CDI. 临床和发育免疫学 1740-2530 1740-2522 Hindawi出版公司 820394 10.1155 / 2012/820394 820394 评论文章 多种骨髓瘤中特定免疫疗法的免疫原性靶标 张 陆 1,2 Gotz 土地肥沃的 1 霍夫曼 苏珊 1 格式 jochen. 1 易 清 1 内科科技部III 乌尔姆大学 89081年乌尔姆 德国 uni-ulm.de 2 肿瘤科 同济医学院附属同济医院 华中科技大学 430000年武汉 中国 Hust.edu.cn. 2012年 7 05. 2012年 2012年 27 12. 2011年 05. 02. 2012年 2012年 版权所有©2012 Lu Zhang等人。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

虽然最近通过新型治疗剂和代理商改善了预后，多发性骨髓瘤仍然是可治区的疾病。复发发生在大多数患者中，最后变成致命。免疫疗法可能是一种强大的干预，以维持对最小残留疾病的延长控制或甚至根除散发肿瘤细胞的延长控制。已经在多发性骨髓瘤患者中鉴定了几种肿瘤相关的抗原。这些抗原以肿瘤特异性或肿瘤限制模式表达，能够引发免疫应答，因此可以作为免疫疗法的靶标。该综述讨论了多种骨髓瘤的治疗潜力免疫原性抗原。

 1.介绍

多发性骨髓瘤(MM)将占2010年美国估计20,180例新癌症病例，其中男性11,170例，女性9,010例，估计10,650例死亡[ 1］.实施自体干细胞移植和新药如沙利度胺，即苯二甲醛和硼替佐米改变了骨髓瘤的管理，并扩展了整体生存[ 2- - - - - - 4］.在监测流行病学和最终结果数据库中报告的5年生存率从1975年的25%上升到2003年的34%，这是由于现有的更新和更有效的治疗方案[ 5， 6］.然而，即使达到完全缓解，患者还是会复发。复发的病人，通常是老年患者[ 7而骨髓瘤细胞对以前的治疗已获得耐药性，很可能对类似药物产生交叉耐药性。因此，MM患者的最终结局是悲伤的，MM仍然是一种不治之症。新的治疗方法仍有望进一步改善MM患者的预后。

证明抗肿瘤免疫疗法被耐受耐受，并被认为与目前的药物不太可能减抗，因此可能是保持对最小残留疾病的长期控制或甚至根除散发肿瘤细胞的强烈干预措施 8， 9］.一些免疫治疗已经取得了临床成功，并且已被批准用于肿瘤，采用单克隆抗体或免疫细胞。例如，Rituximab是抗CD20抗体，延长了B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的患者的存活率。Rituximab的用药作为单一治疗或与化疗组合一直是NHL的标准处理。[ 10.， 11.］.Sipueucel-T是一种活性细胞免疫疗法，由体外脉冲的自体PBMC组成，具有肿瘤相关的抗原。通过III期随机试验抵抗阉割前列腺癌的患者证实了SipuEucel-T的益处[ 12.SipuEucel-T已成为FDA批准的固体肿瘤的第一个细胞治疗性。然而，尚未建立明确临床益处的免疫疗法尚未以mm确定。已经在MM的患者中鉴定了几种肿瘤相关的抗原。其中一些以肿瘤特异性或肿瘤限制的模式表达，并且能够引发免疫应答。因此，它们可能是免疫疗法目标的候选者。该综述讨论了以mm为单位存在的免疫原性抗原，并且具有MM患者的治疗潜力。

 2.特异性免疫疗法的靶标 2.1。免疫原性抗原

在MM中发现了少数但数量越来越多的免疫原性抗原，包括MM免疫球蛋白的独特型、MUC1、WT1、癌睾丸抗原(CTAs)亚群、透明质酸介导的运动受体(RHAMM)、Dickkopf1 (DKK1)和HM1.24。独特型是指任何一种免疫球蛋白的独特免疫学特性。通常每个b细胞克隆会合成一种b细胞特有的免疫球蛋白。由于MM是一种克隆b细胞恶性肿瘤，独特型被认为是肿瘤特异性甚至是个体特异性抗原[ 53］.其他免疫原性抗原与其他实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤共有。这些抗原能够引起MM患者的体液和细胞免疫反应(下文讨论)，其中大多数与细胞周期或增殖有关[ 13.， 17.， 22， 26， 35， 39， 45)(表 1）.因此，这些抗原被认为是免疫治疗的有效靶点结构。

有希望的免疫靶点在MM中的表达谱和免疫反应。

抗原 函数 表达在毫米 正常组织表达 MM的体液反应 MM中CD8+ t细胞反应 MM的CD4+ t细胞反应 MM临床试验
个体基因型 对B细胞功能和生存是必不可少的[ 13.］ 近100% ( 13.］ b细胞( 13.］ 是的 [ 14.］ 是的 [ 13.， 15.］ 是的 [ 15.］ I-II期，临床反应令人失望[ 16.］
MUC1 多种功能，包括表面屏障，信号转换等[ 17.］ 完全糖基化:73%分化依赖糖型:59%癌症相关糖型:36% [ 18.］ 普遍存在于大多数简单上皮细胞的管腔表面[ 19.］ 是的 [ 20.］ 是的 [ 21］ 是的 [ 21］ ND
WT1 转录因子( 22］ 频繁但水平较低[ 23］ 胎盘( 24］ ND 是的 [ 25］ ND 一名患者报道，显示骨髓瘤细胞减少[ 25]，
MAGE-C1 可能是细胞周期失调[ 26］ 70 - 80% ( 27- - - - - - 30.］ Testis，胎盘[ 31］ 是的 [ 32］ 是的 [ 26］ ND ND
Ropporin 未知 44% ( 33］ 睾丸( 34］ 是的 [ 34］ 是的 [ 33］ ND ND
RHAMM 有丝分裂纺锤体的形成，信号转导[ 35］ 100% ( 36］ 睾丸，胎盘，胸腺[ 24， 35］ ND 是的 [ 37， 38］ ND 两项I/II期肽疫苗试验，包括7例MM患者，其中3例显示临床反应[ 37， 38］
DKK1 成骨细胞分化的抑制剂[ 39］ 几乎所有病人[ 40］ 胎盘、前列腺及睾丸[ 40， 41］ 是的 [ 42， 43］ 是的 [ 40， 44］ 是的 [ 44］ ND
HM1.24 抗病毒限制因子[ 45］ 100% ( 46］ 最终分化的b细胞* [ 46］ 是的 [ 47- - - - - - 49］ 是的 [ 50- - - - - - 52］ ND ND

* HM1.24在正常组织中的表达有待进一步研究。

ND:没有资料。

 ２.２.MM中表达的免疫靶点

上述免疫原性抗原在MM细胞中表达频繁，在正常组织中表达受限，非常适合作为免疫靶点。个体基因型( 13.], RHAMM [ 36], DKK1 [ 39， 40]和HM1.24 [ 46]几乎所有MM患者都表达;muc1 [ 18.], WT1 [ 23]和MAGE-C1 [ 27- - - - - - 30.在大多数MM患者中都有表达，约44%的MM患者中检测到ropporin [ 33］.在正常组织中，它们的表达受到限制[ 13.， 24， 31， 34， 35， 40， 41， 46，但MUC1除外。MUC1在大多数简单上皮细胞的管腔表面普遍表达。然而，在恶性细胞中MUC1过表达并异常糖基化[ 19.]，因此可以与正常细胞上的MUC1区分开来。值得注意的是，HM1.24被认为优先在终分化的b细胞上表达，在MM细胞上过表达，而在其他正常组织中不表达或轻微表达[ 46］.然而，最近的一份报告质疑了HM1.24的表达模式以及HM1.24作为免疫治疗靶点的合理性。Erikson等通过组织芯片研究了HM1.24的表达，发现它在许多正常细胞类型中表达，包括肝细胞、肺细胞、胰腺和肾脏、上皮细胞、单核细胞和血管内皮细胞[ 45］.表达谱的差异归因于免疫检测的敏感性的差异。因此，需要重新考虑HM1.24的表达谱和HM1.24靶向免疫治疗的安全性。

 2.3。针对免疫原性抗原的特异性免疫应答

作为MM中第一个被发现的肿瘤相关抗原，独特型已被大量实验证明具有免疫原性，临床试验进一步证实了其免疫原性[ 13.- - - - - - 16.］.来自MUC1的hla - a2限制性肽被用于脉冲树突状细胞(DCs)并产生特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)。这些特异性ctl对表达MUC1的骨髓瘤细胞系表现出细胞毒性。另一种由hTERT衍生的肽在这个实验中也显示出类似的效果[ 21］.据报道，在MM患者中，MUC1抗体自发形成，尽管水平较低[ 20.］.

在MM患者中也有cta特异性免疫应答的报道。在MM患者中检测到针对NY-ESO-1的自发抗体和T淋巴细胞。在自体抗原提呈细胞(APCs)与ny - eso -1来源的肽类似物脉冲后，特异性ctl能够裂解原代MM细胞[ 54］.罗非林是2007年鉴定的新型CTA [ 34］.在所有患者的血清中检测到特异性抗体在免疫细胞化学中显示罗比林蛋白染色的患者。此外，证明了罗非林蛋白位于MM细胞的表面上，表明罗非林可以被利用为抗体治疗的靶标。此外，通过与装载兔子素的自体DC孵育而产生的特异性CTL，并针对自体MM细胞显示细胞溶解作用[ 33］.

MAGE-C1是MM中最常见的CTA。最近几项研究研究了MM患者的MAGE-C1的免疫原性。Lendvai等。首先描述了在MM患者中检测到的MAGE-C1的CD8 + T细胞反应，并且这些CD8 + T细胞应答仅限于在CD138 +骨髓瘤细胞中表达MAGE-C1 mRNA的患者。然而，本研究的样本量小，并且必须生成来自其他样本的更多扩展数据[ 26］.从MAGE-C1中鉴定出hla - a2限制性表位，特异性CD8+ T细胞能够识别MAGE-C1表达的骨髓瘤细胞[ 31，这可能有助于MAGE-C1靶向免疫治疗的发展。对MAGE-C1的CD4+ t细胞反应，对于强大的免疫效果是必不可少的，也有报道，尽管尚未在MM患者中发现[ 55］.此外，在50%的MM患者和几乎所有MAGE-C1表达骨髓瘤细胞的患者中检测到针对MAGE-C1的特异性抗体，表明MAGE-C1衍生的表位具有高免疫原性[ 32］.然而，在Lendvai等人的研究中，可能由于样本量小，未检测到同时性体液免疫反应[ 26］.

Dickkopf1 (DKK1)是一种分泌蛋白，通过抑制Wnt/而阻碍骨形成 β-catenin途径，从而有助于MM的骨溶解性骨病[ 56］.钱等 ．从DKK1中鉴定出hla - a2限制性肽段，并接种HLA-A*0201转基因小鼠证明其免疫原性。在MM患者中检测到相应的特异性CTL前体细胞，尽管频率较低。通过装载DKK1多肽的自体DCs刺激产生特异性T细胞，这些T细胞能够以HLA-A2限制性的方式裂解表达DKK1的细胞，包括自体原代MM细胞[ 40］.在最近的另一篇报道中，研究了DKK1-DNA疫苗在小鼠MM模型中的有效性。该疫苗诱导了强而特异的CD4+和CD8+ t细胞应答。此外，该疫苗能够保护小鼠免受MM的攻击，并对已建立的MM表现出治疗效果[ 44］.两种抗DKK1中和抗体已被测试为携带人原发生物的小鼠的治疗剂。这两种抗体降低了骨溶解骨吸收和增加的骨形成，表明它们对姑息治疗的潜在应用。此外，两种抗体还抑制了骨髓瘤细胞生长 在活的有机体内，可能通过骨髓基质细胞/ mm细胞粘附和产生IL-6的堵塞[ 42， 43］.

HM1.24抗原(也称为CD317、BST2或tetherin)是一种参与控制病毒感染的表面分子[ 45］.负载hm1.24的DCs能够诱导特异性ctl 在体外来自健康志愿者和MM患者的外周血特异性ctl显示出识别和溶解骨髓瘤细胞的能力[ 50- - - - - - 52］.在HM1.24内已鉴定出几个HLA i限制性表位，并被证明具有有效的免疫原性[ 52， 57］.以HM1.24为靶点，可以获得更多的体液免疫反应的证据。一种人源化的抗hm1.24单克隆抗体已经被开发出来，并通过诱导抗体依赖的细胞细胞毒性(ADCC)显示出抗yeloma作用[ 47］.注射该抗体抑制肿瘤生长，减少肿瘤载荷，延长骨胶小鼠模型中骨髓瘤小鼠的延长存活[ 48］.去焦作用可进一步增强ADCC对原发性骨髓瘤细胞的作用[ 49］.

 ２.４.针对免疫靶点的临床试验

在已发表的临床试验中，独特型、WT1和RHAMM已经作为治疗靶点进行了测试。一些研究调查了使用独特型蛋白或肽脉冲DCs作为MM患者的疫苗[ 16.］.部分患者出现免疫反应，但临床反应少见。MM独特型疫苗接种结果不理想的部分原因是独特型蛋白免疫原性弱[ 58］.目前正在临床评估不同的增强特异性免疫应答的方法[ 59， 60］.

在一名晚期化疗耐药MM患者中进行了WT1肽基疫苗接种。接种后WT1特异性ctl的频率增加。BM中骨髓瘤细胞由85%下降至25%，尿中M蛋白由3.6 g/d下降至0.6 g/d。骨闪烁图显示骨病变改善，特别是肋骨，因此临床反应被评估为最小(EGBMT标准)[ 25］.

在RHAMM中已鉴定出hla - a2限制性表位[ 61[急性髓性白血病患者患者的临床肽疫苗接种试验中，在临床肽疫苗接种试验中测试了最强大的，最强大的一种，术骨髓性白血病患者，骨髓性强化综合征和MM。招募七名MM患者并表现出令人兴奋的结果。在6/7（85.7％）患者中观察到免疫应答，其中三个显示出阳性临床效果，其表现为减少自由轻链血清水平[ 37， 38］.高频率的免疫反应和临床反应表明，RHAMM可能是一个有希望的靶细胞治疗MM。

此外，一些临床试验正在进行中，以研究NY-ESO-1或MAGE-A3肽与GM-CSF (NCT00090493)、MUC1肽与GM-CSF (NCT01232712)或独特型- klh和t细胞(NCT01426828)在MM患者( http://www.clinicaltrials.gov/）.这些临床试验将提供更多的证据，证明利用不同靶点对MM进行特异性免疫治疗。

 3.未来的视角

不同的免疫原性靶点在MM中表达，必须在未来的临床试验中进行评估，以检测其临床相关性。候选抗原可能是从MM中识别的，或者在MUC1和WT1等其他恶性肿瘤中显示出治疗潜力的抗原。CD4+ t细胞活化是诱导有效免疫效应不可或缺的一种机制。 15.]，muc1 [ 21]和DKK1 [ 44因此，其对CD4+ t细胞的刺激能力及免疫原性靶点的表位需要进一步研究。佐剂有助于打破MM患者的免疫耐受，增强免疫效果，但必须为单个抗原建立最佳佐剂[ 59］.对抗不同抗原的二价或多价疫苗可能是加强免疫反应并预防免疫逃避的另一种策略。

 4.总结

有迫切需要新的治疗来改善患者的结果毫米。越来越多的免疫原性抗原被发现在毫米,从而有可能为毫米开发特定的免疫疗法。他们中的一些人已经在临床免疫接种试验和测试生成的重要成果。针对这些抗原的免疫治疗可能是一种有希望的方法来减少或延迟复发，从而改善MM的预后。

 Jemal 一个。 西格尔 R。 徐 J。 病房 E。 癌症统计，2010 临床医师CA癌症杂志 2010年 60 5 277 300 2 - s2.0 - 77955635233 10.3322 / caac.20073 帕卢布 一个。 安德森 K。 多发性骨髓瘤 新英格兰医学杂志 2011年 364. 11. 1046 1060 2 - s2.0 - 79952781038 10.1056 / nejmra1011442 库马尔 年代。 多发性骨髓瘤目前的问题和争议 癌症治疗评论 2010年 36 2 S3 S11 2-S2.0-77952840065 10.1016 - 7372(10) 70006 -颁布/ s0305该政令旨在2 Laubach. J。 理查森 P。 安德森 K。 多发性骨髓瘤 医学年度回顾 2011年 62 249 264 2 - s2.0 - 79551603564 10.1146 / annurev -地中海- 070209 - 175325 布伦纳 H。 戈斯科斯 一个。 帕尔 D。 近年骨髓瘤患者长期存活的近期重大改善 血液 2008年 111. 5 2521 2526 2 - s2.0 - 41949114641 10.1182 / - 2007 - 08 - 104984血 库马尔 S. K. 拉库马 s V。 Dispenzieri 一个。 蕾丝 m Q。 海曼 s R。 Buadi. F. K. Zeldenrust s R。 丁利 D。 罗素 S. J. 欲望 j . A。 Greipp p R。 凯尔 R. A. 戈尔兹 m·A。 提高多发性骨髓瘤的生存率和新疗法的影响 血液 2008年 111. 5 2516 2520 2 - s2.0 - 41949130070 10.1182 /血 - 2007-10-116129 克里斯汀森 s Y。 Landgren O。 Dickman p W。 Derolf R。 Bjorkholm M。 多发性骨髓瘤的生存模式:瑞典1973年至2003年诊断的患者的基于人群的研究 临床肿瘤学杂志 2007年 25 15. 1993 1999 2-S2.0-34249945940 10.1200 / JCO.2006.09.0100 人士梅尔曼 我。 Coukos G。 Dranoff G。 癌症免疫疗法来自年龄 自然 2011年 480 7378 480 489 沙玛 P。 瓦格纳 K。 吴克 j . D。 艾莉森 j . P。 具有生存益处的新型癌症免疫治疗药物:最近的成功和下一步 自然评论癌症 2011年 11. 11. 805 812 茨威格 C。 Murawski N。 pfreundschuh. M。 利妥昔单抗治疗恶性淋巴瘤 研讨会在血液学 2010年 47 2 148 155 2 - s2.0 - 77950330638 10.1053 / J.Seminhematol.2010.01.008 Sousou T。 弗里德伯格 J。 鲁妥昔单抗在惰性淋巴瘤中 研讨会在血液学 2010年 47 2 133 142 2-S2.0-77950325643 10.1053 / J.Seminhematol.2010.01.003 Kantoff p W。 Higano c·S。 海岸 n D。 伯杰 e·R。 小 E. J. 随缘吧 d F。 rederfern. c . H。 法拉利 a . C。 Dreicer R。 西姆斯 R. B. 徐 Y。 Frohlich m·W。 Schellhammer. p F。 Sipuleucel-T免疫治疗去势性前列腺癌 新英格兰医学杂志 2010年 363. 5 411 422 2 - s2.0 - 77955066199 10.1056 / nejmoa1001294 翁 J。 Neelapu. 美国年代。 呜 答:F。 夸克 l·W。 淋巴瘤和骨髓瘤中人类独特型特异性T细胞的鉴定 微生物学和免疫学的当前主题 2011年 344. 193 210 2-S2.0-79959786492 10.1007/82 _2010_70 Titzer. 年代。 克里斯坦森 O。 Manzke O。 由于 H。 狼 J。 艾默里奇 B。 Carsten C。 迪赫 V。 博恩 H。 独特型脉冲树突状细胞的多发性骨髓瘤患者的免疫接种:免疫学和临床方面 英国血液学杂志 2000年 108. 4 805 816 2-S2.0-0034025657 10.1046 / j.1365-2141.2000.01958.x 翁ydF4y2Ba y . J。 Barlogie B。 易 Q。 多发性骨髓瘤的独立特异性细胞毒性T淋巴细胞：依赖于自体肿瘤细胞的能力的证据 血液 2001年 97 6 1750 1755 2 - s2.0 - 0035869383 10.1182 / blood.V97.6.1750 Houet l veelken. H。 多发性骨髓瘤的主动免疫治疗 欧洲癌症杂志 2006年 42 11. 1653 1660 2 - s2.0 - 33746361186 10.1016 / j.ejca.2006.03.008 Kufe d . W。 MUC1致癌原在人类癌症中的功能靶向 癌症生物学和治疗 2009年 8 13. 1197. 1203 2 - s2.0 - 68149182606 Cloosen 年代。 Gratama J。 Van Leeuwen e . b . M。 Senden-Gijsbers b.l. m.g。 机汇 e . b . H。 von mensdorff-pouilly 年代。 问题资产救助计划 m·A。 曼德尔 U。 克劳森 H。 征兆 w·t . V。 博斯 G. M. J. 肿瘤特异性粘蛋白-1糖型在多发性骨髓瘤上表达 英国血液学杂志 2006年 135 4 513. 516. 2 - s2.0 - 33750057965 10.1111 / j.1365-2141.2006.06331.x Beatson 关于。 Taylor-Papadimitriou J。 Burchell j . M。 MUC1免疫疗法 免疫疗法 2010年 2 3. 305. 327. 2 - s2.0 - 77953405682 10.2217 / IMT.10.17 Tron. S. P. Maimonis P。 Bua D。 年轻的 G。 中央邦 N。 米利克 J。 Chauhan D。 大 y . T。 Hideshima T。 日本岛 Y。 hilger J。 von mensdorff-pouilly 年代。 打嗝 a。R。 Pilarski l . M。 安德森 k . C。 多种骨髓瘤患者的升高的可溶性MUC1水平和降低抗MUC1抗体水平 血液 2000年 96 9 3147. 3153. 2-S2.0-0034330930 Ocadlikova D。 Kryukov. F。 莫罗瓦 K。 Kovarova l Buresdova 我。 Matejkova. E。 Penka M。 Buchler T。 Hajek R。 Michalek J。 利用负载MUC1-和hTERT-驱动的非肽或骨髓瘤细胞凋亡小体的树突状细胞生成骨髓瘤特异性T细胞 赘生物 2010年 57 5 455 464 2-S2.0-79952114103 Sugiyama H。 WT1 (Wilms' tumor gene 1):生物学与肿瘤免疫治疗 日本临床肿瘤学杂志 2010年 40 5 377 387 2 - s2.0 - 77952566271 10.1093 / jjco / hyp194 奥卡 Y。 Tsuboi. 一个。 oji. Y。 kawase. 我。 Sugiyama H。 治疗癌症的WT1肽疫苗 目前在免疫学中的意见 2008年 20. 2 211 220 2-S2.0-44749084527 10.1016 / j.coi.2008.04.009 格式 J。 Ringhoffer M。 Taniguchi. M。 李 l 施密特 一个。 Shiku H。 多恩 H。 施密特 M。 急性髓系白血病患者白血病相关抗原的mRNA表达与特异性免疫治疗的发展 国际癌症杂志 2004年 108. 5 704. 711. 2-S2.0-0347285399 10.1002 / ijc.11623 Tsuboi. 一个。 奥卡 Y。 Nakajima H。 福田 Y。 Elisseeva. o . A。 俊井 年代。 短袜 N。 Ogata 一个。 陈宏伟 K。 Fujiki F。 Nishida. 年代。 Shirakata T。 不好了 年代。 Yasukawa M。 oji. Y。 川上 M。 盛田昭夫 年代。 坂本 J。 Udaka K。 kawase. 我。 Sugiyama H。 Wilms肿瘤基因WT1肽免疫疗法在晚期治疗耐药多发性骨髓瘤患者中诱导最小应答 国际血液学杂志 2007年 86 5 414 417 2 - s2.0 - 38349068710 10.1532 / IJH97.07007 Lendvai. N。 Gnjatic 年代。 里特 E。 Mangone. M。 奥斯丁 W。 雷恩 K。 Jayabalan D。 Niesvizky R。 使人盲目崇 年代。 Bhardwaj. N。 Chen-Kiang 年代。 老的 l . J。 赵 h·J。 对CT7（MAGE-C1）的细胞免疫反应和对多种骨髓瘤患者的其他癌症睾丸抗原的体液反应 癌症免疫 2010年 10. 4 2 - s2.0 - 77449152119 范Duin M。 露头 一个。 de Knegt Y。 Goldschmidt. H。 理查森 打开 跳 W.C.J. van der霍尔特 B。 Joseph-Pietras. D。 穆里根 G。 新娘 R。 Sahota 轮 Sonneveld P。 肿瘤睾丸抗原在新诊断和复发的多发性骨髓瘤:预后标志物和免疫治疗的潜在靶点 Haematologica 2011年 96 11. 1662 1669 Atanackovic 答:D。 Luetkens T。 Hildebrandt Y。 Arfsten J。 巴特斯 K。 角 C。 斯特尔 T。 曹 Y。 詹德 a。R。 Bokemeyer C。 Kröger. N。 癌症 - 睾丸抗原在多发性骨髓瘤中的纵向分析及预后作用 临床癌症研究 2009年 15. 4 1343 1352 2-S2.0-63149145464 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 08 - 0989 帕布斯特 C。 Zustin. J。 雅各布森 F。 Luetkens T。 Kröger. N。 先令 G。 Bokemeyer C。 索特 G。 Atanackovic D。 马克思 一个。 MAGE-C1/CT7和MAGE-C2/CT10在多发性骨髓瘤患者溶骨性病变中的表达及预后相关性 实验和分子病理学 2010年 89 2 175 181 2 - s2.0 - 77956444352 10.1016 / j.yexmp.2010.06.011 Jungbluth 答:一个。 伊利 年代。 Diliberto. M。 Niesvizky R。 威廉姆森 B。 离弗罗斯纳 D。 陈 y . T。 Bhardwaj. N。 Chen-Kiang 年代。 老的 l . J。 赵 h·J。 癌睾丸抗原CT7 (MAGE-C1)和MAGE-A3/6在多发性骨髓瘤中普遍表达，并与浆细胞增殖相关 血液 2005年 106. 1 167 174 2 - s2.0 - 22044451852 10.1182 /血液- 2004 - 12 - 4931 安德森 l D。 库克 d·R。 Yamamoto. T. N. 伯杰 C。 马洛尼 d·G。 里德尔 s R。 多发性骨髓瘤t细胞治疗MAGE-C1 (CT-7)表位的鉴定 癌症免疫学、免疫疗法 2011年 60 7 985. 997 2 - s2.0 - 79959718186 10.1007 / s00262 - 011 - 1009 - 3 Curioni-Fontecedro 一个。 骑士 a·J。 Tinguely M。 要点 N。 施耐德 C。 汤姆森 c·W。 冯》 l 博萨特 W。 Pahlich 年代。 格林 H。 莫奇 H。 芮 C。 KNUTH. 一个。 Zippelius 一个。 MAGE-C1/CT7是多发性骨髓瘤患者体液免疫反应的显性癌-睾丸抗原 白血病 2008年 22 8 1646 1648 2 - s2.0 - 49449096925 10.1038 / Leu.2008.43 Chiriva-Internati M。 德娄·米兰多拉 l 余 Y。 詹金斯 m·R。 Gornati R。 贝尔纳迪尼 G。 骄雅 M。 Chiaramonte R。 大炮 m·J。 清晨里 w·M。 Cobos E。 癌症睾丸抗原，罗非芬是多发性骨髓瘤免疫疗法的潜在目标 《免疫疗法 2011年 34 6 490 499 2 - s2.0 - 79959805554 10.1097 / CJI.0b013e31821ca76f 李 Z。 李 W。 Meklat F。 王 Z。 张 J。 张 Y。 Lim S. H. 一种酵母双杂交系统使用Sp17鉴定了Ropporin作为一种新的恶性血液病癌-睾丸抗原 国际癌症杂志 2007年 121. 7 1507 1511 2-S2.0-34548215677 10.1002 / ijc.22842 格式 J。 Ringhoffer M。 Taniguchi. M。 施密特 一个。 基什内尔 D。 Krahn G。 海尔曼 V。 Gschwend j . U。 伯格曼 l 多恩 H。 施密特 M。 透明质酸介导的运动受体(RHAMM)是一种新的免疫原性白血病相关抗原，用于急性和慢性髓系白血病 实验血液学 2002年 30. 9 1029 1035 2-S2.0-18644385334 10.1016 / s0301 - 472 x (02) 00874 - 3 临里 M。 打嗝 a。R。 Mant m·J。 Pilarski l . M。 透明质酸介导的运动（RHAMM）的受体过表达表征多发性骨髓瘤中的恶性克隆：鉴定三个不同的RHAMM变体 血液 1999 93 5 1684 1696 2-S2.0-0033104710 格式 J。 施密特 一个。 Giannopoulos K。 Rojewski. m . T。 Gotz M。 恐慌 我。 Ringhoffer M。 丘吉斯 D。 霍夫曼 年代。 里特 G。 多恩 H。 施密特 M。 急性骨髓白血病患者，髓细胞转化综合征和多发性骨髓瘤患者的高剂量RHAMM-R3肽接种疫苗 Haematologica 2010年 95 7 1191. 1197. 2 - s2.0 - 77952952932 10.3324 / haematol.2009.014704 施密特 M。 施密特 一个。 Rojewski. m . T。 陈 J。 Giannopoulos K。 范 F。 余 Y。 Gotz M。 Heyduk M。 里特 G。 实在 D. E. Gnjatic 年代。 Guillaume P。 Ringhoffer M。 Schlenk. R. F. Liebisch P。 丘吉斯 D。 Shiku H。 多恩 H。 格式 J。 急性髓性白血病患者的RHAMM-R3肽疫苗接种，髓细胞增生综合征和多发性骨髓瘤引发免疫学和临床反应 血液 2008年 111. 3. 1357. 1365 2 - s2.0 - 38949092908 10.1182 / - 2007 - 07 - 099366血 田 E。 张ydF4y2Ba F。 沃克 R。 拉斯穆森 E。 马 Y。 Barlogie B。 肖尼西 j . D。 WNT-信令拮抗剂DKK1在多发性骨髓瘤中骨溶解病变发展中的作用 新英格兰医学杂志 2003年 349. 26 2483. 2494 2-S2.0-0346363760 10.1056 / NEJMoa030847 钱 J。 谢 J。 在香港 年代。 杨 J。 张 l 汉 X。 王 M。 张ydF4y2Ba F。 肖尼西 j . D。 爱普斯坦 J。 夸克 l·W。 易 Q。 Dickkopf-1 (DKK1)是多发性骨髓瘤中广泛表达和有效的肿瘤相关抗原 血液 2007年 110. 5 1587. 1594 2 - s2.0 - 34548828781 10.1182 /血 - 2007-03-082529 Krupnik. 诉E。 锋利的 j . D。 江 C。 罗宾逊 K。 Chickering t·W。 Amaravadi l 棕色（的） D. E. guy D。 梅斯 G。 leiby K。 张 B。 Duong T。 Goodearl A. D. J. 传动装置 d . P。 索科尔 s Y。 麦卡锡 S. A. 人类Dickkopf基因家族的功能和结构多样性 基因 1999 238 2 301. 313. 2 - s2.0 - 0032850032 10.1016 / s0378 - 1119 (99) 00365 - 0 Fulciniti M。 Tassone. P。 Hideshima T。 Vallet 年代。 Nanjappa P。 Ettenberg. S. A. 沉 Z。 髌骨 N。 大 y . T。 Chauhan D。 Mitsiades. C。 Prabhala. R。 中央邦 N。 安德森 k . C。 干草 d·R。 Munshi n . C。 Anti-DKK1 mAb (BHQ880)作为治疗多发性骨髓瘤的潜在药物 血液 2009年 114. 2 371 379 2 - s2.0 - 67650431302 10.1182 /血 - 2008-11-191577 yaccoby 年代。 凌 W。 张ydF4y2Ba F。 沃克 R。 Barlogie B。 肖尼西 j . D。 基于抗体的DKK1抑制肿瘤诱导的骨吸收和体内多发性骨髓瘤生长 血液 2007年 109. 5 2106 2111 2-S2.0-33847397091 10.1182 /血液-2006-09-047712 钱 J。 郑 Y。 郑 C。 王 l 清ydF4y2Ba H。 在香港 年代。 李 H。 陆 Y。 他 J。 杨 J。 Neelapu. 年代。 夸克 l 侯 J。 易 Q。 Dickkopf-1主动免疫诱导小鼠多发性骨髓瘤保护性和治疗性抗肿瘤免疫 血液 2012年 119. 1 161 169 erikson. E。 亚当 T。 施密特 年代。 Lehmann-Koch J。 在 B。 Goffinet C。 哈特 C。 bekerejian-ding 我。 Sertel 年代。 Lasitschka F。 凯普勒 ot 抗病毒限制因子和肿瘤靶向抗原CD317/BST-2/HM1.24/tetherin在人体内的表达谱 美国国家科学院学报 2011年 108. 33 13688 13693 去 T。 养犬 S. J. 安倍 M。 Takishita M。 小坂 M。 所罗门 一个。 斋藤 年代。 一种在终分化的人B细胞上选择性表达的新型膜抗原 血液 1994 84 6 1922 1930 2 - s2.0 - 0028101333 Ozaki 年代。 小坂 M。 Wakahara Y。 Ozaki Y。 土屋 M。 Koishihara Y。 去 T。 Matsumoto. T。 人源化抗hm1.24抗体介导骨髓瘤细胞毒性，通过细胞因子刺激效应细胞而增强 血液 1999 93 11. 3922 3930 2-S2.0-003315151528 卡瓦依 年代。 Yoshimura Y。 Iida. S. I. 木下光男 Y。 Koishihara Y。 Ozaki 年代。 Matsumoto. T。 小坂 M。 Yamada-Okabe H。 人源化抗HM1.24抗原单克隆抗体在人骨髓瘤异种移植瘤模型中的抗肿瘤活性 肿瘤学报告。 2006年 15. 2 361. 367. 2 - s2.0 - 33744496095 石黑浩 T。 卡瓦依 年代。 毒蛇 K。 杉本学 M。 Shiraiwa. H。 饭岛爱 年代。 Ozakis 年代。 Matsumoto. T。 Yamada-Okabe H。 DefusoSylated抗CD317抗体在来自患者的效应器存在的情况下表现出针对原发性骨髓瘤细胞的增强的抗体依赖性细胞毒性 癌症科学 2010年 101. 10. 2227. 2233 2 - s2.0 - 77957094316 10.1111 / j.1349-7006.2010.01663.x 报答 S. B. 佩格尔斯 K。 圣胡安 我。 Pizzey a。R。 Koishihara Y。 卡瓦依 年代。 小坂 M。 Ozaki 年代。 链 B。 勇 k . L。 从多个骨髓瘤的患者产生有效的抗肿瘤CTL，针对HM1.24 临床癌症研究 2005年 11. 9 3377. 3384 2 - s2.0 - 20944447409 10.1158 / 1078-0432.ccr-04-0650 Chiriva-Internati M。 刘 Y。 Weidanz j . A。 Grizzi F。 你 H。 周 W。 Bumm. K。 Barlogie B。 梅哈 j·L。 Hermonat p . L。 测试树枝状细胞的重组腺癌相关病毒基因负载，用于产生符合原型自抗原的有效细胞毒性T淋巴细胞，多发性骨髓瘤HM1.24 血液 2003年 102. 9 3100 3107. 2-S2.0-0142245614 10.1182 /血液- 2002 - 11 - 3580 贾利利 一个。 Ozaki 年代。 哈拉 T。 柴田 H。 hashimoto. T。 安倍 M。 Nishioka. Y。 Matsumoto. T。 在多发性骨髓瘤患者中使用外周血干细胞采集诱导HM1.24肽特异性细胞毒性T淋巴细胞 血液 2005年 106. 10. 3538 3545. 2-S2.0-27744434519 10.1182 / - 2005 - 04 - 1438血 林奇 R. G. 格拉夫 R. J. Sirisinha 年代。 SIMMS. 大肠。 艾森 h . N。 骨髓瘤蛋白作为肿瘤特异性移植抗原 美国国家科学院学报 1972 69 6 1540 1544 范Rhee F。 Szmania S. M. 张ydF4y2Ba F。 古普塔 S. K. POMTree. M。 凌ydF4y2Ba P。 Batchu R. B. 莫雷诺 一个。 Spagnoli G。 肖尼西 J。 特瑞镜子 G。 NY-ESO-1在预后差的多发性骨髓瘤中高表达，并诱导自发的体液和细胞免疫应答 血液 2005年 105. 10. 3939 3944 2 - s2.0 - 20844432364 10.1182 / - 2004 - 09 - 3707血 要点 N。 Curioni-Fontecedro 一个。 马特卡 C。 Soldinib D。 Tiercyc j . M。 冯Boehmera l Mochb H。 Dummerd R。 Knutha 一个。 Van Den Broeka M。 黑色素瘤患者自发性MAGE-C1 / CT7特异性免疫的精细分析 美国国家科学院学报 2010年 107. 34 15187. 15192 2-S2.0-77956990082 10.1073 / pnas.1002155107 德梅内塞斯 m E。 迪瓦恩 d . J。 Shevde l Samant R. S. Dickkopf1:肿瘤抑制因子还是转移启动子? 国际癌症杂志 2012年 130 7 1477 1483 10.1002 / ijc.26449 Hundemer M。 施密特 年代。 轩辕 M。 卢普 一个。 软管 D。 moo M。 克莱莫 F。 凯尔斯特 C。 Terness P。 美女 年代。 何 答:D。 Goldschmidt. H。 克莱因 B。 克里斯坦森 O。 在HM1.24中鉴定一个新的hla - a2限制性t细胞表位作为多发性骨髓瘤的免疫治疗靶点 实验血液学 2006年 34 4 486 496 2-S2.0-33645223267 10.1016 / j.exphem.2006.01.008 范Rhee F。 骨髓瘤的独特型疫苗接种策略:如何克服功能失调的免疫系统 临床癌症研究 2007年 13. 5 1353. 1355 2 - s2.0 - 33947411996 10.1158 / 1078 - 0432. - ccr - 06 - 2650 在香港 年代。 钱 J。 李 H。 杨 J。 陆 Y。 郑 Y。 易 Q。 cpg或ifn- α在多发性骨髓瘤特殊型疫苗后，有比GM-CSF更有效的佐剂来促进抗肿瘤免疫吗 癌症免疫学、免疫疗法 2012年 61 4 561. 571. 10.1007 / s00262-011-1123-2 易 Q。 Szmania 年代。 弗里曼 J。 钱 J。 罗森 n。 Viswamitra 年代。 Cottler-Fox. M。 Barlogie B。 特瑞镜子 G。 范Rhee F。 优化基于树突状细胞的多发性骨髓瘤免疫治疗:独特型脉冲CD40配体成熟疫苗的结内注射诱导患者的1型和细胞毒性t细胞免疫应答 英国血液学杂志 2010年 150 5 554. 564. 2 - s2.0 - 77955780508 10.1111 / j.1365-2141.2010.08286.x 格式 J。 李 l Ringhoffer M。 巴斯 t·f·E。 Giannopoulos K。 Guillaume P。 里特 G。 Wiesneth M。 多恩 H。 施密特 M。 hla - a2阳性急性髓系白血病患者CD8+ T细胞识别透明质酸介导的运动受体(RHAMM/CD168)表位的鉴定和表征 血液 2005年 106. 3. 938. 945. 2 - s2.0 - 23044516660 10.1182 /血液- 2004 - 12 - 4787