在多发性骨髓瘤特异性免疫治疗免疫原性靶

摘要

多发性骨髓瘤仍然是一种不治之症，尽管近年来新的治疗方法和药物改善了预后。复发发生在大多数患者，最终成为致命的。免疫治疗可能是一种强有力的干预手段，以维持对微小残留疾病的长期控制，甚至根除播散的肿瘤细胞。在多发性骨髓瘤患者中发现了几种肿瘤相关抗原。这些抗原以肿瘤特异性或肿瘤限制性模式表达，能够引起免疫反应，因此可以作为免疫治疗的靶点。这篇综述讨论了免疫原性抗原对多发性骨髓瘤的治疗潜力。

1.介绍

多发性骨髓瘤(MM)将占2010年美国估计20,180例新癌症病例，其中男性11,170例，女性9,010例，估计10,650例死亡[1］．自体干细胞移植和新药物如沙利度胺、来那度胺和硼替佐米的应用改变了骨髓瘤的治疗并延长了总生存率[2- - - - - -4］．在监测流行病学和最终结果数据库中报告的5年生存率从1975年的25%上升到2003年的34%，这是由于现有的更新和更有效的治疗方案[5，6］．然而，即使达到完全缓解，患者还是会复发。复发的病人，通常是老年患者[7而骨髓瘤细胞对以前的治疗已获得耐药性，很可能对类似药物产生交叉耐药性。因此，MM患者的最终结局是悲伤的，MM仍然是一种不治之症。新的治疗方法仍有望进一步改善MM患者的预后。

抗肿瘤免疫疗法被证明是良好耐受的，被认为是不可能的交叉抗性与目前的药物并因此可能是一个强有力的干预以保持微小残留病或甚至根除弥散性肿瘤细胞[长效控制8，9］．一些免疫治疗已经取得了临床成功，并且已被批准用于肿瘤，采用单克隆抗体或免疫细胞。例如，Rituximab是抗CD20抗体，延长了B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者的存活率。Rituximab的用药作为单一治疗或与化疗组合一直是NHL的标准处理。[10.，11.］．Sipuleucel-T是由在体外脉冲与肿瘤相关抗原的自体的PBMC的活性细胞免疫疗法。从Sipuleucel-T益处通过相III随机试验患者去势抗性前列腺癌的证实[12.而Sipuleucel-T已成为FDA批准的首个治疗实体肿瘤的细胞疗法。然而，对MM具有明确临床益处的免疫治疗尚未建立。在MM患者中已经发现了几种肿瘤相关抗原。其中一些抗原以肿瘤特异性或肿瘤限制性模式表达，并能够引起免疫反应。因此，它们可能成为免疫治疗的候选靶点。这篇综述讨论了在MM中存在的免疫原性抗原，并对MM患者有治疗潜力。

2.目标在MM特异性免疫治疗

2.1。免疫原性抗原

在MM中发现了少数但数量越来越多的免疫原性抗原，包括MM免疫球蛋白的独特型、MUC1、WT1、癌睾丸抗原(CTAs)亚群、透明质酸介导的运动受体(RHAMM)、Dickkopf1 (DKK1)和HM1.24。独特型是指任何一种免疫球蛋白的独特免疫学特性。通常每个b细胞克隆会合成一种b细胞特有的免疫球蛋白。由于MM是一种克隆b细胞恶性肿瘤，独特型被认为是肿瘤特异性甚至是个体特异性抗原[53］．其他免疫原性抗原与其他实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤共有。这些抗原能够引起MM患者的体液和细胞免疫反应(下文讨论)，其中大多数与细胞周期或增殖有关[13.，17.，22.，26.，35.，39.，45.)(表1）.因此，这些抗原被认为是免疫疗法的具有竞受靶标结构。

２.２.MM中表达的免疫靶点

上述免疫原性抗原在MM细胞中表达频繁，在正常组织中表达受限，非常适合作为免疫靶点。个体基因型(13.], RHAMM [36.]，DKK1 [39.，40]和HM1.24 [46.]在几乎所有的MM患者表达;MUC1 [18.], WT1 [23.]和MAGE-C1 [27.- - - - - -30.在大多数MM患者中都有表达，约44%的MM患者中检测到ropporin [33.］．在正常组织中其表达被限制[13.，24.，31.，34.，35.，40，41.，46.]除了MUC1之外。Muc1在最简单的上皮细胞的腔表面上普遍地表达。然而，对恶性细胞MUC1过表达并异常糖基化[19.]，因此可以与正常细胞上的MUC1区分开来。值得注意的是，HM1.24被认为优先在终分化的b细胞上表达，在MM细胞上过表达，而在其他正常组织中不表达或轻微表达[46.］．然而，最近的一份报告质疑了HM1.24的表达模式以及HM1.24作为免疫治疗靶点的合理性。Erikson等通过组织芯片研究了HM1.24的表达，发现它在许多正常细胞类型中表达，包括肝细胞、肺细胞、胰腺和肾脏、上皮细胞、单核细胞和血管内皮细胞[45.］．表达谱的差异归因于免疫检测的敏感性的差异。因此，需要重新考虑HM1.24的表达谱和HM1.24靶向免疫治疗的安全性。

2.3。针对免疫原性抗原在MM的特异性免疫应答

作为MM中第一个被发现的肿瘤相关抗原，独特型已被大量实验证明具有免疫原性，临床试验进一步证实了其免疫原性[13.- - - - - -16.］．衍生自MUC1的HLA-A2限制肽用于脉冲树突细胞（DCS）并产生特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。这些特异性CTL对表达MUC1的骨髓瘤细胞系具有细胞毒性。来自HTERT的另一种肽也在该实验中显示出类似的效果[21.］．据报道，在MM患者中，MUC1抗体自发形成，尽管水平较低[20.］．

在MM患者中也有cta特异性免疫应答的报道。在MM患者中检测到针对NY-ESO-1的自发抗体和T淋巴细胞。在自体抗原提呈细胞(APCs)与ny - eso -1来源的肽类似物脉冲后，特异性ctl能够裂解原代MM细胞[54］．Ropporin是2007年发现的一种新型CTA [34.］．所有患者血清中均检测到特异性抗体，免疫细胞化学染色显示洛丙泊林蛋白染色。此外，研究还证实了在MM细胞表面发现了一种ropporin蛋白，这表明该蛋白可以作为抗体治疗的靶点。此外，负载了ropporin的自体树突状细胞孵育产生了特异性ctl，对自体MM细胞具有细胞溶解作用[33.］．

MAGE-C1是MM中表达最普遍的CTA。最近几项研究对MAGE-C1在MM患者中的免疫原性进行了研究。Lendvai等人首先描述了在MM患者中检测到的针对MAGE-C1的CD8+ t细胞反应，这些CD8+ t细胞反应仅限于CD138+骨髓瘤细胞中表达MAGE-C1 mRNA的患者。然而，本研究样本量较小，需要从进一步的样本中生成更多的扩展数据[26.］．HLA-A2限制性表位已经从MAGE-C1识别，并且特异性CD8 + T细胞能够识别MAGE-C1表达骨髓瘤细胞[31.，这可能有助于MAGE-C1靶向免疫治疗的发展。对MAGE-C1的CD4+ t细胞反应，对于强大的免疫效果是必不可少的，也有报道，尽管尚未在MM患者中发现[55］．此外，在50%的MM患者和几乎所有MAGE-C1表达骨髓瘤细胞的患者中检测到针对MAGE-C1的特异性抗体，表明MAGE-C1衍生的表位具有高免疫原性[32.］．然而，在Lendvai等人的研究中，可能由于样本量小，未检测到同时性体液免疫反应[26.］．

Dickkopf1 (DKK1)是一种分泌蛋白，通过抑制Wnt/而阻碍骨形成β-catenin途径，从而有助于MM的骨溶解性骨病[56］．钱等．从DKK1中鉴定出hla - a2限制性肽段，并接种HLA-A*0201转基因小鼠证明其免疫原性。在MM患者中检测到相应的特异性CTL前体细胞，尽管频率较低。通过装载DKK1多肽的自体DCs刺激产生特异性T细胞，这些T细胞能够以HLA-A2限制性的方式裂解表达DKK1的细胞，包括自体原代MM细胞[40］．在最近的另一篇报道中，研究了DKK1-DNA疫苗在小鼠MM模型中的有效性。该疫苗诱导了强而特异的CD4+和CD8+ t细胞应答。此外，该疫苗能够保护小鼠免受MM的攻击，并对已建立的MM表现出治疗效果[44.］．两种抗DKK1中和抗体已被测试为携带人原发生物的小鼠的治疗剂。这两种抗体降低了骨溶解骨吸收和增加的骨形成，表明它们对姑息治疗的潜在应用。此外，两种抗体还抑制了骨髓瘤细胞生长在活的有机体内，可能通过骨髓基质细胞/ mm细胞粘附和产生IL-6的堵塞[42.，43.］．

HM1.24抗原（也被称为CD317，BST2，或tetherin）是参与控制病毒感染的表面分子[45.］．HM1.24加载的DCS能够诱导特定CTL体外来自健康志愿者和MM患者的外周血特异性ctl显示出识别和溶解骨髓瘤细胞的能力[50- - - - - -52］．在HM1.24内已鉴定出几个HLA i限制性表位，并被证明具有有效的免疫原性[52，57］．通过靶向HM1.24，可以获得更有关体液免疫反应的迹象。已经开发了一种人源化的抗HM1.24单克隆抗体，并通过诱导抗体依赖性细胞细胞毒性（ADCC）表现出抗髓瘤效应[47.］．在异种移植小鼠模型，该抗体抑制肿瘤生长，减少肿瘤负荷，和骨髓瘤的小鼠的生存时间延长的注射[48.］．Defucosylation可以进一步提高对初级骨髓瘤细胞的ADCC [49.］．

２.４.针对免疫靶点的临床试验

在公布的临床试验中被视为治疗目标的独特型，WT1和Rhamm。几项研究已经研究了用作MM的患者的使用型蛋白质或肽脉冲DC作为疫苗[16.］．在一些患者中引发了免疫反应，但临床反应是罕见的。这种不令人满意的异常疫苗接种的结果部分由于独立型蛋白质的弱免疫性[58］．不同的方法是临床评价下增强独特型靶向免疫应答59，60］．

在一名晚期化疗耐药MM患者中进行了WT1肽基疫苗接种。接种后WT1特异性ctl的频率增加。BM中骨髓瘤细胞由85%下降至25%，尿中M蛋白由3.6 g/d下降至0.6 g/d。骨闪烁图显示骨病变改善，特别是肋骨，因此临床反应被评估为最小(EGBMT标准)[25.］．

在RHAMM中已鉴定出hla - a2限制性表位[61]，和最稳健的一个，其被命名R3，在临床肽接种试验中测试在急性骨髓性白血病，骨髓增生异常综合征，和MM。七名MM患者被招募并表现出令人振奋的结果。在6/7（85.7％）患者中观察到的免疫应答和三他们显示出积极的临床疗效，这是由减少的游离轻链的血清水平表现[37.，38.］．免疫反应和临床反应的高频表明RHAMM可能是针对MM的T细胞治疗的新靶点。

此外，一些临床试验正在进行中，以研究NY-ESO-1或MAGE-A3肽与GM-CSF (NCT00090493)、MUC1肽与GM-CSF (NCT01232712)或独特型- klh和t细胞(NCT01426828)在MM患者(http://www.clinicaltrials.gov/）.这些临床试验将提供更多的证据，证明利用不同靶点对MM进行特异性免疫治疗。

3.未来展望

不同的免疫原性靶点在MM中表达，必须在未来的临床试验中进行评估，以检测其临床相关性。候选抗原可能是从MM中识别的，或者在MUC1和WT1等其他恶性肿瘤中显示出治疗潜力的抗原。CD4+ t细胞活化是诱导有效免疫效应不可或缺的一种机制。15.], MUC1 [21.]和DKK1 [44.]以mm。因此，需要进一步研究刺激CD4 + T细胞的能力和免疫原靶的相应表位。佐剂有助于在MM患者中打破免疫耐受性，增强免疫效应，但必须为个体抗原建立最佳佐剂[59］．二价或针对不同抗原多价疫苗可能是加强免疫反应和防止免疫逃避的另一种策略。

4.总结

有迫切需要新的治疗来改善患者的结果毫米。越来越多的免疫原性抗原被发现在毫米,从而有可能为毫米开发特定的免疫疗法。他们中的一些人已经在临床免疫接种试验和测试生成的重要成果。针对这些抗原的免疫治疗可能是一种有希望的方法来减少或延迟复发，从而改善MM的预后。

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