文摘
巨噬细胞广泛分布的先天免疫细胞扮演不可或缺的角色在先天和适应性免疫反应的病原体和在组织内稳态。巨噬细胞可以通过各种刺激和活化极化功能不同的表型。提出了两种截然不同的子集的巨噬细胞,包括经典激活(M1),或者(M2)巨噬细胞激活。M1巨噬细胞表达一系列的促炎细胞因子,趋化因子,和效应分子,如白介素、IL-23, TNF -α,伊诺和MHCI / II。相比之下,M2巨噬细胞表达多种抗炎分子,如il - 10、TGF -β,arginase1。在大多数肿瘤的浸润的巨噬细胞被认为是M2表型,为肿瘤的生长提供了一个免疫抑制微环境。此外,肿瘤相关巨噬细胞分泌许多细胞因子、趋化因子和蛋白酶,促进肿瘤血管生成、生长、转移和免疫抑制。最近,它也被发现,肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤干细胞。这种交互导致肿瘤发生、转移和耐药性。所以调节巨噬细胞抵抗肿瘤被认为是潜在的治疗。
1。介绍
巨噬细胞最初由Elie Metchnikoff描述,他在1905年获得了诺贝尔奖,因为他的吞噬细胞的识别和吞噬作用理论(1]。自那以来,已经取得了很大进展,揭示了机制激活巨噬细胞和巨噬细胞的角色在我们的身体。今天,它已是不争,巨噬细胞是重要的先天免疫细胞的重要作用主要应对病原体,正常组织内稳态,外交及感染或损伤后自体抗原表示,解决炎症、伤口愈合。
巨噬细胞存在于几乎所有的组织和维护组织内稳态中扮演很重要的角色。在成熟的成年人,从外周血单核细胞巨噬细胞分化,从常见的髓系祖细胞培养。这些细胞被确定为粒细胞/巨噬细胞克隆形成单位(GM-CFUs)骨髓。巨噬细胞克隆形成因素,GM-CFUs顺序引起巨噬细胞克隆形成单位(M-CFUs),成单核细胞,pro-monocytes。随后,他们进入外周血和分化成单核细胞。最后,单核细胞迁移到不同的组织和补充长寿组织巨噬细胞的数量,如肺泡巨噬细胞和枯否细胞(2,3]。然而,并非所有的组织巨噬细胞与单核细胞分化。据报道,皮肤朗格汉斯细胞和小胶质细胞在大脑中,这是tissue-resident巨噬细胞抗辐射的人群,似乎通过本地维护扩散,和最近的研究表明,这些细胞最初出现的卵黄囊发育胚胎中M-CFU [4]。
巨噬细胞和其他免疫效应细胞,可以有多个亚型和承担各种表型取决于微环境。通过类比Th1 / Th2分类,两种截然不同的状态提出了极化激活的巨噬细胞:经典(M1)激活巨噬细胞,或者激活(M2)巨噬细胞(子集5]。M1巨噬细胞与Th1细胞因子刺激后产生干扰素-γ(IFN -γ)单独或与细菌半个,如脂多糖(LPS)或细胞因子(例如,肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α))(6)(图1)。相比之下,M2巨噬细胞极化的截然不同的刺激,可以进一步细分为M2a M2b和M2c巨噬细胞。M2a巨噬细胞刺激的Th2细胞因子il - 4、IL-13和M2b巨噬细胞诱导免疫复合物(ic),有限合伙人,通常,il - 1受体拮抗剂(IL-1ra)。最后,M2c巨噬细胞诱导il - 10,转化生长因子-β(TGF -β),或糖皮质激素(gc) [7)(图1)。M1巨噬细胞分泌高水平的促炎细胞因子(例如,TNF -α、il - 1、il - 6、il - 12和IL-23)和增加超氧化物阴离子的浓度,氮氧自由基,自由基(8,9]。大部分的这些代理可以增加他们的杀死活动。此外,M1巨噬细胞可以表达高水平的MHC I和II级抗原和分泌补充因素,促进complement-mediated吞噬作用[10]。M1巨噬细胞可以分泌高水平的诱导一氧化氮合酶(间接宾语;NOS2)促进精氨酸代谢成一氧化氮和瓜氨酸(11]。相反,M2巨噬细胞总是表达清道夫受体(SR)、甘露糖受体(MR), il - 10,导致M2巨噬细胞主要参与寄生虫间隙、组织重构、免疫调制,肿瘤恶化[9]。在本文中,我们将讨论不同极化巨噬细胞的特点,探索肿瘤相关巨噬细胞(tam)的作用在肿瘤进展。
2。极化M1和M2的属性巨噬细胞
巨噬细胞极化时不同的抗病诱导剂可以产生不同的属性。微分极化巨噬细胞的细胞因子的生产是一个关键的特性。当刺激干扰素-γ,M1巨噬细胞分泌高水平的il - 12和IL-23但低水平的il - 10 (3,12- - - - - -14]。相比之下,M2巨噬细胞表达高水平的il - 10,但低水平的il - 12和IL-2314,15]。因为他们的不同细胞因子资料,这些极化巨噬细胞具有不同的功能。例如,M1巨噬细胞产生的il - 12可以促进Th1细胞的分化,这可以提高抗原吞噬作用[12,16]。IL-23也是由M1巨噬细胞分泌,与Th17细胞的发展和扩张,可分泌高水平的IL-17和导致炎症性自身免疫性疾病17,18]。此外,表达的il - 10 M2巨噬细胞可以促进生产的il - 4和IL-13 Th2细胞(19]。il - 4是一个主要发起人伤口愈合的因为它可以激活精氨酸酶,导致细胞外基质的生产。微分精氨酸代谢提供了区分两个巨噬细胞激活状态的一种手段。M1巨噬细胞移植进气阀打开,异化精氨酸一氧化氮(NO)和瓜氨酸,但M2巨噬细胞诱导精氨酸酶1,鸟氨酸和多胺代谢精氨酸,胶原蛋白合成和细胞增殖所需的前体(20.]。
不同极化巨噬细胞也可以表达不同的趋化因子。例如,有限合伙人和干扰素-γ诱导巨噬细胞表达趋化因子(C-X-C主题)配体9 (CXCL9) CXCL10, CXCL5通过转录因子的激活干扰素监管因素3 (IRF-3),导致干扰素-β表达和后续STAT1(信号传感器和转录激活1)激活。这些炎性趋化因子可以促进Th1的招聘,Tc1、NK细胞,可以改善他们的细胞内病原体的能力杀死10]。相比之下,M2巨噬细胞抑制CXCL9 CXCL10, CXCL5下调NF -κB和STAT1 [21,22]。M2a引起巨噬细胞il - 4和IL-13促进趋化因子的表达(碳碳主题)配体24 (CCL24) CCL17, CCL22。这些趋化因子能具体地结合趋化因子(碳碳主题)受体3 (CCR3)和CCR4,加快招聘的嗜酸性粒细胞,嗜碱性粒细胞,Th2细胞,导致II型反应。总是M2b细胞分泌CCL1,结合CCR1促进嗜酸性粒细胞的浸润,Th2和调节性T细胞。这些细胞发挥免疫调节和推动Th2反应。最后,在M2c巨噬细胞il - 10诱发CXCL13, CCL16, CCL18,可以结合CXCR5 CCR1, CCR8促进嗜酸性粒细胞的积累和幼稚T细胞,抑制免疫反应中发挥重要作用,促进组织重建(10]。在考虑上述信息,我们发现不同的巨噬细胞表达的趋化因子的作用是按照他们表达的细胞因子。杀死细胞间的M1-derived趋化因子是重要的病原体,而M2-derived趋化因子促进白细胞的招募参与组织修复和重建。
巨噬细胞的异质性和可塑性是重要的特征。在不同的刺激下,巨噬细胞可以分化成不同的表型。然而,这些表型不稳定。体内的一些研究已经表明,激活巨噬细胞的表型人口可以随着时间而改变。例如,在肿瘤进展,从经典活化的巨噬细胞表型变化或者激活(23]。相比之下,巨噬细胞表型变化从M2到M1在肥胖24]。然而,澄清是否这种表型改变原始巨噬细胞的去分化的结果回到静息状态或一个新的人口巨噬细胞的迁移到组织网站,替换原来的细胞仍然是必要的。体外调查清楚地表明极化巨噬细胞(M1和M2)根据刺激的变化(改变他们的表达谱2]。因此,巨噬细胞可以再极化响应局部微环境的变化,使他们能够塑造当地炎性环境适应外界刺激。高可塑性是巨噬细胞的重要特征和导致某些疾病的发展。
正如我们上面提到的,巨噬细胞在不同的微环境扮演不同的角色。接下来,我们将讨论tam在肿瘤进展的作用。
3所示。tam在肿瘤进展的作用
所定义的遗嘱,肿瘤是“组织的异常质量增长的不协调与正常组织和持续的刺激停止后带来的变化。“肿瘤是肿瘤细胞增殖和基质细胞组成的,包括内皮细胞、炎性细胞和成纤维细胞(25]。在1970年代,它是发现,tam的白细胞,发挥关键作用在肿瘤的生长26]。
tam在肿瘤中的作用仍存在争议。据报道,在结直肠肿瘤tam促炎,而发挥抗肿瘤作用,导致预后良好(27,28]。一个可能的原因是,M1 tam促进结肠肿瘤细胞表达galcetin-3进一步诱发更tam渗透,导致一个放大的免疫反应破坏肿瘤细胞(28]。另一方面,tam表达一系列的促炎细胞因子,如干扰素-γ、il - 1和il - 6,激活1型t细胞与抗肿瘤免疫反应(27]。然而,在大多数肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌,和皮肤的黑色素瘤,tam被认为是抗炎和与不良预后相关。流行病学研究表明,一个macrophage-rich肿瘤微环境将促进积极的转移潜力(29日]。因此,许多学者进一步研究tam在肿瘤发生的功能。在目前的研究中我们将专注于抗炎tam如何影响肿瘤的发展。
tam展览一个M2-like表型,因为他们表达一系列的标记,如CD163、免疫球蛋白的Fc片段,c型凝集素域,和热休克蛋白(30.- - - - - -32]。另一方面,肿瘤微环境包括很多化学引诱物,如il - 4、IL-13 TGF -βil - 10,所有这些导致采用M2的表型(33]。tam编排各个方面的癌症,如肿瘤恶化、血管生成、肿瘤生长,实际转移,免疫抑制,矩阵的沉积,并重构(图2)。
3.1。单核细胞招聘
tam从单核细胞分化的化学引诱物,是由肿瘤细胞和基质细胞。例如,tumor-derived趋化因子CCL2,原名单核细胞趋化蛋白(MCP),招聘是至关重要的巨噬细胞(34,35]。CCL2是由肿瘤细胞、成纤维细胞和巨噬细胞,和高CCL2水平与tam增多和预后不良(36]。其它趋化因子,如CCL3,亚兰,CCL5, CCL7, CCL8, CXCL12,和细胞因子,包括血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)和il - 10,也报道促进巨噬细胞招聘(14,37- - - - - -39]。此外,另一组单核细胞化学引诱物,已报告alarmins,促进单核细胞的招募和其他髓细胞(40]。例如,高机动组盒蛋白1 (HMGB1),这是一个垂死的肿瘤细胞,释放出来的分子在坏死tam优先驻留的地方。等alarmins S100A8 S100A9,血清淀粉样蛋白A3 (SAA3),纤连蛋白,吸引CD11b也被报道+髓细胞(41]。
3.2。tam和血管生成
肿瘤不超出2 - 3毫米³和不能转移,除非他们是血管42]。众所周知,恶性肿瘤的生长和传播需要血管生成,血管增生的过程从现有的脉管系统。越来越多的证据表明,tam在调节血管生成发挥重要作用。短发和他的同事证明了tam呈现在一个实体瘤显著促进血管新生的开始。在缺乏tam,肿瘤细胞产生必要的刺激启动肿瘤血管生成,但启动延迟(43]。最近,Zeisberger等人发现,消耗tam clodronate封装在脂质体(clodrolip)可以减少肿瘤组织的血管密度(44]。这些结果验证tam的想法存在于肿瘤微环境促进肿瘤血管生成。
tam调节血管新生如何?据报道,tam能够调节和诱导新生血管形成和支持功能。tam被激活时,他们可以表达一个广泛的物质(包括生长因子、细胞因子、蛋白酶和趋化因子),促进血管生成。例如,tam释放生长因子VEGF、PDGF转化生长因子β(TGF -β),FGF家族的一员,可促进血管生成在许多肿瘤,如神经胶质瘤、食管的鳞状细胞癌,乳腺癌、膀胱、前列腺癌(14,36,45]。此外,Aharinejad等人发现colony-stimulatingfactor 1的超表达(CSF-1)可以提高tam的招聘,加速肿瘤发展和恶性进展MMTV-PyMT小鼠的乳腺上皮细胞(46]。林和他的同事们发现,当抑制CSF-1或其受体的表达与short-interfering RNA (siRNA)在小鼠模型中,巨噬细胞浸润和血管CSF-1同行相比下降(47,48]。此外,TAM-derived蛋白酶,如矩阵metalloproteases(金属蛋白酶- 1、MMP-2 MMP-3, MMP-9,和MMP-12),血纤维蛋白溶酶,尿激酶纤溶酶原也物有利于血管生成。MMP-9是其中一个最重要的蛋白酶降解细胞外基质(ECM)和其他进一步释放生长因子刺激血管生成(49,50]。MMP-2表达式也增加了在一些肿瘤,这是与节点状态和肿瘤阶段(51]。
tam积累缺氧地区发现了肿瘤,特点是低氧张力。随着tam适应低氧微环境,他们可以表达更多proangiogenic基因,如VEGF、pFGF, CXCL8,和糖酵解酶的转录是由转录因子控制的HIF-1和HIF-242]。此外,据报道,HIF-1-dependent趋化因子CXCL-12充当一个强有力的化学引诱物,促进内皮细胞渗透,特别是结合其唯一受体CXCR4 (52]。
3.3。tam和Lymphangiogenesis
Lymphangiogenesis是广义肿瘤细胞扩散的初始步骤,预测临床预后很差。tam促进lymphangiogenesis由VEGF-C并通过VEGFR3 VEGF-D [53]。据报道,VEGF-C和VEGF-D不仅由肿瘤细胞也产生了tam。公布的人类宫颈癌,VEGF-C tam在瘤旁lymphangiogenesis中扮演小说的角色和随后形成淋巴转移(54]。然而,在膀胱癌,VEGF-C表达呈正相关lymphangiogenesis和血管生成,而VEGF-D只与lymphangiogenesis相联系(55]。此外,tam可以表达淋巴内皮生长因子促进lymphangiogenesis [54,56]。
最近,Maruyama和他的同事们发现CD11b+巨噬细胞生理病理条件下导致lymphangiogenesis来源于CD11b的骨头+巨噬细胞表达淋巴内皮标记,如LYVE-1 Prox-1,在炎症条件下小鼠的角膜基质中(57]。这些发现表明,巨噬细胞诱导lymphangiogenesis在两种不同的方式,通过transdifferentiating并直接加入到内皮细胞层或通过刺激既存的划分局部淋巴内皮细胞(58]。
3.4。tam和肿瘤的生长
除了促进血管生成和lymphangiogenesis, tam在肿瘤生长也起到关键作用。已经证明了TAM浸润与肿瘤细胞的增殖呈正相关几个肿瘤,如乳腺癌、子宫内膜癌,肾细胞癌(59,60]。巨噬细胞与肿瘤细胞cocultured可以分泌一系列促进肿瘤细胞增殖的物质(42]。此外,巨噬细胞消耗的研究已经证明,tam对肿瘤的生长至关重要(61年]。
MMP9,前面提到的主要因素促进血管生成,在肿瘤生长也起着重要的作用。细胞因子IL-23被认为是促进肿瘤发病率和增长上调MMP9,从而刺激炎症反应(62年,63年]。此外,tam限制微环境的细胞毒性,这有助于肿瘤的生长。由于tam M2-like,它们可以分泌大量的il - 10,它可以抑制细胞毒性t细胞活动通过抑制Th1细胞同时抑制NK和lymphokine-activated杀伤细胞细胞毒性42]。
最近,一位著名的报纸报道,在黑素瘤,TAM-derived adrenomedullin参与血管生成和肿瘤生长。是发现adrenomedullin源自tam与对内皮细胞的受体相互作用促进肿瘤的生长通过旁分泌循环以挪士信号通路的激活类似于血管生成细胞因子VEGF (64年]。另一方面,TAM-derived adrenomedullin可以影响巨噬细胞自分泌的方式。adrenomedullin tam损害受体的抑制血管生成和肿瘤生长65年,66年]。
3.5。tam和肿瘤转移
肿瘤转移是一个重要的标志在确定癌症的严重性。肿瘤细胞通过血液和淋巴管转移,导致异位肿瘤的形成。现在这些肿瘤治疗上的一大挑战,导致预后不良67年]。20多年前,小鼠模型,Gorelik等人发现,tam促进肿瘤转移。经过静脉注射的小鼠肿瘤细胞,巨噬细胞数量增加在肺肿瘤结节的形成(68年]。官员随后,Wyckoff称和他的同事们展示了乳腺癌细胞之间的协同关系和tam在细胞迁移67年]。
Coffelt等人发现,TAM和肿瘤细胞迁移频繁在近距离时多光子显微镜。进一步研究表明,表皮生长因子(EGF)发布了tam与公布的CSF-1肿瘤细胞促进肿瘤细胞的迁移41]。积累研究已经证实,旁边的恶性细胞总是移动tam,这似乎有助于恶性肿瘤细胞内渗(期间69年]。Pawelek Chakraborty甚至提出,当癌细胞与迁徙融合骨骨髓来源的细胞,它们提供了传播过程的驱动力(70年]。
另一方面,tam影响微环境,这也可以促进肿瘤细胞入侵。-哈格曼-什纳布掌管和他的同事证明了coculturing tam与肿瘤细胞能促进基质金属蛋白酶的表达,尤其是MMP2和MMP9, TNF -α端依赖的方式(71年]。MMP2和MMP9帮助降解细胞外基质,促进蛋白质转移(42]。此外,赛斯等人表明MMP7也可以通过转换促进肿瘤转移核转录因子的受体激活κB配体(RANKL) (72年,73年]。其他macrophage-derived分子,如il - 1β组织蛋白酶B、Wnt5a semaphorin 4 d (Sema4D),也有报告称,促进肿瘤转移(41]。
最近,据报道,macrophage-derived微rna (microRNA)也调节肿瘤入侵。杨等人发现oxesomes包含mir - 233航天飞机在巨噬细胞和乳腺肿瘤细胞之间。mir - 233 -调节肿瘤入侵被认为是通过mef2c——工作β-catinen通路(74年]。这项研究表明,细胞间的相互作用不仅是限制蛋白质也给我们提供了一个新的研究方向。
3.6。tam和免疫抑制
肿瘤免疫抑制的机制调节肿瘤的生长。几项研究已经报道,TAM-derived细胞因子和蛋白酶,如TGF -β、il - 10和精氨酸酶1,免疫抑制[做出重大贡献75年- - - - - -77年]。例如,TGF -β有一个关键在先天和适应性免疫抑制作用的免疫反应。在先天免疫反应,TGF -β促进肿瘤相关巨噬细胞极化M2-versus-M1表型,这进一步促进TGF -β生产和加深免疫抑制(78年]。TGF -β还能抑制自然杀伤(NK)细胞的溶细胞活性激活受体NKG2D表达,进一步导致可怜的抗肿瘤反应(79年,80年]。此外,TGF -β增加树突细胞(dc)迁移和减少细胞凋亡,减少抗原表达和抑制了自适应免疫反应(81年,82年]。在自适应免疫反应,TGF -β促进CD4+T细胞分化成Th2细胞而不是Th1细胞,促进更有效的抗肿瘤免疫反应(83年]。TGF -β还能抑制CD8+T细胞抗肿瘤活性通过抑制细胞溶解的几个基因的表达,包括基因编码granzyme granzyme B,干扰素-γ,FAS配体(79年,84年]。此外,TGF -β促进肿瘤生长的维护Treg细胞分化,抑制了抗肿瘤反应(79年]。
肿瘤微环境的重要细胞因子,il - 10表达tam, CD8+t细胞和肿瘤细胞。细胞因子il - 10通常被认为是抗炎、免疫抑制,肿瘤逃避免疫监视。TAM-derived il - 10的自分泌电路抑制il - 12的表达,一个潜在的抗肿瘤细胞因子(85年]。几项研究已经报道,TAM-derived il - 10防止DCs原位的成熟,但会增加巨噬细胞的分化,而减少抗原的演讲(76年,86年]。il - 10也可以抑制细胞毒性细胞因子的释放干扰素-γ,这是刺激幼稚t细胞分化的主要因素,促进免疫逃避(87年]。此外,据报道,il - 10减少表皮装甲运兵车的能力目前的肿瘤相关抗原诱导抗肿瘤免疫反应的梭形细胞肿瘤系统[88年]。然而,并非所有的同意,il - 10导致免疫抑制。一些文章报道,il - 10拥有一些immunostimulating属性,扮演了一个重要的角色在抗肿瘤反应(89年- - - - - -91年]。例如,在我NSCLS阶段,发现渗透CD8越多+/ il - 10+细胞,整体存活率将越长(89年]。所以il - 10在肿瘤微环境的作用仍有争议。弄清楚需要一个巨大的肿瘤治疗。
精氨酸酶1,M2巨噬细胞的分子标记,是高度表达的肿瘤。近年来,它已经表明,精氨酸酶1,它们主要代谢精氨酸成聚胺和脯氨酸,使失调的T细胞受体,随后引发CD8 (TCR)信号+T细胞反应迟钝(77年,92年]。此外,一些研究报道,精氨酸酶1激活与H2O2生产myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)礼物类I-restricted直接向CD8抗原表位+T细胞和抑制其释放干扰素-γ通过contact-dependent生产H2O2(93年]。然而,具体机制H2O2后一代精氨酸酶1激活尚不清楚,可能与同步激活不同的号同种型(92年]。
最后,几项研究已经发现,趋化因子在免疫抑制也扮演着重要的角色。趋化因子,如CCL17 CCL22,可以防止细胞毒性t细胞的渗透,但促进Treg和Th2细胞(38,94年]。TAM-derived CCL18有能力招募幼稚t细胞,导致t细胞无力(14]。CCL-2 CCL-5,前面提到的化学引诱物的单核细胞肿瘤,诱导抑制t细胞的反应(76年]。进一步的研究表明,TAM-induced免疫抑制相关转录因子的激活,如STAT3 STAT6, NF -κB,但具体机制仍需探索41]。
3.7。TAM和癌症干细胞(二者)之间的互动
在过去的5到10年,人们已经发现,一个特定族群的肿瘤细胞具有明显的肿瘤干细胞特性。这些细胞被定义为癌症启动细胞或干细胞(二者)。CSC有能力启动肿瘤发生的进行自我更新和分化95年,96年]。然而,基质细胞,成纤维细胞、免疫细胞等,也扮演着重要角色在肿瘤进展97年]。因此,研究二者之间的关系和基质细胞已成为一个令人兴奋的领域的焦点。
tam、作为主要免疫细胞组件被认为是与二者的位置密切相关。几项研究已经报道,tam总是发现分布在二者,和浸润tam的数量已经与恶性肿瘤的组织学分级呈正相关,二者的数量发现(98年,99年]。此外,易等人发现的生产CSC-derived化学引诱物,包括CCL2, CCL5, VEGF-A, nt,在胶质瘤组织远远高于胶粘剂神经胶质瘤细胞(agc),促进巨噬细胞的浸润。然而,当一个特定的抗体使用化学引诱物,巨噬细胞的迁移下降。这些结果表明,二者在招募巨噬细胞发挥更主要的作用比agc (One hundred.]。大约同时出版的这些结果,另一篇文章报道说,二者在胶质瘤组织诱导巨噬细胞浸润和巨噬细胞极化到M2表型,因为巨噬细胞分泌大量的细胞因子,如TGF -β1、il - 10和IL-23。此外,M2巨噬细胞可以诱导t细胞无力,因此免疫抑制与我们前面提到的协议(101年]。这两个文章表明,二者在巨噬细胞浸润和极化发挥主导作用。
最近,其他文章表明,巨噬细胞也会影响二者的特点,促进肿瘤发生和转移。例如,Jinushi和他的同事们发现,二者可以专门刺激tam表达下游因子乳脂球状体表皮生长因子八世(MFG-E8),已被确定为一个生长因子参与吞噬作用,血管生成和免疫耐受。MFG-E8诱发二者形成肿瘤和开发抗肿瘤耐药性通过STAT3和刺猬信号通路(102年]。奥田硕等人发现另一个新颖的现象:高转移性乳腺癌二者上调透明质酸合成酶的表达HAS2,这与致瘤性在几个癌症和肿瘤进展。二者之间的交互和tam透明质酸刺激PDGF-BB的分泌,进而激活基质细胞分泌的FGF7和FGF9刺激CSC扩散,自我更新和骨转移(103年]。
所有这些研究表明巨噬细胞促进CSC扩散和转移。然而,调查巨噬细胞之间的相互作用,二者仍处于初期阶段。更深入的研究需要我们共同努力。
4所示。潜在的治疗目标tam
积累研究已经证明,tam的密度与不良预后相关,表明巨噬细胞作为临床治疗的目标104年- - - - - -107年]。早在1970年代,Dolph亚当斯提出了巨噬细胞介导的肿瘤细胞毒性(MTC)。认为巨噬细胞可以通过两个步骤:激活的基本步骤是通过细胞因子和其他小分子和二级信号是由抗体或有限合伙人/内毒素/ TLR兴奋剂。这两个信号可以激活MTC和抗肿瘤活性108年]。今天,它被认为是通过以下步骤如antimacrophage渗透、抗血管,转换成M1, M2抵制macrophage-mediated肿瘤活动。
几项研究报告“antimacrophage”方法的使用主要集中在抵消单核细胞趋化因子和受体作为抗癌目标(10,14,36,42]。在小鼠模型中对于乳腺癌,巨噬细胞被肿瘤细胞衍生趋化因子CCL5招募。治疗后与受体拮抗剂met-CCL5浸润的巨噬细胞的数量和大小的肿瘤明显减少(109年]。此外,一些研究已经表明,Trabectedin,自然产品来源于海洋生物Ecteinascidiaturbinata,都有一个特定的细胞毒性影响人类巨噬细胞和tam体外(110年]。最近,据报道,药理学药物,如zoledronic酸结合索拉非尼,增强抗肿瘤效果通过消耗人口巨噬细胞(111年]。其他药物药物,包括萨力多胺、linomide pentoxifyline,染料木素,也被证明能够抑制巨噬细胞浸润和减少肿瘤大小(112年,113年]。
如前所述,肿瘤不超出2 - 3毫米3除非他们血管,抑制血管生成也是一种很好的治疗方法。几项研究显示,与阿瓦斯丁anti-VEGF-A /贝伐单抗或其他中和抗体可以抑制巨噬细胞的浸润和增强抗血管新生疗法的活动通过阻止tam分泌额外pro-angiogenic因素(114年,115年]。
M1巨噬细胞诱导促炎反应能够保护身体免受伤害,M2巨噬细胞转化为M1也被认为是一个更好的潜在治疗。几篇文章报道,激活通常刺激M1-polarized巨噬细胞反应,诱导促炎的激活程序(116年]。在小鼠模型中,Guiducci等人发现CpG + antiinterleukin-10受体抗体迅速将从M2巨噬细胞浸润渗透到M1,引发先天反应减积大肿瘤(117年]。SHIP1关键磷酸酶在巨噬细胞M1, M2的转换功能。因此,药理调节器的磷酸酶能够促进M1巨噬细胞和抑制M2巨噬细胞的浸润,从而提高M1的抗肿瘤效应细胞毒性,正在调查(14,118年]。
此外,积累研究报告使用巨噬细胞作为自然向量提供治疗分子肿瘤站点(14,41,119年]。例如,瘤内注射的巨噬细胞转染IL-12-expressing重组adenoviral向量可以提高CD4细胞的数量+和CD8+细胞,减少肿瘤的生长和转移120年]。此外,Siveen Kuttan发现紫杉醇,植物二萜能刺激巨噬细胞表达高水平的不,TNF -α,il - 1β。通过这些物质水平的增加,紫杉醇可以增强肿瘤细胞的细胞毒性和恢复由巨噬细胞在肿瘤小鼠白介素来生产36]。最近,据报道,一个anti-PD-L1抗体,哪些块PD-1 / PD-L1通路,可以改善macrophage-mediated在肝癌体内t细胞活化和第一阶段的临床研究进展121年,122年]。也许这抗体在未来将是一个有效的药物。
5。结论
异质性是巨噬细胞的最重要的特征之一。在不同的疾病,巨噬细胞可以分化成不同的表型。在大多数肿瘤中,巨噬细胞被认为是极化到M2表型。tam表达一系列细胞因子、趋化因子和蛋白酶促进血管生成,lymphangiogenesis,肿瘤的生长、转移和免疫抑制。最近,它也被报道,tam与二者交互,促进致瘤性,转移和耐药。总的来说,这些发现表明,针对巨噬细胞在肿瘤微环境可能为未来的肿瘤管理提供更有效的新的治疗方法。
确认
这项工作得到了中国国家重点基础研究项目计划(973计划)(没有。2010 cb529406),中国自然科学基金会(没有。31170851),重庆市杰出青年科学基金(CSTC, 2009 ba5045)。