文摘
恶性间皮瘤是有限的治疗方案,结果与常规疗法这个日期一直令人失望。化疗是唯一的以证据为基础的治疗间皮瘤患者临床状况良好,与中位数生存只有2个月。因此,迫切需要一种不同的方法来对抗这种恶性肿瘤。慢性炎症先于间皮瘤,启动免疫系统起着关键作用的这种类型的肿瘤。另外,许多免疫细胞类型中可以找到肿瘤疾病的不同阶段。然而,间皮瘤细胞逃避免疫系统的监视能力。他们建立一个保护肿瘤微环境利用自己免受免疫系统的攻击,他们甚至采取行动反对滥用免疫细胞抗肿瘤免疫反应。在我们看来,调节免疫系统同时间皮瘤的针对肿瘤细胞可能被证明是一个优越的待遇。然而,这策略是具有挑战性,因为肿瘤微环境具有众多形式的防御策略。在本文中,我们将讨论免疫细胞之间的相互作用,可以抑制或刺激肿瘤生长和免疫疗法所带来的挑战。 We will provide possible strategies and discuss opportunities to overcome these problems.
1。介绍
癌症和炎症之间的联系是在1863年第一次Rudolf Virchow所指出的,观察肿瘤通常出现在网站上的慢性炎症,炎症细胞存在于肿瘤活检样本(1]。严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠异种移植模型,它最近表明,炎症恶性间皮瘤能够先于人类的发展(2]。同时,流行病学研究表明,慢性炎症引起的化学和物理代理、自身免疫和炎症反应的不确定的病因学,可能会对某些癌症(3,4]。最近我们组表现出明显较短的肺癌患者的生存期主题有肺结核病史的患者比其他没有肺结核(5),甚至更复杂的炎症和癌症之间的相互作用。越来越多的证据表明,inflammation-cancer连接不仅局限于癌症的启动过程,因为所有类型的临床表现癌症似乎积极炎症微环境的组件。这些实验研究和临床观察导致癌症相关炎症被认为是癌症的一个重要标志(6]。
2。Immunooncology
2.1。Tumour-Immune监测
老,克莱因等研究小鼠肿瘤移植模型和显示健康受体小鼠的免疫系统能够区分改变了恶性肿瘤细胞和正常细胞(7,8]。即使前面这些出版物,弗兰克·麦克法兰伯内特和刘易斯托马斯制定癌症免疫监视作用假说:“这绝不是不可想象的,小肿瘤细胞的积累可能发展,因为他们拥有新的抗原潜力引发肿瘤的有效免疫反应与回归,没有临床提示它的存在”(9]。当时这个假设争议;然而,与当前的知识和正在进行的研究,显然他们的前提似乎是正确的,因为有强有力的证据从动物研究免疫系统的细胞进行监控,可以消除新生肿瘤(10]。
肿瘤相关抗原(taa)抗原被肿瘤细胞在肿瘤转化的过程中能够引起宿主的特异性免疫反应。众所周知,一些免疫细胞类型的识别和破坏肿瘤在早期的发展阶段。这些包括先天免疫系统的细胞和因素,包括巨噬细胞、中性粒细胞、补充组件,γδT细胞、自然杀伤(NK)细胞,NKT细胞和某些细胞因子(白介素、干扰素γ)和适应性免疫系统的细胞,包括B淋巴细胞,辅助T细胞(Th细胞)和细胞毒性T淋巴细胞(ctl)。
taa需要适应性免疫系统的细胞。树突状细胞(dc)被广泛承认的有效抗原呈递能力和发挥关键作用的起始适应性免疫反应淋巴细胞激活和调制的子集(11]。DCs源自骨髓前体细胞和被发现在低频率在外围组织保持一个不成熟的表型和搜索周围的外来物质。免疫原性taa分泌或脱落肿瘤细胞或肿瘤细胞死亡时释放,可以由DCs或其他抗原呈递细胞(apc)。在遇到抗原,DCs成熟和迁移到区域排水淋巴器官。捕获抗原处理和提出的主要组织相容性复合体(MHC)一级和二级分子在细胞膜抗原激活的淋巴细胞。这导致抗体生产的B淋巴细胞和肿瘤特异ctl协助在杀死肿瘤细胞的先天免疫反应。
2.2。Tumour-Immune逃脱
越来越多的证据表明,当肿瘤进展时间,肿瘤细胞逃避免疫监视的途中都要经历形态变化。这一过程包括三个阶段:消除,平衡,和逃避。在第一阶段,肿瘤细胞逃避免疫监视。那么这些幸存的肿瘤细胞可以进入均衡状态,肿瘤生长之间存在均衡和肿瘤免疫系统的细胞死亡。在这个阶段,肿瘤可以持续多年没有发展到更严重的肿瘤阶段。然而,在此期间,肿瘤细胞可能经历突变引起的遗传不稳定,可能会产生变异,可以逃避免疫系统,通过逃避免疫反应的诱导或抑制抗肿瘤反应通过各种免疫抑制的机制。
2.3。免疫抑制的机制
肿瘤免疫逃逸机制可以大大提高诱导的免疫抑制肿瘤微环境。在这个微环境,炎症细胞和分子对癌症的进展产生重大影响。有效的自适应免疫反应抑制通过几个途径的激活。例如,树突状细胞的分化和激活适应性免疫反应的主要发起者,抑制了信号(如il - 10和VEGF)在肿瘤微环境。此外,肿瘤、外周血和淋巴结包含增加大量的调节性T细胞亚群),抑制适应性和先天免疫反应(12]。同时,异构人口myeloid-derived抑制细胞(MDSCs)诱导tumour-bearing主机;这些细胞以及肿瘤相关巨噬细胞(tam或M2巨噬细胞),是有效的抗肿瘤免疫抑制。不仅MDSCs和tam抑制抗肿瘤反应,但他们也帮助肿瘤细胞的恶性行为通过分泌细胞因子,生长因子、基质降解酶,蛋白酶,促进肿瘤进展或增强转移。
总之,免疫细胞可以保护宿主免受癌症发展或促进肿瘤的出现降低了免疫原性导致了肿瘤生长和肿瘤回归之间复杂的相互作用机制(图1)[13]。
3所示。免疫疗法
癌症免疫疗法试图激活或增强病人的免疫系统的抗肿瘤效应,或者它可能帮助免疫系统对抗癌症的能力。多个方法免疫治疗已经发展多年来,和许多的不同阶段(前)临床研究。免疫治疗可以分为两大类:被动和主动免疫疗法(14]。
3.1。被动免疫疗法
被动免疫疗法利用在体外产生免疫效应器,能够影响肿瘤细胞生长。最常见的被动免疫疗法称为单克隆抗体疗法。它包括人源化单克隆抗体的研究在一些人类恶性肿瘤。单克隆抗体可以直接靶细胞(15或间接地。单克隆抗体也用作免疫调节器抑制免疫抑制分子/细胞或激活免疫刺激分子。这种方法的效果有时会增强毒素与这些抗体(如radionucleotides或抗癌药物)。
间皮瘤的临床前研究针对mesothelin抗毒素猫- 5001(原SS1P)和amatuximab(以前称为morab - 009)是有前途的16- - - - - -18因此发展到临床试验。猫- 5001,间皮瘤病人管理,其他癌症类型,显示只有温和的临床反应17,18]。Amatuximab没能证明任何放射反应在第一阶段试验间皮瘤和其他类型的癌症19];然而临床前研究表明显著抗肿瘤功效的使用组合amatuximab和化疗治疗(20.证明一个多中心II期临床试验使用顺铂/培美曲塞与amatuximab间皮瘤患者。这个实验已经完成,结果预计很快。最近一个阶段我学习的魔法石,第1章(dsFv) PE38,一个重组antimesothelin抗毒素,此刻开始,正在进行(ClinicalTrials.gov标识符:NCT00575770)。
被动免疫治疗的另一种方法使用自适应传输(自体或同种异体)抗原特异效应细胞(T细胞和NK细胞),可以扩展和/或激活体外随后管理病人攻击肿瘤(21]。这种方法显示了潜在的重组宿主对病原体的免疫,像eb病毒(EBV)免疫抑制患者,但更重要的是还提供了证据表明自适应T细胞转移可以防止感应EBV-associated淋巴瘤(22]。这导致抗原T细胞转移的概念可以作为抗肿瘤疗法根除肿瘤。自适应T细胞转移的方法来消除恶性肿瘤是具有挑战性的23]。
3.2。主动免疫治疗
主动免疫治疗方法旨在诱导或促进免疫效应细胞在活的有机体内对肿瘤细胞,通过政府的免疫介质能够激活免疫系统。
一些细胞因子能够激活和招聘特定免疫细胞可以增强抗肿瘤免疫(如- 2、il - 12、IL-15 TNF -α,gm - csf)。这些细胞因子可作为单药或结合其他免疫治疗策略。
定义TAA抗原表位被用来帮助癌症患者(24];然而这种方法受限于相对较少的识别特定的肽和MHC的需求类型。通过使用整个TAA免疫蛋白,能绕过肽识别的需要。这些蛋白质可以被装甲运兵车和从内部加工成T细胞抗原表位的演讲。需要添加佐剂诱导抗原呈递细胞激活和避免宽容感应(25]。
DNA序列编码特定taa可以直接注入皮肤。DNA的需要,然后转录成信使rna,翻译成蛋白质,加工成肽抗原呈递细胞。
间皮瘤,TAA tumour-1 mesothelin和霍奇金病(WT-1)是高度相关的表达和认为是生理上这种肿瘤类型(26]。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的一个阶段我肽疫苗接种间皮瘤患者的临床试验正在进行中(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01265433)。在这些患者中,接种WT-1肽引起WT-1-specific CD4和CD8 t细胞反应,以最小的毒性(26]。TroVax已被证明刺激免疫反应到特定蛋白质广泛发现间皮瘤细胞5 t4;临床试验测试的有效性TroVax目前活跃在威尔士癌症临床试验单位(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01569919)。
这种方法的一个重要限制是相对低效的交付到装甲运兵车。可以直接注入病毒转基因表达taa病人。病毒感染宿主细胞,导致细胞死亡和表达的抗原表位的免疫系统。各种各样的病毒载体是可用的。目前,试验使用的胸膜腔内给药与麻疹疫苗病毒株梅奥诊所的执行(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01503177)。不过有人担心病毒抗原的免疫优势/ taa,导致强烈的反病毒反应导致根除病毒和衰减的抗肿瘤免疫反应27]。
DCs已成为最强大的发起者的免疫反应。在自然的激活适应性免疫系统对肿瘤细胞,DCs起到至关重要的作用,因为他们能够吞噬肿瘤抗原和激活淋巴细胞抗原特异性的方式。因此,应用DCs治疗癌症疫苗已经促使(28]。
罗宾逊博士的研究小组发表了一篇非常有趣的试验,他们使用了一种自体肿瘤溶解产物疫苗是由手术切除间皮瘤材料和皮下接种一起granulocyte-macrophage集落刺激因子(gm - csf)。gm - csf促进装甲运兵车招聘和生存在活的有机体内这反过来可能会生成肿瘤特异免疫后吸收的TAA溶解产物。22患者注册到这个试验。其中,五个开发积极的延迟类型过敏性皮肤测试,和五个显示的证据改变抗体特异性免疫印迹,证明gm - csf能诱导肿瘤特异免疫力,细胞和体液反应。32%的患者至少开发一种anti-MM免疫反应。此外,相关的治疗是安全的,稳定的疾病;然而没有观察到的主要肿瘤回归(29日]。
虽然这个研究显示潜在的gm - csf immunotherapeutical方法一样,在活的有机体内装甲运兵车的刺激也是一个非常有吸引力的方法。Sipuleucel-T组成的是一个活跃的细胞免疫治疗自体外周血单核细胞(PBMCs),包括装甲运兵车。最近,Kantoff等人发表了第三阶段跟踪使用体外激活Sipuleucel-T重组融合蛋白(PA2024)。PA2024由前列腺抗原,前列腺酸性磷酸酶,gm - csf融合,免疫细胞激活剂。男性Sipuleucel-T长期生存与无症状或轻微症状转移性前列腺癌castration-resistant [30.),为在固体肿瘤细胞免疫治疗药物提供证据。
间皮瘤,TAA直流负载的来源仍然是一个关键问题,将决定位于疫苗的功效。需要仔细识别和鉴定抗原决定当肽想被使用。然而,理想的taa的来源可能是肿瘤本身,因为它表达了所有的taa,可以有针对性的。
孵化DCs与死亡的肿瘤细胞坏死或凋亡细胞,是开创性的文章所示,格雷戈勒博士的研究小组,DCs受到一系列完整的抗原肽,迅速获得MHC类我(cross-presentation)和MHC II级通路,因此导致多元化的免疫反应涉及细胞毒性T淋巴细胞(ctl)以及CD4 + T细胞。在他们的论文中,他们成功了在体外文化和抗原加载在人类间皮瘤模型中,结果在一个特定的CTL反应(31日]。
的优势之一体外文化模式是DCs可以生成大量和脉冲最优条件下肿瘤抗原。先前在间皮瘤,我们调查过的华盛顿的影响产物的免疫治疗间皮瘤在小鼠模型(32]。我们建立了位于肿瘤特异ctl免疫疗法诱导强烈的反应导致小鼠的长期生存。免疫疗法的有效性依赖于肿瘤负荷;最有益的影响是建立在肿瘤发展的早期阶段。
这些临床前动物实验的基础上,我们已经完成了第一个临床试验中,自体肿瘤lysate-pulsed DCs是间皮瘤患者的管理33]。研究病人有资格当足够的肿瘤细胞可以获得从胸腔积液或肿瘤活检在诊断时材料。DC-immunotherapy计划提供的cytoreductive治疗完成后,在化疗没有重大的副作用发生,没有进步的疾病。患者接受三个免疫成熟dc,含有自体肿瘤溶解产物。每个免疫,组成的细胞,是皮内接种和静脉注射(图2)。总的来说,疫苗接种方案与加载DCs是耐受性良好,和一个成功的DC疫苗诱导的免疫反应。
安特卫普大学医院已经开始在间皮瘤和其他几个类似的协议固体肿瘤,但使用WT-1 dc的抗原(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01291420),绕过需要病人的肿瘤材料。
负载DCs的另一种方法是利用measles-virus-infected间皮瘤细胞。结果表明:这种方法诱导自体T细胞的自发DC成熟,启动由DCs装满measles-virus-infected间皮瘤细胞导致肿瘤特异性CD8 T细胞显著增生(34]。
4所示。改善免疫疗法
虽然免疫疗法被证明是安全、可行的,它在治疗间皮瘤尚未建立了它的位置。在一定程度上,这是由于存在免疫抑制细胞在外周血淋巴器官,在肿瘤环境阻碍免疫治疗治疗。几个策略执行或正在测试这一目标旨在改善免疫抑制细胞免疫治疗的疗效。在下面几节中,我们将关注三种群抑制细胞,MDSCs,亚群,和tam在大多数癌症患者增加。越来越清楚的是,这些人群导致受损的抗肿瘤反应经常在癌症患者。因此,打击通过调制免疫抑制这些细胞类型将是一个重要关键增加免疫疗法的疗效,应该为癌症患者带来更好的预后。
4.1。Myeloid-Derived抑制细胞
MDSCs是一个异构的人口从骨髓髓系细胞,由不成熟单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、DCs在分化的不同阶段(35]。MDSCs的子集,单核MDSCs (MO-MDSCs),主要是发现在肿瘤站点虽然变形核MDSCs (PMN-MDSCs)子集在血液、淋巴器官和肿瘤部位。他们表达表面标记,结合自己不是唯一的但可以定义MDSCs。MDSCs增加癌症病人,预计他们发挥抑制作用在先天和适应性免疫反应癌症,但也被描述的热损伤等病理过程,各种传染病、脓毒症、创伤、骨髓移植后,和在某些自身免疫性疾病。
激活MDSCs不仅要求肿瘤提取因素(例如,肿瘤提取前列腺素E2 (PGE2))而且干扰素-γ产生的T细胞和肿瘤基质细胞中分泌的因素(如il - 1β、il - 4、il - 6、il - 10 IL-13)。激活细胞因子受体MDSCs导致STAT-signalling途径的激活,导致免疫抑制物质的生产(如TGF -β活性氧(ROS)和一氧化氮合成酶(NOS))。
MDSCs以几种不同的方式可以抑制抗肿瘤免疫反应。(我)MDSCs能够产生活性氧(ROS)和过氧亚硝基,负责大部分的负面影响T细胞ROS。变化引起的硝化的T细胞受体T细胞无能与MHC交互复杂的装甲运兵车,必须得到T特异性刺激(36,37]。(2)MDSCs可以抑制抗原特异性的抗肿瘤反应方式的高表达酶诱导一氧化氮合成酶(间接宾语),导致的一代。没有可以抑制T细胞功能虽然各种机制包括细胞信号通路的抑制和诱导T细胞DNA损伤。(3)Arginase-I MDSCs耗尽精氨酸的活动环境,导致T细胞耐受的诱导表达下调CD3ζ链的T细胞受体(38,39]。(iv)MDSCs阻止t细胞激活通过隔离半胱氨酸,从而限制必需氨基酸半胱氨酸的可用性(40]。(v)MDSCs可以抑制T细胞增殖产生il - 10和TGF -β(41]。(vi)抗肿瘤细胞,NK -和nkt细胞,可以抑制MDSCs通过TGF -β1-dependent机制。MDSC可以绑定到TGF -β通过膜结合受体在靶细胞TGF -β,从而激活细胞内途径NK-specific的差别导致对这些受体(41]。(七)等离子体膜表达的酶ADAM17 MDSCs劈开L-selectin幼稚T细胞,减少他们家网站的能力,他们可以被激活(42]。(八)MDSCs可以间接地增强通过诱导免疫抑制亚(43- - - - - -45]。(第九)MDSCs区分某些生物条件下成熟的巨噬细胞功能主管或DCs影响tumoural反应(46]。
4.2。针对MDSCs
吉西他滨和5 -氟尿嘧啶(5 fu)显示在MDSC选择性细胞毒性在小鼠肿瘤模型47]。tumour-bearing小鼠5 -氟尿嘧啶治疗导致MDSC的数量减少动物的脾脏和肿瘤床而无显著影响T细胞,NK细胞,DCs或B细胞。5 -氟尿嘧啶显示优越的功效在吉西他滨耗尽MDSC和选择性地诱导MDSC凋亡细胞死亡(47]。
基因表达谱分析的多种肿瘤类型识别自洽场(c - kit配体)作为候选肿瘤因子参与MDSC积累。使用酪氨酸激酶抑制剂抑制c - kit舒尼替导致MDSC的数量减少和发达tumour-bearing Treg动物(49]。
MDSCs ROS的产生,负责大部分的负面影响T细胞是高度取决于cyclooxygenase-2 (cox - 2)酶活性50]。诱导cox - 2酶在前列腺素的生物合成是至关重要的。塞来昔布是一种选择性cox - 2抑制剂。因此,我们研究塞来昔布治疗的效果这四个MDSC子集被识别tumour-bearing小鼠的脾脏(51]。当结合位于免疫疗法和塞来昔布治疗,显著改善免疫疗法是比较没有或单一方法治疗。饮食塞来昔布治疗tumour-bearing小鼠预防所有MDSC亚型的地方和系统性的扩张,以及他们的抑制功能受损。在国家癌症研究所,同种异体肿瘤细胞疫苗结合塞来昔布和有节奏的口服环磷酰胺作为佐剂在胸恶性肿瘤(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01143545);用环磷酰胺的基本原理是在本文进一步讨论。
4.3。肿瘤相关巨噬细胞
白细胞浸润的巨噬细胞是主要的组件在肿瘤微环境52),甚至被描述为癌症相关炎症的关键协调器(53]。经典(M1)激活巨噬细胞,暴露于干扰素-γ抗肿瘤活性和轻微的活动。对il - 4或IL-13 (M2)激活巨噬细胞进行选择。M2巨噬细胞的组织修复,组织改造,和免疫调节。tam通常有M2巨噬细胞的表型和功能类似,并显示一个有缺陷的NF -κB激活,以应对不同的促炎信号(54]。
TAM招聘在肿瘤是由一些细胞因子,其中CCL2似乎是主要的球员;其他单核细胞趋化因子参与招聘CCL5, CCL7, CXCL8, CXCL12,以及细胞因子如VEGF、PDGF和生长因子- csf (53]。它已被证明对tam MO-MDSCs能够区分。因此,类似招聘描述因素导致tam和MDSCs进入肿瘤组织的渗透55]。此外,肿瘤微环境的动态变化发生在从肿瘤早期肿瘤事件向高级阶段过渡导致局部缺氧,血糖水平低、低博士这些事件在肿瘤microphysiology驱动开关从M1向M2型巨噬细胞。
tam能够抑制过继免疫反应通过各种机制和促进血管生成和肿瘤侵袭性。(我)tam能够产生免疫抑制细胞因子,如CCL17, CCL18, CCL22, il - 1β,il - 6、il - 10和TGF -β。il - 10与il - 6可能导致upregulation tam的分子与抑制肿瘤特异的T细胞免疫(56]。(2)tam表达酶吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),一个著名的抑制T细胞的活化。被罩催化分解代谢的色氨酸,必不可少的氨基酸收购T细胞激活(57]。(3)通过间接方式tam导致免疫抑制。分泌CCL18导致招聘的本地T细胞。幼稚T细胞进入肿瘤微环境的吸引力可能会诱导T细胞无力(58]。除了CCL18, CCL17和CCL22大量表达。这些细胞因子与CCR4受体表达的亚群和诱导辅助2极化(59]。通过表达VEGF, TAM可以通过装甲运兵车和吸引MDSCs阻止抗原的摄取,可作为TAM前体但也积极抑制T细胞功能。MDSCs根据前列腺素E2 (PGE2)的函数。PGE2分泌许多类型的癌症;然而,tam也能产生PGE2,因此帮助MDSC函数(60]。(iv)在肿瘤间质,tam产生矩阵metalloproteases (MMP)和其他蛋白酶,导致细胞外基质的降解。在这个过程中,一些细胞因子,趋化因子,生长因子释放促进的矩阵和促进内皮细胞存活和迁移,从而增强了血管生成(61年]。(v)除了间接机制,血管生成也直接刺激了tam。tam可以产生proangiogenic等因素血管内皮生长因子(VEGF)、转化生长因子(TGF)β和血小板源生长因子(pdgf)。这些因素导致neovascularisation的释放,特别是在低氧区域内肿瘤(53,62年]。(vi)除了血管生成,tam也参与lymphangiogenesis强烈,这一过程由很多因素包括VEGF-C和VEGF-D通过VEGFR3 [53]。(七)肿瘤微环境的范围之外,但一般肿瘤生物学的关键一步,tam配合肿瘤传播通过促进入侵特征。的一个主要因素是TNF -β:coculture与巨噬细胞增强肿瘤细胞侵袭性的肿瘤细胞通过TNF-dependent MMP诱导巨噬细胞(53]。
4.4。针对tam
有越来越多的证据支持的假设对tam的影响可能导致的抗肿瘤效应磷酸盐(63年]。我们调查了,每年影响次唑来膦酸(ZA) mesothelioma-inoculated老鼠。我们的数据显示,除了咱macrophage-inducing文化条件显著抑制F4/80 upregulation, MHCII, CD11c。此外,这些数据显示,增加肿瘤上层清液导致两极分化的巨噬细胞表型对M2亚型,咱可以防止这种极化在体外,导致在CD206表达显著减少巨噬细胞培养在咱的存在。在活的有机体内然而,肿瘤进展和生存上没有显著差异可以观察到咱未经处理的老鼠和老鼠之间,由于tam与减少MDSC的增加(64年]。
il - 6在卵巢癌肿瘤刺激巨噬细胞浸润,最近,它已经表明,这一行动可以抑制抗体中和anti-IL-6 siltuximab在临床前和临床研究65年]。
最近的一项研究表明,激活的巨噬细胞CD40抗体的注入可能诱发macrophage-mediated肿瘤回归在30%的情况下在胰腺癌的小鼠模型和胰腺癌患者(66年,67年]。
自TGF -β负责皮肤肿瘤浸润的巨噬细胞,从而使肿瘤逃避免疫破坏(68年),TGF -β似乎是一个主要玩家在抑制肿瘤微环境的形成。封锁TGF -β已经被证明可以增强肿瘤疫苗功效,但此刻的确切机制尚未阐明69年]。自从CCL2招募tam中起着重要作用,anti-CCL2将是一个合乎逻辑的步骤在预防这种招聘。然而,似乎anti-CCL2并不妨碍tam的涌入(70年];这可能是由于无法达到一个适当的剂量的肿瘤微环境中anti-CCL2抵消tam的涌入。
4.5。调节性T细胞
的CD4 + T细胞亚群是一个人口自身免疫预防的核心作用,促进宽容通过抑制功能广泛的细胞目标(71年]。人类亚群的特点是CD25(- 2受体的表达α链),forkhead盒P3 (Foxp3)转录因子、激素性TNF-receptor-related-protein (GITR),淋巴细胞激活基因3 (LAG-3),细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4 (CTLA4)的差别,对这些CD127 (IL-7R);然而,所有这些标记不是真正Treg特定[72年]。亚群可分为自然亚群和自适应亚群。自然treg autoreactive T细胞的抑制很重要的选择过程,因此自然treg保持外围公差对自体抗原防止自身免疫。在人类中,这些细胞代表2 - 5%的总循环CD4 + T细胞在外周血73年]。自适应亚来自幼稚T细胞,并引发的次优TGF -抗原刺激和刺激β。自适应亚群可以分为il - 10分泌treg I型(Tr1细胞),TGF -β生产亚(Th3细胞)或IL-35分泌亚(iTr35细胞)。这些细胞具有免疫抑制细胞因子的分泌直接抑制T细胞并将DCs转化为抑制抗原呈递细胞(74年]。这种传染性传播的抑制能力,主要由IL-35从亚群,其他T细胞被称为传染性公差(75年]。
亚群渗透人类癌症,他们的患病率在tumour-infiltrating在外周血淋巴细胞比例远远高于他们,构成的20%或更多tumour-infiltrating CD4 +淋巴细胞(76年]。血液中高浓度的亚群已确定的癌症患者,与正常的人相比,他们的存在为贫困生存预测(77年]。在间皮瘤患者中,高浓度的亚群也被确认在胸膜液体,具有明确病人的变化(78年]。
自然treg胸腺中提取并迁移到边缘。它提出了亚需要激活和/或从外围扩大和骨髓。因为25%的CD4 + T细胞在骨髓功能亚群,有人建议,骨髓体液和细胞免疫调节中发挥着积极的作用。
TAA-specific treg积累在周围淋巴器官和肿瘤。然而TAA-specific亚也在骨髓中发现,表明激活后亚可以迁移到骨髓和诱导T细胞耐受这些细胞进入循环79年]。虽然确切的机制还没有完全探索,它已经表明,CCR4 + (CCL22受体)亚群迁移对肿瘤微环境表达CCL22 [12]。CD62L和CCR7也被描述为重要的导航标记亚(80年]。CD62L至关重要的迁移treg引流淋巴结。CCR7表达了大多数亚群,基本在归航淋巴器官和微环境表达CCL19 (CCR7的配体)81年]。
mdcs和tam亚群有几个途径限制抗肿瘤反应。(我)直接亚群之间的信息交互和耐受诱导的靶细胞是重要的亚群(82年]。这些靶细胞包括CD4 +和CD8 +效应细胞、B细胞、NK、T细胞,DCs和单核细胞/巨噬细胞。信息绑定激活导致细胞凋亡的细胞程序性死亡配体(pdl)、穿孔素的释放83年]和granzyme-A或B [36),通过减少细胞内的扩散通过upregulation环腺苷酸(84年,85年]。(2)亚群产生自己或诱导等细胞分泌免疫抑制细胞因子il - 10, IL-35, TGF -β以减轻免疫反应(86年),而且其他分子由亚像一氧化碳87年]和galectins [88年)据报道,在镇压中扮演角色。然而,个体抑制因素的相对重要性取决于目标疾病和实验模型。(3)亚群可以抑制抗肿瘤效应NK和NK T细胞通过膜结合TGF -β(89年]。绑定的膜结合TGF -βTGF -亚群β受体在靶细胞会导致细胞内途径的激活,而最终的差别导致了对这些NKG2D-receptor NK和NKT细胞。(iv)CTLA4 + treg诱导吲哚胺2的表达,3-dioxygenase (IDO)装甲运兵车,一个强有力的监管分子介导的分解代谢必需氨基酸色氨酸进入proapoptotic犬尿氨酸,这是有毒的邻近的T细胞(90年]。(v)亚群正在形成聚集在DCs防止DCs和T细胞之间的联系,以这种方式打扰的诱导适应性免疫应答通过防止适当的抗原表达(91年,92年]。(vi)Treg聚合会导致减少upregulation CD80和CD86未成熟dc成熟dc(这些差别,对这些基因的分子93年]。这些现象是抗原特异性和依赖淋巴细胞关联抗原1 (LFA-1)和CTL-associated蛋白4 (CTLA-4) [22]。(七)亚诱导B7-H4表达式由装甲运兵车,B7家族的成员消极调节t细胞反应(94年]。(八)表达的胞外酶CD39和CD173 treg可以水解pericellular ATP / AMP到营地或免疫抑制腺苷核苷(95年]。(第九)绑定的淋巴细胞激活基因3 (LAG3)亚群MHC II级分子表达上不成熟的直流抑制DC的成熟(96年]。(x)激活亚群,表达更多的高亲和性IL-2R比传统的T细胞,可能从微环境中吸收- 2,因此饿死效应T细胞需要生存[- 297年]。
然而,这些机制可以解释所有方面的抑制。很可能,各种组合的几种机制操作,根据环境和免疫反应的类型。
4.6。针对亚群
由于亚群的重要作用的免疫监视和免疫治疗的失败,许多试图耗尽treg或抑制其功能在癌症患者的研究。许多策略来降低亚目标CD25、占IL-2R的α亚基,表面存在亚群和激活细胞。工程重组融合蛋白- 2和白喉毒素(denileukin diftitox [Ontak])和其他CD25-directed抗毒素(daclizumab、LMB-2 RFT5-SMPT-dgA)追究Treg损耗,这似乎杀有选择地表达- 2受体淋巴细胞。但是,早期人体试验没有证明,这种方法会导致肿瘤回归和表明,这些策略可能不充分耗尽Foxp3 + treg也可以消耗抗肿瘤效应细胞(98年- - - - - -101年]。其他可能的方法来减少免疫抑制的亚群通过CTLA-4封锁(例如,ipilimumab) [102年,103年),anti-GITR激动[104年],和疫苗接种Foxp3 [105年),和其他一些建议方法,如抑制、TGF -βectonucleotidase(表达的亚群并生成免疫抑制腺苷),或其他代理的激活OX40或toll样受体等8尚未被证明是有益的。IL-7政府证明增加T细胞数量和减少人类Treg分数(106年];相反,其他报告表明IL-7导致亚群的发展(107年,108年]。总之,有许多相互矛盾的结果在废除亚群的作用,因此目前还不清楚这对于癌症治疗方法的前景。
低剂量环磷酰胺(CTX)阻止的开发和功能亚群(109年];然而,这种影响背后的机制是不完全理解。我们调查的影响CTX免疫抑制,和CTX和华盛顿免疫疗法的研究在小鼠MM模型(110年]。我们的数据表明,低剂量CTX节拍器的管理有很强的immune-modulating效果在活的有机体内。这是目前在间皮瘤患者的临床试验测试(ClinicalTrials.gov标识符:NCT01241682)。亚可以显著降低小鼠antimurine CCL2 / CCL12单克隆抗体,导致显著减少Treg细胞在脾脏和肿瘤。使用这些抗体、肿瘤微环境也大大改变了。这导致一个重大改进免疫疗法(69年]。索拉非尼已被证明为亚群细胞毒性,尽管途径并不完全理解。索拉非尼治疗相关的频率减少Treg细胞没有影响外周免疫效应细胞的功能(111年]。最近,p300被发现是一个重要的目标主机Foxp3 + Treg函数的调制,并使用小分子抑制剂,抑制p300 C646 (p300i), Foxp3乙酰化作用和抑制Treg功能受损(112年]。
4.7。免疫佐剂疗法
免疫治疗的另一种方法是提高免疫系统的内在活性。在这个领域,ipilimumab是被证明是活跃在转移性黑色素瘤(113年]。Ipilimumab是一种单克隆抗体对细胞毒性t淋巴球抗原(CTLA) 4。它通常是在低水平表达天真效应T细胞表面的但是是调节细胞表面有持久而强烈的刺激通过T细胞受体(TCR)。CTLA-4然后与CD28 CD80 / CD86在装甲运兵车,有效地关闭细胞信号,从而作为生理“刹车”激活免疫系统(114年]。Ipilimumab阻止这个反馈抑制,导致一个不减对肿瘤的免疫反应。然而,这种疗法的副作用,可以宽容差别明显由于对这些患者自身的正常组织,和结肠炎患者经常会出现在[115年]。间皮瘤的临床前模型描述,第二阶段试验目前正在意大利(26]。
其他临床方法的toll样受体(TLR)配体激活DCs (116年]或TLR7受体激动剂诱导系统性,CD8 + t细胞,i型干扰素抗肿瘤反应(117年]。
5。需要修改响应评价免疫疗法
免疫疗法是一种新的药物治疗间皮瘤。看到在前列腺癌和ipilimumab Sipuleucel-T在黑色素瘤,改善患者的总体生存是见过;然而,代理并没有改变最初的疾病进展。甚至一个瞬态恶化的疾病表现通过已知的病变进展或出现新病灶的可以看到,前疾病稳定或肿瘤退化。
普遍接受的治疗模式,然而,表明治疗应该首先减少肿瘤体积,使用CT扫描可以测量的。此外,无进展生存越来越作为研究的另一个端点。这似乎是不幸的免疫治疗,这可能启动免疫反应,最终减慢肿瘤生长速率,导致更长时间的生存,而不是减少肿瘤体积CT或增加无进展生存(图3)。这些假设未来试验目前计划调查;然而,临床医生这时可能需要重新考虑如何衡量成功的免疫治疗方法(48]。
6。总结
总之,间皮瘤的免疫系统的作用是巨大的。肿瘤使用邪恶的技巧来逃避免疫监视和利用自己免受免疫系统。免疫疗法试图调节免疫系统加强抗肿瘤效应,这是不幸的是受到这些肿瘤的防御机制。这时,MSDCs, tam和亚群似乎是关键球员在这个过程中,但无疑扩展研究最终将解开这个复杂的相互作用的细胞,能揭示更多细胞类型和/或亚型。针对这些防御机制可以充分释放潜在的免疫治疗的关键。因为一些细胞类型负责肿瘤生存,可能联合治疗针对多种细胞类型是必要的。激动人心的,免疫疗法在几种肿瘤类型建立了行之有效的治疗近年来和有前景的结果,许多试验正在进行。间皮瘤的第一步,而且,使用积累知识,免疫疗法将希望被证明是一种有效的治疗。