患者。这是在协议与其他白人系统性红斑狼疮患者的报道。他们也能够发现中国系统性红斑狼疮患者NA-null, Fc的后果γRIIIB基因缺陷或删除。

2.5。t细胞受体

CD28和CTLA-4 T细胞表面受体,相反对T细胞的影响。CD28分子是costimulatory负责t细胞增殖,细胞因子生产,预防t细胞无力(49),而CTLA-4维护免疫反应在生理层面上通过调节CD28和t细胞激活的活动。

很少有研究协会进行了调查CD28基因多态性与系统性红斑狼疮的易感性。马来西亚人口进行一项研究表明之间没有联系CD28 IVS3 + 17 T / C SNP和系统性红斑狼疮易感性,尽管T等位基因的频率和其相应的纯合子是人口中最高的(25]。在CD28相比,有更多的协会的报告与系统性红斑狼疮CTLA-4多态性,在白种人和亚洲人。CTLA-4启动子(−1722 T / C)多态性和(+ 49 / G)多态性exon-1发现他们的TC和GG基因型,分别与系统性红斑狼疮在亚洲人口显著相关(35,50]。然而,多态性CTLA-4基因(+ 49 a / G(外显子1−1722 T / C, 1661 a / G和−−318 C / T在启动子区域和+ 3′6230 a / G翻译地区)没有在马来西亚的系统性红斑狼疮患者(据报道重要26]。

2.6。白细胞介素

细胞因子白细胞介素是一组,多数由辅助T细胞分泌,单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和B细胞。主要参与促进T细胞和B细胞的发育和分化和激活自然杀伤细胞。

(il - 1)是一种多肽包括il - 1α(il - 1αβ)和il - 1 (il - 1β)。il - 1基因位于染色体上2,编码il - 1的基因α和il - 1β在靠近对方。il - 1的缺陷生产自1983年以来一直与系统性红斑狼疮的发展(51]。然而,并不是许多研究已经进行了调查之间的关系il - 1基因多态性和对系统性红斑狼疮的易感性。据蔡et al。27在马来西亚,系统性红斑狼疮患者易受il - 1β−511 C / T多态性,C等位基因和其相应的纯合子表现出系统性红斑狼疮的风险更高。这些发现不同于公园的报告等。52]显示T等位基因更有可能带来的风险,系统性红斑狼疮在非洲裔美国人。在台湾,il - 1之间没有联系β−511 C / T多态性,观察系统性红斑狼疮(53]。在类似的研究中由蔡和同事(27),另一个il - 1的显著相关β多态性(外显子5 + 3954 E1、E2)与系统性红斑狼疮易感性在马来西亚人口指出,与E1基因而不是患者E2在更高的频率。这也是在哥伦比亚系统性红斑狼疮患者但不是在台湾53,54]。

il - 1的分泌和活动是由IL-receptor严格频传拮抗剂(IL-1ra)、竞争性结合il - 1受体一样。IL-1RN基因编码IL-1ra,也是位于染色体2。il - 1生产的失调IL-1ra将导致异常炎症活动,导致后续的组织损伤,这是系统性红斑狼疮的发病特点。由于IL-1ra可能导致系统性红斑狼疮的发生,许多研究已经完成调查协会的多态性IL-1RN基因与系统性红斑狼疮易感性。多态性在IL-1ra总是以变量数量的一个86 - bp串联重复序列的基因内区2功能可能影响三个潜在的蛋白质结合位点:一个α干扰素消音器,Aβ干扰素消音器B,急性——相位响应元素55]。第一项研究关联多态性与系统性红斑狼疮易感性是在1994年白种人,和运输IL-1RN * 2被报道与严重程度,而不是对系统性红斑狼疮(56]。然而,在马来西亚,与系统性红斑狼疮相关的风险等位基因易感性在系统性红斑狼疮患者IL-1RN * 1。IL-1RN * 2等位基因显示逆协会(28]。

Interleukin-4 (il - 4)是由辅助2型分泌细胞和负责B和T细胞的增殖和分化,以及生产抗体。il - 4基因位于人类5号染色体,其多态性的影响的研究系统性红斑狼疮和其他候选基因易感性并不受欢迎。一个IL4单体型590 c /−−33 c / 9241 g / 14965 c是显著相关的系统性红斑狼疮在台湾中国人口(57]。协会在台湾的另一项研究显示il - 4−590 t / C和内含子3 VNTR(数量可变串联重复序列)多态性与存在的某些临床表现在系统性红斑狼疮患者58]。研究了在马来西亚的队列,VNTR基因内区3内变异il - 4基因并不是与系统性红斑狼疮相关的磁化率(8]。

白细胞介素- 6 (il - 6)基因位于染色体7,是另一个白介素感兴趣的基因已经研究并与系统性红斑狼疮的易感性有关。il - 6启动子多态性(−174 G / C)通常是系统性红斑狼疮的调查作为一个风险因素。而马来西亚人口的一项研究发现一个重要的纯合子G基因型与系统性红斑狼疮易感性之间的相关性,在台湾的研究,和葡萄牙报道,伊朗一基因多态性与系统性红斑狼疮的数量(29日,59- - - - - -61年]。

白细胞介素- 10”也被认为SLE的发病机制中发挥重要作用。各种多态性il - 10子地区已报告显示显著的敏感性与系统性红斑狼疮(62年- - - - - -64年]。早前的一项研究报道,IL10。在il - 10 G微卫星等位基因启动子区域有显著较高的频率在高加索系统性红斑狼疮患者(64年]。一项研究调查三个单核苷酸多态性的关系il - 10基因启动子,597−)与系统性红斑狼疮易感性在马来西亚人口显示单体型频率而不是基因型和等位基因更重要(30.]。

2.7。其他基因

angiogenic-converting酶的作用(王牌)基因I / D二态性对系统性红斑狼疮在马来西亚的人口被丽安和同事说明31日]。王牌基因位于染色体17日问手臂产生蛋白质在肾素-血管紧张素系统是一个重要的球员和kallikrein-kininogen系统(65年]。ACE的失调可能会导致血管损伤,特别是在系统性红斑狼疮患者的肾脏。在这个研究中,没有观察到显著差异我和D等位基因的分布情况和健康对照组之间虽然ID杂合子确实显示重要的协会与系统性红斑狼疮(31日]。这一发现是按照在非洲裔美国人和欧美人群(66年),但与日本和斯洛伐克的人群,即我和D等位基因被发现,分别与系统性红斑狼疮显著相关(66年,67年]。

多态性在28个激活规范的位置,正常T细胞表达和分泌(激昂的演说801年)基因启动子区域和位置3′UTR基质细胞衍生因子1 (SDF-1)基因也分析了连et al。32]。再次,多态性与系统性红斑狼疮在马来西亚不显著和类似的观察中也发现了墨西哥和汉族人群(68年- - - - - -70年]。

3所示。结论

大多数研究在马来西亚进行的系统性红斑狼疮患者没有表现出显著的协会的候选基因易感性,安全在人类MHC的几个。这些发现有几个相关的原因。首先,这可能是由于小样本大小往往很难获得大量的系统性红斑狼疮患者在医疗中心或医院内一个相对短的时间内当此类研究。到目前为止,尚未有一个长期或纵向国家研究这个神秘的疾病。第二个原因可能是,鉴于系统性红斑狼疮的复杂性和动态特性的疾病,可能会有不同的基因和生物球员承担不同角色在降水和发病机理的系统性红斑狼疮发病倾向实际和合成进展。遗传异质性明显不同种族的系统性红斑狼疮患者也可以归因于不同祖先的遗传基因型,影响这种疾病的发展和/或进展(13]。基因基因和基因-环境交互也可能带来不同的易感性或预防某种疾病在不同的群体或民族。希望与更大、更好的定义病人组和适当的控制,更全面的遗传学和系统生物学方法,和更好的技术,我们将能够更好地了解系统性红斑狼疮和洞察的方式管理这个最神秘和自身免疫性疾病的挑战。

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