肠道交通上点亮一盏明灯

文摘

炎症性肠病(IBD),包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,是肠道与增强白细胞浸润有关,这是直接关系到这些疾病的临床方面。因此,白细胞贩运是炎症性肠病治疗的主要目标。过去和新兴技术来研究白细胞贩卖在体外和在活的有机体内扩大了我们的知识的白细胞迁移过程和抑制剂的作用。各种策略曾针对趋化因子和integrin-ligand交互多步内粘附级联和S1P / S1PR1轴在白细胞游走。尽管有大量的临床数据表明白细胞贩卖抑制剂的功效,很多尚未在临床研究证实。需要警惕的毒性和进一步的研究这个复杂和炎症性肠病治疗的新兴领域。

1。介绍

白细胞迁移的基础免疫动员在侮辱和伤害。协调一系列分子事件支撑贩卖淋巴细胞和粒细胞与粘附分子的参与,强调组织趋化因子及其受体。

炎症性肠病(ibd),克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)是明显的症状,但都与增强白细胞贩卖发炎的肠道。因此,针对多步白细胞粘附级联被雇佣为治疗策略。在这里,我们专注于白细胞的贡献贩运IBD的发病机理。采取的策略目标白细胞招聘概述和新兴模型用来测试这些目标。

2。炎症性肠病

克罗恩病和溃疡性结肠炎复发,复发和汇款障碍表现为肠粘膜的慢性炎症。尽管他们分享一些常见的临床症状如腹泻和腹痛、CD和加州大学拥有非常独特的特性。克罗恩病表现为透壁的炎症胃肠道的任何地方可以发展,但主要发生在回肠末端和近端结肠。溃疡、肉芽肿和肠瘘管是组织病理学特征特性。相比之下,溃疡性结肠炎很少形成溃疡,是一个相对表面粘膜的炎症扩散,连续,结肠和限制,通常延长从直肠检查。它的特点是大量杯状细胞耗竭和隐窝脓肿,但肉芽肿的发展不是一个特性。在CD和加州大学,白细胞浸润到肠道发炎是疾病发展和延续的基础。渗透效应细胞抵抗细胞凋亡和持续释放有害的炎性细胞因子导致组织损伤。在CD,特征肉芽肿形成致密积累激活T细胞和巨噬细胞。溃疡性结肠炎的特点是过度的粘膜浸润的T细胞和中性粒细胞,后者形成特点隐窝脓肿(1]。关键作用的T细胞,中性粒细胞,促炎细胞因子在炎症性肠病的发病机制一直是他处2,3]。

遗传和环境危险因素与炎症性肠病(评论看到泽维尔和Podolsky1),假期和沙4),和赵黑雁(5])。尽管有广泛的研究,目前在IBD治疗选项仍然有限,往往不同的维护,毒性和耐受性6- - - - - -8]。炎症性肠病的新治疗策略是必要的。

3所示。白细胞贩卖

3.1。在体外和在活的有机体内模型白细胞贩卖

3.1.1。传统的方法

淋巴细胞再循环的概念,并用1964年延命菊,第一次证明了骑士,在大鼠放射性标记的移植后淋巴细胞时,用放射自显影法和scintography9]。他们和其他人发现,虽然幼稚淋巴细胞迁移到所有次级淋巴组织,激活淋巴细胞优先迁移回他们的组织暴露于抗原。为了制定合理的治疗策略目标白细胞游走,重要的是要阐明白细胞贩卖模式体内。技术用来研究白细胞贩卖经常涉及体外供体细胞过继转移到受体动物的标签。随后,标记细胞群的分布在接收方组织评估使用各种成像方法,如固定组织的组织学分析。这种技术已经为我们提供了宝贵的机械知识,但它不允许直接检查在单细胞水平的动态过程或提供时间或空间信息的生理环境内淋巴组织。此外,标记细胞体外与变量有关标记效率,改变细胞功能和标签洗脱postadoptive转移。放射性标记技术,如白细胞闪烁摄影,已成功地用于研究中性粒细胞迁移在临床IBD研究[10]。然而,这种方法受到放射性衰变,可怜的决议,和细胞毒性(11]。髓过氧化酶(MPO)分析通常用于研究中性粒细胞和量化中性粒细胞涌入,但他们不区分中性粒细胞和巨噬细胞,可以有问题。同样,尽管在体外趋化性化验经常用来分析潜在的抑制剂对细胞迁移的影响,无法保证细胞将以同样的方式回应到测试化合物体内。多光子活体的显微镜被广泛用于图像的动态运动淋巴细胞通过跟踪荧光标记细胞移植在暴露或淋巴结(LNs)生活的动物。这种技术提供了宝贵的见解T和b细胞归巢LNs的动力学(12,13),并允许单细胞跟踪,结合高分辨率图像。尽管如此,活体的显微镜是一种侵入性技术,所需的手术可能会干扰血液和淋巴的流动创造实验工件。

3.1.2。分子成像技术

分子成像的定义是“可视化、表征和测量生物过程在分子和细胞水平的人类和其他生命系统”(14]。在过去的十年里,许多这样的技术已经适应了小动物成像,提供本地化白细胞动态成像方法在活的有机体内。正电子发射断层扫描(PET) (15)和单光子发射计算计算机断层扫描(SPECT) (16,17)使用闪烁相机和其他设备来检测放射性排放放射性标记的细胞体内。虽然这些核成像方法有优秀的组织渗透和细胞定量能力,他们也遵循与放射性示踪剂相关的缺点和外源标记的细胞。磁共振成像(MRI),它依赖于组织中的质子核磁共振扫描射频辐射,已经显示出巨大的希望跟踪的招聘,例如,抗原CD8⁺治疗肿瘤的T细胞在活的有机体内(18]。然而,成像所需的时间使用这种技术使得它不适合跟踪快速变化的细胞(19]。MRI的大量费用和其相对贫穷的敏感性和定量能力也阻碍了其作为基本研究工具。光学荧光成像技术已被经常用来跟踪T细胞,为我们提供了宝贵的数据,它们的迁移规律。使用荧光标签的陷阱,比如CFSE GFP,包括信号损失标签稀释在细胞分裂和有限的敏感性和特异性由于内源性组织自体荧光和光散射和吸收20.]。

3.1.3。生物荧光成像

照亮细胞贩运在活的有机体内为了测试特定抑制剂的迁移,我们利用生物发光成像技术(BLI)技术(21- - - - - -23]。这种形式的光学成像有几个优点超过其他技术跟踪细胞迁移。它消除了必要性prelabel细胞,避免外源性细胞标记的问题。它允许直接在活的有机体内和体外可视化,不需要进一步处理的组织,因此,减少复杂,比大多数其他劳动密集型技术体外/体外方法。与其他分子成像方法,BLI结合高灵敏度相对较低的成本,同时提供定量、空间和时间数据。然而,这种技术有一定的局限性。自通过动物组织光透射波长依赖,丧失光子信号会出现组织深度和光源接近表面的动物会出现光明。此外,验证潜在的治疗使用BLI应该结合进行在体外机械的化验,在活的有机体内疗效研究。劳保局成功监控贩卖骨髓单核细胞在缺血心肌24)和CD4⁺T细胞在多发性硬化症(MS)的实验模型(25]。这些和其他的研究显示健壮和可靠的细胞数量和生物发光信号之间的相关性。我们采用BLI跟踪中性粒细胞和淋巴细胞在小鼠模型实验结肠炎和测试潜在的抑制剂的迁移图2(21,22]。

3.2。白细胞贩卖级联

3.2.1之上。Selectins、整合蛋白及其配体

循环白细胞与血液的流动受到极端条件下施加剪切应力在血管壁细胞移动任何联系。离开流通和特定组织,白细胞必须参与几个与内皮细胞粘附途径涉及亲密互动(26]。是否在生理循环或炎症条件、机制参与白细胞交易实际上是相同的。白细胞贩卖级联是描绘在图1。白细胞招聘开始的拘束和滚动沿着微血管内皮细胞通过三个selectins: L-selectin,表达了白细胞,E-selectin P-selectin,表达的内皮细胞在血管壁发炎27]。配体P-selectin糖蛋白ligand-1 (PSGL-1)结合三个selectins并扮演着重要的角色在白细胞炎症条件下招聘28]。L-selectin由出现在观察T细胞及其受体,与周边淋巴结addressin (PNAd)和粘膜addressin细胞粘附分子(MAdCAM) 1,作为机械锚或范围高内皮小静脉(戊肝病毒)。这允许淋巴细胞辊沿血管比红细胞衬砌速度慢得多。Selectins进行快速、安全的联系形成强烈的联系。这些债券允许趋化因子及其配体激活信号传输的下一步迁移级联。针对selectins及其配体作为炎症性疾病的治疗策略一直在他处(29日]。

Selectin债券无法逮捕细胞在血管壁。公司下游形成的白细胞粘附是通过债券二级粘附分子,整合蛋白。整合蛋白表达在不同类型多样化白细胞亚种群,是由共价相连α和β链。的α₄整合蛋白,α₄β₁和α₄β_7,发挥监管作用在炎症组织淋巴细胞归巢和招聘,特别是肠道发炎。二十年前,据透露,记忆T细胞从肠道优先确肠道(30.]。这一现象与独特的表达粘附分子内粘膜(31日,32]。这两个α₄β₁和α₄β₇表达的淋巴细胞,存在于肠道和内脏相关淋巴组织(高尔特),和各自的配体血管细胞粘附分子1 (VCAM)和MAdCAM-1表达在戊肝病毒的派尔集合淋巴结补丁(PPs)和flat-welled小静脉的固有层(33]。而α₄β₇-MAdCAM-1交互仅限于白细胞贩卖肠道和高尔特,α₄β₁-VCAM-1途径也可以调解白细胞归航的中枢神经系统,特别是大脑发炎(34]。有趣的是,老鼠缺乏β₇整合素基因无法形成正确的PPs和拥有的固有层CD4数量有所下降⁺T细胞和B细胞(35]。的β₂整合蛋白也突出参与白细胞贩卖,中介公司粘连,尤其是在中性粒细胞(36]。的β₂整合素淋巴细胞抗原关联(LFA) 1主要是表达的淋巴细胞和中性粒细胞及其内皮细胞结合配体的细胞间粘附分子(ICAM) 1和ICAM-2。除了白细胞逮捕,整合蛋白可以参与白细胞滚动。在炎症条件下,淋巴细胞可以直接跳过selectin-mediated阶段和绑定到内皮细胞通过α₄β₇(37]。

充分的证据表明,炎症性肠病与增强白细胞贩卖的肠道粘膜和改变表达粘附分子(38]。等细胞因子白介素(IL) 1β、il - 6和TNF -α的先天免疫细胞,产生刺激炎症网站(39),上调粘附分子和趋化因子,提高白细胞招募,放大炎症级联。表达MAdCAM-1是调节在结肠炎动物模型40,41)和活跃的炎症性肠病(42- - - - - -44]。ICAM-1和LFA-1也被牵连在许多炎症性肠病的实验动物模型45,46]。粘附分子在炎症性肠病的重要性是显而易见的从临床前结肠炎的研究中,他们封锁改善疾病严重程度(47]。表1总结了目前临床前和临床数据报告。类似的结果在动物模型已报告的自身免疫性疾病,包括女士和类风湿性关节炎48]。

3.2.2。趋化因子及其受体

趋化因子调解细胞迁移在正常生理条件下和白细胞招募组织在先天和适应性免疫反应。这些小heparin-binding蛋白质来自不同的家庭,分为四个主要的亚科、CC,科学家,C,残雪₃C,基于结构和功能差异。最重要的两个子组的白细胞贩卖的CC趋化因子是发炎组织树突状细胞(DC)和淋巴细胞招聘科学家招募中性粒细胞和单核细胞的趋化因子。趋化因子发挥其生物效应被绑定到特定靶细胞G-protein-coupled (GPCRs)在细胞表面和跨膜受体激活细胞内的信号级联。因此,一个激活信号发送到整合素的高亲和性/ high-avidity状态切换到这样滚动白细胞可以逮捕自己,坚决坚持戊肝病毒,这是至关重要的一步白细胞外渗到目标组织(74年]。例如,绑定CCR7在幼稚T细胞的趋化因子配体CCL21戊肝病毒反过来激活绑定的α₄β₇和LFA-1内皮配体MAdCAM-1 ICAM-1,分别为(38]。此外,趋化因子受体和粘附分子的结合表达天真和记忆T淋巴细胞管理他们选择性自导模式。例如,L-selectin CCR7调节和幼稚t细胞迁移到外围LNs,表达α₄β₇结合CCR9允许t细胞迁移到皮肤和肠道。CCR7及其配体之间的接触CCL19 CCL21桥梁之间的差距先天和适应性免疫反应。老年病的CCR7 antigen-laden DCs促进t细胞的迁移到LNs启动。此外,增强表达和绑定CCR7的幼稚T细胞对DCs和CCL21 CCL19戊肝病毒调解从边缘组织成LNs轮回。CCR7允许差别相比之下,对这些基因的激活T细胞退出LN面积和迁移到目标组织实施效应函数(75年,76年]。此外,CXCR5表达升高,CXCL13的配体,在一定的CD4细胞⁺T细胞将其迁移到毛囊提供b细胞的帮助77年]。调节粘膜无数柜台趋化因子及其受体的表达包括CXCL8(引发)/ CXCR2 CXCL9, 10, 11 / CXCR3 CCL25 / CCR9 CCL19, 21 / CCR7和CCL20 / CCR6明显活跃IBD和结肠炎模型(78年- - - - - -80年]。因此,趋化因子协调激活、招聘和保留白细胞,,我们获得更多的信息到他们的至关重要的作用,更有吸引力,他们成为潜在的治疗靶点。

3.2.3。DCs在肠道淋巴细胞归巢的角色

所表达的特定的归巢受体激活T细胞是由DCs决定的。一些小鼠的研究表明,DCs肠系膜淋巴结(mln)或PPs印记肠道取向antigen-experienced T细胞,诱导肠道归巢受体的表达α₄β₇和CCR981年- - - - - -83年]。“稳态”鼠标肠,能够赋予肠道归航CD103特异性限制⁺肠道直流子集(84年- - - - - -86年]。维生素A的代谢产物视黄酸(RA)的过程中起着重要的作用直流印迹内淋巴组织。例如,老鼠缺乏维生素A的T细胞数量减少肠(37,87年,88年]。然而,依赖DC-T-cell印记的视黄酸受体(RAR)信号是复杂和没有完全的特征89年]。的关键因素,引起直流印记活动尚未确定;例如,无菌的研究已经表明,肠道细菌不需要肠道DC的印记α₄β₇表达式[90年]。所发挥的具体作用肠道DC印记在炎症性肠病仍然是难以捉摸的,但可能会影响数量的增加α₄β₇⁺和CCR9⁺淋巴细胞明显发炎的肠道(91年]。自从CD103⁺有利于肠道直流子集Foxp3的一代⁺t调节细胞亚群)/ Th17细胞,通过TGF -β——和RA-dependent机制92年),针对白细胞贩卖在直流印记级别可能代表一个潜在的炎症性肠病的治疗策略。值得注意的是,低维生素a的饮食预防结肠炎小鼠,这与保护水平的提高亚群在肠道粘膜。在这种情况下,减少肠道RAR配体影响淋巴细胞归巢的可用性通过减少输入的α₄β₇和CCR9⁺的T细胞亚群(93年]。

3.2.4。S1P的白细胞出口和控制组织

而趋化因子控制幼稚t细胞迁移和在LNs的天然生物活性脂质sphingosine-1-phosphate (S1P)调节淋巴细胞出口。S1P形成鞘氨醇由鞘氨醇激酶的磷酸化,介导一系列基本的生物事件包括内皮屏障提高,淋巴细胞分化和免疫细胞贩运[94年]。水平的血液和淋巴中S1P在组织结构上高时低,大幅增加在炎症。尽管在大多数细胞合成,组织水平的S1P严格控制是由于细胞内降解S1P裂合酶或磷酸化S1P磷酸酶。5 S1P受体被描述到目前为止,S1PR1-5,表达特异性的方式在不同的组织95年]。在哺乳动物中表达的S1PR1-3是无所不在地96年),而S1PR4表达仅限于淋巴组织(97年)和肺,S1PR5大脑、皮肤,自然杀伤(NK)细胞(98年]。S1P / S1PR1轴从胸腺和脾脏淋巴细胞所必需的出口成LNs的血液和淋巴(99年]。在t细胞启动,高架上激活淋巴细胞CD69的表达促进S1PR1表达差别暂时对这些细胞膜,禁用结扎在LNs (S1P因此诱捕他们One hundred.]。并发绑定CCR7的配体CCL21调和竞争保留信号。克隆扩张后,CCR7表达丢失和S1PR1表达式是调节一次,允许效应T细胞离开淋巴组织,进入体循环,炎症迅速迁移到网站(101年]。S1P / S1PR交互也调节DCs的运动(102年),中性粒细胞(103年),而NK细胞(104年]。免疫力了其他地方的S1P信号和功能(105年]。

发现S1P / S1PR1轴对淋巴细胞是至关重要的出口增加了一个新的潜在目标阻断白细胞游走在炎性疾病。中断的S1P梯度据报道在许多炎症和/或自身免疫性疾病包括哮喘(106年和类风湿性关节炎107年]。这部小说免疫抑制剂FTY720 (Fingolimod) [108年)在结构上类似于S1P和姿势S1P模拟。像S1P磷酸化在活的有机体内与高亲和力结合4的5 S1P受体S1PR1, S1PR3, S1PR4, S1PR5 [109年]。FTY720干扰S1P信号和块淋巴细胞的反应出口信号从淋巴器官,在LNs和PPs隔离他们。结果是一个迅速和显著的外周血淋巴细胞减少的循环T细胞和B细胞耗竭。相比之下,FTY720增加血液中DCs的数量,同时减少他们的数量在二级淋巴器官。此外,它可以调节DC细胞因子信号可能影响t细胞反应(110年]。FTY720的作用机制复杂,目前不清楚是否充当兴奋剂或功能拮抗剂或在调节淋巴细胞再循环在活的有机体内。自FTY720抑制细胞迁移到炎症的网站,它已经显示出巨大的潜力作为治疗炎症性疾病(108年]。在临床研究中,FTY720成功预防肾移植排斥反应(111年- - - - - -114年)和被证明是非常有效的治疗女士最近通过了美国食品和药物管理局(FDA)作为一线治疗复发形式的IBD的女士,FTY720改善实验性结肠炎时引起的化学感应(115年- - - - - -117年),t细胞转移(118年缺,il - 10 (119年),这表明它可能是一个潜在的候选人IBD治疗。然而,报告的副作用如心动过缓和对机会性感染的易感性增加108年]规定的使用FTY720治疗应该被谨慎地靠近,也许使用更多的选择性药物目标S1P受体通路可能是一个更安全的选择和产生更少的副作用。事实上,S1PR1的特定受体激动剂,SEW2871,表明承诺在临床前肾移植研究[120年),在小鼠肿瘤坏死因子-管理表现出抗炎作用α(121年]。此外,另一个选择性S1PR1兴奋剂krp - 203显示治疗潜力IL-10-deficient老鼠(122年]。

4所示。针对粘附分子的临床前和临床证据

图1和表1总结下给出的数据部分4和5。

4.1。Natalizumab

有前途的临床前数据22,49,50,54,55,57,61年,62年)(也见下表1)导致了人性化的使用α₄整合素抗体在临床试验中。最著名的反α₄药物是Natalizumab (Tysabri),一个人性化的锅α₄单克隆抗体。Natalizumab块的能力α₄β₁和α₄β₇在内皮绑定到各自的配体,防止淋巴细胞transendothelial迁移。这α₄对手是2004年FDA批准的和非常有效的治疗[女士的症状123年,124年)和预防复发和提高缓解率与中度到重度患者CD [51,52]。Natalizumab疗法与案件有关的渐进多焦点的脑白质病(PML)在少数患者,由JC病毒诱导大脑的一种机会性感染(125年]。虽然罕见,PML通常是一种非常严重的、致命的疾病。Natalizumab批准和相对成功的高度兴趣和极大地鼓励进一步研究针对整合蛋白和计数器粘附分子配体作为一种新颖的慢性炎性疾病的治疗策略,包括炎症性肠病。

4.2。MLN-02

Vedolizumab (MLN-02)是一个重组人源化单克隆抗体IgG1 gut-specific整合素的选择性α₄β₇。通过绑定α₄β₇,MLN-02抑制白细胞的粘附和迁移进入胃肠道,防止肠道炎症。MLN-02改善疾病治疗结肠炎(棉绢毛猴模型基础之上的126年),安全有效地诱导的临床反应和缓解两双盲安慰剂对照临床试验的患者积极的CD和加州大学(58- - - - - -60]。的选择性MLN-02使得它不太可能损害系统性免疫和作为炎症性肠病的治疗目标更具吸引力。

4.3。Alicaforsen——(ISIS2302)和LFA-1-Targeting药物

人力ICAM-1 Alicaforsen反义寡核苷酸,抑制ICAM-1生产阻止t细胞粘附、外渗,随后迁移到红肿的领域(127年]。阻塞ICAM-1改善结肠炎的临床前模型(63年,64年,67年]。在临床研究中,这种方法一般有变量成功和取得了令人失望的结果治疗CD [128年- - - - - -130年]。然而,有可喜的成果的灌肠配方Alicaforsen治疗UC (65年]和耐火pouchitis [131年]。依法,人性化单克隆IgG1抗体治疗银屑病,FDA批准,还可以通过阻断LFA-1 / ICAM-1交互。这样做会抑制t细胞迁移到真皮和表皮组织发炎。然而,类似于Natalizumab,严重的不良反应,比如eb病毒相关b细胞淋巴瘤发展,据报道治疗后(132年]。

4.4。小分子拮抗剂

抗体的免疫原性疗法增加了使用nonpeptide研究小分子拮抗剂阻断白细胞贩运。这种疗法不太可能引起不良和严重的免疫原性反应与单克隆抗体疗法,与抗体,他们可以口服和生产更便宜。我们分析了白细胞贩卖小分子的封锁效应α4在炎症性肠病的临床前模型整合素拮抗剂。我们证实了化合物的治疗效果在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导急性结肠炎和证明它能够抑制白细胞贩卖胃肠道发炎在活的有机体内利用生物荧光成像,如图2(22]。之前的研究使用小分子整合素拮抗剂在其他炎症性疾病的模型也显示出不错的效果(133年,134年]。

5。针对趋化因子的临床前和临床证据

5.1。CCR9

表达的趋化因子CCR9是专门肠道归航白细胞和交互的计数器配体CCL25对t细胞归巢小肠(至关重要135年]。CCR9 / CCL25互动特别有助于小肠CD的病理生理学136年]。抗体封锁的互动减少炎症慢性回肠炎的早期衰老加速(SAMP1 / Yit)小鼠(68年]。此外,前或后政府的小分子CCR9拮抗剂(CCX282-B / Traficet-EN)减少肠道炎症TNFΔARE老鼠,CD的实验模型(69年]。有趣的是,最近Wermers等人证明CCR9的封锁加剧慢性回肠炎在这些小鼠,通过抑制招聘小肠固有层的亚群和mln [137年]。CCR9的确切作用/ CCL25大型肠道炎症尚不清楚,和研究已经产生了相互矛盾的结果。使用Traficet-EN初步临床数据显示出有益的治疗效果在患者回肠和结肠CD,通过显著减少促炎细胞因子水平和疾病分数和维护临床缓解期(70年]。这是令人惊讶的,因为有很少或没有表情的CCL25结肠(138年,139年]。然而,最近的数据显示,尽管在健康小鼠结肠CCL25等级低时,他们明显调节DSS-induced结肠炎。此外,CCR9淘汰赛(KO)小鼠急性DSS结肠炎表现出增强的临床症状的严重程度和组织损伤和显示延迟复苏。恶化的疾病在直流亚种群与失衡有关,增加巨噬细胞浸润到结肠(138年]。这些数据表明,使用CCR9封锁治疗,例如,严格结肠溃疡性结肠炎,可能产生不利影响。

5.2。CXCR3

CXCR3表达的单核细胞,T细胞、NK细胞和炎症可以调解他们的招聘网站通过绑定到其配体CXCL9 CXCL10, CXCL11。CXCR3参与这些趋化因子介导的迅速逮捕效应T细胞在体外(140年)和选择性地动员high-CXCR3-expressing Th1细胞粘膜炎症的网站141年]。CXCR3及其趋化因子配体的表达升高的炎症性肠病的临床前和临床模型(142年]。CXCL10被认为是最重要和有效的趋化因子在CXCR3-mediated趋化作用,因为它是高度调节和强劲表现与疾病严重程度的炎症性疾病如炎症性肠病,女士,和关节炎143年- - - - - -145年]。此外,CXCL10优先吸引Th1细胞的能力,强调对这些疾病(146年]。CXCL10对抗预防或改善炎症在许多炎症性疾病的临床前模型(142年]。更具体地说,中和CXCL10使用单克隆抗体疗法被证明是有效的在不同实验模型炎症性肠病的71年- - - - - -73年]。相比之下,在最近的一项研究中,尽管抗体的封锁CXCL10减少肠上皮细胞增殖和CXCR3⁺细胞迁移在体外和在活的有机体内,它对疾病没有显著的影响在一些临床前模型包括炎症性肠病、关节炎、和[女士147年]。这些研究差异的原因尚不清楚,但是不同的方法对抗和疾病的感应可能发挥作用。例如,伯恩等人t细胞(CD4使用⁺CD45RB^嗨)诱导结肠炎转移,早期的研究工作IL-10KO和DSS-induced结肠炎模型。未来临床试验有可能解决这些不确定性(NCT01294410)。

5.3。CXCR2

自嗜中性粒细胞流入肠道黏膜,导致组织损伤是一个活跃的炎症性肠病的主要特征,特别是加州大学,neutrophil-specific趋化因子受体及其配体也代表了潜在的治疗。专门使用整合蛋白的中性粒细胞β₂家庭逮捕这些整合蛋白减少组织损伤内皮细胞和抗体在实验性结肠炎148年]。接触人类引发的趋化因子/ CXCL8和鼠功能同源染色体处于受控和CXCL2 CXCR1受体CXCR2触发许多信号转导级联,从而激活中性粒细胞招募目标组织(149年]。炎症介质如细菌脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子-α,而il - 1刺激引发的生产。Upregulation这些趋化因子与多形核细胞(中性粒细胞)渗透进入肠道粘膜发炎与相关活动炎症和组织损伤的程度在人类和实验模型炎症性肠病(78年,150年,151年]。CXCR2是中性粒细胞的成熟的中介招聘在炎性疾病的临床前模型(152年- - - - - -154年]。小分子CXCR2拮抗剂(SB225002)有效地改善三硝基苯磺酸(TNBS),诱导小鼠结肠炎,就像一个anti-CXCL1抗体(155年]。我们利用生物发光成像技术传输的收养luciferase-expressing中性粒细胞嗜中性粒细胞迁移的动力学研究急性DSS-induced结肠炎。这使演示优先招募中性粒细胞的结肠发炎和封锁效应anti-CXCL1抗体在贩卖中性粒细胞(21]。

5.4。“冗余”的问题

药物抑制趋化因子及其受体的承诺在IBD尚未实现。趋化因子系统是“冗余”,相同的生物功能可以由几种趋化因子及其受体在活的有机体内。这个问题他们作为抗炎药物靶点的适用性。然而,最近指出,趋化因子的缺乏进展策略可能不是由于“冗余”,而是方法用于目标他们(的缺点156年]。这说明了小分子CCR9拮抗剂的临床疗效在中度到重度患者CD [157年),证明针对一个趋化因子受体可以治疗成功的治疗慢性炎症。

6。未来方向:小分子核糖核酸

最近的研究表明,小分子核糖核酸(microrna)扮演一个特定角色的转录后的调控白细胞贩运。microrna很小(−23个核苷酸21日)非编码rna控制基因的表达。通过定位互补信使rna (mrna)降解或转化镇压,它们会抑制蛋白编码基因的表达。封锁mir - 126函数使用一个antagomir,单链antisense-like分子,抑制疾病的Th2反应和随后的发展在过敏性哮喘的实验模型(158年]。有趣的是,mir - 126被认定为一个组microrna表达内皮细胞(159年,160年)和显示抑制TNF-induced VCAM-1内皮表达,从而阻断白细胞粘附通过淋巴细胞整合素配体α₄β₁(161年]。E-selectin和差别中性粒细胞贩卖而言,对这些ICAM-1 miR-31和miR-17-3分别控制中性粒细胞绑定到内皮细胞(162年]。抑制这些microrna使用特定对手增加中性粒细胞粘附内皮细胞在体外,而使转染模仿(兴奋剂)的microrna了相反的效果。这项研究表明,microrna负调节炎症过程。在另一项研究中,miR-7 CD98下调表达,淋巴细胞受体调节整合素信号(163年]。CD98水平增加患者的炎症冒号CD,而miR-7水平下降。综上所述,生物microrna在炎症性肠病的发病机制中的重要性正在变得清晰,和针对microrna在白细胞中贩卖可能是一个更安全的方法为未来的治疗机会。

7所示。结束语

针对白细胞迁移是一个现实的战略,Natalizumab显示原理的证明。化合物抑制趋化因子,如CCR9,也表明承诺,但意识是必要的。针对分子如microrna,组蛋白去乙酰酶抑制剂(164年),或bromodomain蛋白家族165年),调节基因的表达程序控制内皮细胞炎症设置的功能,可能代表了新一代的药物对炎症性肠病。

缩写

劳保局:	生物荧光成像
CD:	克罗恩氏病
DC:	树突细胞
决策支持系统:	葡聚糖硫酸钠
高尔特:	内脏相关淋巴组织
GPCRs:	G-protein-coupled跨膜受体
戊肝病毒:	高内皮小静脉
ICAM-1:	细胞间粘附分子1
炎症性肠病:	炎症性肠病
IL:	白介素
柯:	敲除
LFA-1:	Lymphocyte-function-associated抗原1
LN:	淋巴结
有限合伙人:	脂多糖
MadCAM:	粘膜addressin-cell粘附分子1
mln:	肠系膜淋巴结
MPO:	髓过氧物酶
核磁共振成像:	磁共振成像
信使rna:	信使核糖核酸
microrna:	小分子核糖核酸
女士:	多发性硬化症
NK:	自然杀伤细胞
宠物:	正电子发射断层扫描
中性粒细胞:	多形核的细胞
PNAd:	外周淋巴结addressin
pp:	派尔集合淋巴结补丁
PSGL-1:	P-selectin糖蛋白配体1
类风湿性关节炎:	视黄酸
RAR:	视黄酸受体
SPECT:	单光子发射计算机断层扫描
S1P:	Sphingosine-1-phosphate
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
TNBS:	三硝基苯磺酸
亚群:	t调节细胞
加州大学:	溃疡性结肠炎
V-CAM-1:	血管细胞粘附分子1。

确认

支持作者,在某种程度上,由爱尔兰科学基金会(SFI),爱尔兰的高等教育机构,欧盟和葛兰素史克公司(GSK)。本文的内容既不影响也不受到这个事实。

引用

1. r . j . d . k . Podolsky和泽维尔”,炎症性肠病的发病机理,瓦解”自然,卷448,不。7152年,第434 - 427页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. y Naito、t .高木涉和t . Yoshikawa”的分子指纹neutrophil-dependent氧化应激在炎症性肠病,”胃肠病学杂志》上,42卷,不。10日,787 - 798年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. w .闪光灯和i . j .大惊小怪,“促炎细胞因子和炎症性肠病的发病机制,“胃肠病学,卷140,不。6,1756 - 1767年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. 美国假期f·沙纳罕,“炎性肠道疾病治疗策略的机制。”自身免疫,43卷,不。7,463 - 477年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j·h·曹和s . r .黑雁”最近对炎症性肠病的基因,”胃肠病学,卷140,不。6,1704 - 1712年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. s . r .主任“当前的局限性炎症性肠病治疗:我们要从这里去哪里?”纽约科学院上卷,1072年,页1 - 8,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. p . Rutgeerts s Vermeire, g . Van典藏”生物治疗炎症性肠病、”胃肠病学,卷136,不。4、1182 - 1197年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. m . j .瓦尔德内尔和m·f·纽赖特”小说cytokine-targeted疗法和肠道炎症,”当前舆论药理学,9卷,不。6,702 - 707年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·l·延命菊和e . j .骑士”,在大鼠淋巴细胞的循环路线,“伦敦系列的《皇家学会学报B卷,159年,第282 - 257页,1964年。视图:谷歌学术搜索
10. r . j . Bennink m·彼得斯,p . Rutgeerts和l . Mortelmans”评价早期治疗反应和预测溃疡性结肠炎结肠切除术的必要性与99年mtc-hmpao白细胞闪烁摄影,“核医学杂志》,45卷,不。10日,1698 - 1704年,2004页。视图:谷歌学术搜索
11. c . r .教区“淋巴细胞迁移和增殖研究荧光染料。”免疫学和细胞生物学,卷77,不。6,499 - 508年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. c·m·威特和k·罗宾斯原位跟踪胸腺细胞迁移。”研讨会在免疫学,17卷,不。6,421 - 430年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m·j·米勒,s . h . Wei和帕克,m.d. Cahalan“自治贩卖t细胞和活体的双光子显微镜检查体内,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷100,不。5,2604 - 2609年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. d·A·曼考夫”分子成像的定义。”核医学杂志》,48卷,不。6、21页,2007页。视图:谷歌学术搜索
15. h·r·Herschman”Micro-PET成像和小动物模型的疾病。”当前舆论免疫学,15卷,不。4、378 - 384年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j . Nuyts k . Vunckx m . Defrise, c . Vanhove“小动物与multi-pinhole SPECT成像,”方法,48卷,不。2、83 - 91年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. r . j . Bennink j·哈曼,k . De熊先生f·j·w·十凯特,s·j·h·范·德文特和a·a·德·维尔德”专用针孔SPECT肠道嗜中性粒细胞招募小鼠模型的硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎,”核医学杂志》,46卷,不。3、526 - 531年,2005页。视图:谷歌学术搜索
18. m·f·科瑞撤j . r . Allport e . e .坟墓et al .,“体内高分辨率三维成像肿瘤抗原细胞毒性t淋巴球贩卖,”癌症研究,卷63,不。20日,第6846 - 6838页,2003年。视图:谷歌学术搜索
19. o·r·米林顿b h . Zinselmeyer j·m·布鲁尔和c·m·拉什p加赛德“淋巴细胞跟踪和交互在二级淋巴器官,”炎症反应的研究卷,56号10日,391 - 401年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. 特洛伊t . d . Jekic-McMullen l . Sambucetti, b .大米、“定量比较的敏感性检测荧光和发光的记者在动物模型中,“分子成像,3卷,不。1,合唱,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. c·t·墨菲g . Moloney l . j .大厅et al .,“利用生物发光成像跟踪中性粒细胞迁移及其抑制实验性结肠炎,”临床和实验免疫学,卷162,不。1,第196 - 188页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. c·t·墨菲g . Moloney j·麦克et al .,“技术进步:功能和功效的α4-integrin对手利用生物荧光成像来检测白细胞贩卖小鼠实验性结肠炎,”《白细胞生物学,卷88,不。6,1271 - 1278年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. r . t . Sadikot t·s·布莱克威尔,“生物荧光成像,”美国胸腔学会学报》上,卷2,不。6,537 - 540年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. a . y .谢赫·s . a .林曹f . et al .,“分子成像的骨髓单核细胞归巢和缺血性心肌移植,”干细胞,25卷,不。10日,2677 - 2684年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. g·l·科斯塔m . r .明白:et al .,只是“实验性自身免疫性脑脊髓炎的过继免疫治疗通过t细胞的il - 12 p40亚基,”免疫学杂志,卷167,不。4、2379 - 2387年,2001页。视图:谷歌学术搜索
26. k·雷,c . Laudanna Cybulsky,和s Nourshargh”找到这个网站的炎症:白细胞粘附级联更新,“自然评论免疫学,7卷,不。9日,第689 - 678页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. k·雷和g .美国堪萨斯Selectins在t细胞招聘non-lymphoid炎症组织和网站,“自然评论免疫学,4卷,不。5,325 - 335年,2004页。视图:谷歌学术搜索
28. m . Sperandio说道,“Selectins和糖基转移酶在体内白细胞滚动,”2月期刊,卷273,不。19日,4377 - 4389年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. b·罗西和g .江诗丹顿,”Anti-selectin疗法治疗炎症性疾病”,炎症和过敏药物靶点,7卷,不。2、85 - 93年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s . Jalkanen“淋巴细胞交通mucosa-associated淋巴组织,”免疫研究,10卷,不。3 - 4、268 - 270年,1991页。视图:谷歌学术搜索
31. n·f·皮尔斯和w·c·克雷”定位的决定因素,大小和一个特定的时间粘膜IgA浆细胞反应enterically免疫大鼠,”免疫学杂志,卷128,不。3、1311 - 1315年,1982页。视图:谷歌学术搜索
32. 徐,n .瓦格纳l . n . Pham et al .,“淋巴细胞归巢,此外淋巴组织(BALT)是由L-selectin / PNAd,α4β1整合素/ VCAM-1 LFA-1附着力通路,”实验医学杂志,卷197,不。10日,1255 - 1267年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. e·c·屠夫,m·威廉姆斯,k .青年l . Rott和m . Briskin“淋巴细胞贩运和地区免疫力,”免疫学的发展,没有。72年,第253 - 209页,1999年。视图:谷歌学术搜索
34. s . m . Kerfoot和p . Kubes P-selectin和重叠的角色α4整合素招募白细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎的中枢神经系统,”免疫学杂志,卷169,不。2、1000 - 1006年,2002页。视图:谷歌学术搜索
35. n .瓦格纳j . Lohler e . j . Kunkel et al .,“关键作用β7整合蛋白形成内脏相关的淋巴组织,”自然,卷382,不。6589年,第370 - 366页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. b . c . Chesnutt d·f·史密斯:a .抽奖活动,m·l·史密斯·e·j .白色,和k·雷,“诱导LFA-1-dependent中性白细胞滚动在ICAM-1 E-selectin订婚,”微循环,13卷,不。2、99 - 109年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. j·r·莫拉”归航的印迹和免疫调节肠道:树突细胞和类维生素a的作用,“炎症性肠病,14卷,不。2、275 - 289年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. Karlsson Koboziev, f和m·b·格里森姆“内脏相关淋巴组织、t细胞贩运和慢性肠道炎症,”纽约科学院上卷。1207年,e86 - 93、2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. w .闪光灯,我大惊小怪,p . Mannon“炎症性肠病的根本基础,”临床研究杂志,卷117,不。3、514 - 521年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. s . Kawachi詹宁斯,j .窗格et al .,“细胞因子和内皮细胞粘附分子表达interleukin-10-deficient老鼠,”美国生理学杂志》上,卷278,不。5,G734-G743, 2000页。视图:谷歌学术搜索
41. j . Rivera-Nieves t·奥尔森·g·巴米亚et al .,“L-selectin,α4β1,α4β7 CD4 + t细胞整合蛋白参与招聘长期发炎小肠,”免疫学杂志,卷174,不。4、2343 - 2352年,2005页。视图:谷歌学术搜索
42. h . s . Souza c . c . s .伊利亚·j·斯宾塞,t·t·麦克唐纳,“表达lymphocyte-endothelial receptor-ligand对,α4β7 / MAdCAM-1和OX40 / OX40结肠癌和空肠的配体炎症性肠病的患者,”肠道,45卷,不。6,856 - 863年,1999页。视图:谷歌学术搜索
43. 铃木s Arihiro h . Ohtani m . et al .,“微分表达式粘膜addressin细胞粘附molecule-1 (MAdCAM-1)在溃疡性结肠炎和克罗恩病,”病理学国际,52卷,不。5 - 6,367 - 374年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m . Briskin d . Winsor-Hines a Shyjan et al .,“人类粘膜addressin细胞粘附molecule-1优先表达在肠道相关淋巴组织,”美国病理学杂志》,卷151,不。1,第110 - 97页,1997。视图:谷歌学术搜索
45. m . Abdelbaqi j . h . Chidlow k·m·马修斯et al .,“监管的葡聚糖硫酸钠诱导结肠炎白细胞β2整合蛋白,”实验室调查,卷86,不。4、380 - 390年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k . p . Pavlick d . v . Ostanin k . l .水垢et al .,“T-cell-associated淋巴细胞的作用关联antigen-1在实验性结肠炎的发病机制,“国际免疫学,18卷,不。2、389 - 398年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. j . Rivera-Nieves g . Gorfu和k·雷,“白细胞粘附分子在炎症性肠病动物模型,”炎症性肠病,14卷,不。12日,第1735 - 1715页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. d·l·西蒙斯“防粘疗法”,当前舆论药理学,5卷,不。4、398 - 404年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. a . Goto y Arimura、y Shinomura k . Imai和y Hinoda“反义治疗的MAdCAM-1 trinitrobenzenesulfonic段小鼠结肠炎,”炎症性肠病,12卷,不。8,758 - 765年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. m . Sans j .窗格,大肠Ardite et al .,“VCAM-1和ICAM-1调解leukocyte-endothelial细胞粘附在大鼠实验性结肠炎,”胃肠病学,卷116,不。4、874 - 883年,1999页。视图:谷歌学术搜索
51. j·k·麦克唐纳和j·w·麦克唐纳Natalizumab诱导缓解的克罗恩氏病,”Cochrane系统评价的数据库,没有。1,文章CD006097, 2007。视图:谷歌学术搜索
52. s . r .主任b . g . Feagan r . n . Fedorak et al .,“Natalizumab活动节段性回肠炎的治疗:再来一个试验的结果,“胃肠病学,卷132,不。5,1672 - 1683年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. f·h·戈登,汉密尔顿,s·多诺霍et al .,”一个试点研究与natalizumab溃疡性结肠炎的治疗,一个人性化单克隆抗体alpha 4整合素,”滋养药理学和治疗,16卷,不。4、699 - 705年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. 美国法卡斯,m .霍农解决et al .,“阻止MAdCAM-1体内白细胞降低外渗和逆转慢性炎症实验结肠炎,”结直肠疾病的国际期刊,21卷,不。1,第78 - 71页,2006。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 加藤,r . Hokari k松崎et al .,“改善小鼠实验性结肠炎的抑制粘膜addressin细胞粘附molecule-1,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷295,不。1,第189 - 183页,2000。视图:谷歌学术搜索
56. m . Takazoe m .渡边,t .川口et al .,“S1066口服alpha 4整合素抑制剂(AJM300)患者积极克罗恩氏疫情。随机、双盲、安慰剂对照试验,”胃肠病学卷,136年,p . 2009 - 181。视图:谷歌学术搜索
57. d . Picarella p . Hurlbut j . Rottman x Shi, e .屠夫和d . j . Ringler单克隆抗体特定β7整合素和粘膜addressin细胞粘附molecule-1 (MAdCAM-1)减少炎症在scid小鼠的结肠重建CD45RBhigh CD4 + T细胞,”免疫学杂志,卷158,不。5,2099 - 2106年,1997页。视图:谷歌学术搜索
58. b . g . Feagan g·r·格林伯格g .野生et al。”治疗溃疡性结肠炎的人源化抗体α4β7整合素”,《新英格兰医学杂志》上,卷352,不。24日,第2507 - 2499页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. b . w . Behm和s . j . Bickston“人源化抗体的alpha4beta7整合素的诱导缓解溃疡性结肠炎,”Cochrane系统评价的数据库,没有。1,文章CD007571, 2009。视图:谷歌学术搜索
60. b . g . Feagan g·r·格林伯格g .野生et al .,”与MLN0002积极治疗克罗恩病,人源化抗体α4β7整合素”,临床胃肠病学和肝脏病学》第六卷,没有。12日,第1377 - 1370页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. k .松崎y Tsuzuki, h . Matsunaga et al .,“体内的T淋巴细胞的迁移和改进回肠炎肠道粘膜SAMP1 /抑制MAdCAM-1 Yit老鼠,”临床和实验免疫学,卷140,不。1,22-31,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. d . k . Podolsky r·洛布n . et al .,王”衰减的结肠炎cotton-top反绢毛猴α4整合素单克隆抗体。”临床研究杂志,卷92,不。1,第380 - 372页,1993。视图:谷歌学术搜索
63. 中村t .谷口,h . Tsukada h . et al .,“anti-ICAM-1单克隆抗体对葡聚糖钠sulphate-induced结肠炎大鼠,”胃肠病学和肝脏病学杂志》上,13卷,不。9日,第949 - 945页,1998年。视图:谷歌学术搜索
64. 美国亨利·c·f·班尼特,d . Kornbrust et al .,”一个ICAM-1反义寡核苷酸可防止和逆转硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎小鼠,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷280,不。2、988 - 1000年,1997页。视图:谷歌学术搜索
65. s . j .范代芬特尔·m·k·威德尔b·f·贝克,夏,e .壮族和p . b .矿工Jr .)“二期剂量范围、双盲、安慰剂对照研究受试者alicaforsen灌肠的左侧轻度至中度溃疡性结肠炎急性恶化,”滋养药理学和治疗,23卷,不。10日,1415 - 1425年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. s . j . h·范·德文特j·A·塔米·m·k·威德尔,”控制,随机,双盲,升级溃疡性结肠炎alicaforsen灌肠的剂量研究,“肠道,53卷,不。11日,第1651 - 1646页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. r·c·伯恩斯,j . Rivera-Nieves c . a . Moskaluk松本,f . Cominelli和k·雷,“抗体的封锁ICAM-1 VCAM-1,改善炎症SAMP-1 / Yit过继转移模型克罗恩病的老鼠,”胃肠病学,卷121,不。6,1428 - 1436年,2001页。视图:谷歌学术搜索
68. j . Rivera-Nieves j . Ho·g·巴米亚et al .,“抗体的封锁CCL25 / CCR9改善早期但不是晚期慢性小鼠回肠炎,”胃肠病学,卷131,不。5,1518 - 1529年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. m·j·沃尔特斯y王:赖et al .,“CCX282-B的表征口服生物利用率CCR9趋化因子受体的拮抗剂,用于治疗炎症性肠病,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷335,不。1,第69 - 61页,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. b Eksteen和d·h·亚当斯”,gsk - 1605786, CCR9趋化因子受体的选择性小分子拮抗剂治疗克罗恩病,”IDrugs,13卷,不。7,472 - 481年,2010页。视图:谷歌学术搜索
71. j·g . Hyun g·李,j·b·布朗et al .,“CXCL10 Anti-interferon-inducible趋化因子,降低小鼠结肠炎通过损害T helper-1归纳和招聘,“炎症性肠病,11卷,不。9日,第805 - 799页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 美国p·辛格,辛格,d·d·托布里沃德和j·w·“抑制干扰素-γ诱导protein-10废除在il - 10 - / -小鼠结肠炎,”免疫学杂志,卷171,不。3、1401 - 1406年,2003页。视图:谷歌学术搜索
73. 佐佐木,h . Yoneyama k铃木et al .,“封锁CXCL 10保护小鼠急性结肠炎和提高隐窝细胞生存,”欧洲免疫学杂志,32卷,不。11日,第3205 - 3197页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. w·钟,j·k·科尔,h·陈,f·麦卡利斯特·d·奥利弗和z,“趋化因子编排白细胞贩卖炎症性肠病”,生命科学前沿,13卷,不。5,1654 - 1664年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. r·福斯特a . Schubel d Breitfeld et al .,“CCR7坐标的主要免疫反应在二级淋巴器官,通过建立功能性微环境”细胞,卷99,不。1,23-33,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. 郑胜耀托马斯·s·k·布罗姆利,公元光泽,“趋化因子受体CCR7引导t细胞退出外围组织和加入传入淋巴管,”自然免疫学》第六卷,没有。9日,第901 - 895页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
77. 答:中提琴和公元光泽”,趋化因子及其受体:药物靶点在免疫和炎症,”药理学和毒理学的年度审查48卷,第197 - 171页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c银行,a·贝特曼r·佩恩·约翰逊和n . Sheron IBD的趋化因子的表达。随意拍摄了粘膜趋化因子表达增加溃疡性结肠炎和克罗恩病,”病理学杂志,卷199,不。1,28-35,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. j . Puleston m·库珀·默奇et al .,“趋化因子的不同子集主导粘膜趋化因子的响应在炎症性肠病,”滋养药理学和治疗,21卷,不。2、109 - 120年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. d .川岛n . Oshitani y Jinno et al .,“次级淋巴组织趋化因子的表达和增强EBI1配体趋化因子在克罗恩氏病,”临床病理学杂志,卷。58岁的没有。10日,1057 - 1063年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. j·r·莫拉·m·r·波诺:希et al .,“选择性的印迹gut-homing T细胞的树突细胞,淋巴集结”自然,卷424,不。6944年,第93 - 88页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. a·j·史塔哥,m·a·卡姆和s . c .骑士“肠道树突状细胞增加t细胞的表达α4β7整合素”,欧洲免疫学杂志,32卷,不。5,1445 - 1454年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. b . Johansson-Lindbom m . Svensson m . a . Wurbel b . Malissen g .马尔克斯和w·Agace“选择性内脏相关代肠道热带T细胞淋巴组织(高尔特):要求高尔特树突细胞和辅助,”实验医学杂志,卷198,不。6,963 - 969年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. d·j·r·莫拉g . Cheng Picarella, m . Briskin n .布坎南和美国h·冯·Andrian“互惠和动态控制CD8 t细胞归巢的树突细胞从皮肤和内脏相关淋巴组织,”实验医学杂志,卷201,不。2、303 - 316年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. b . Johansson-Lindbom m . Svensson o . Pabst et al .,“肠道功能专业化CD103 +树突细胞tissue-selective t细胞归巢的规定,“实验医学杂志,卷202,不。8,1063 - 1073年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. e . Jaensson h . Uronen-Hansson o . et al .,每瓶“小肠CD103 +树突细胞显示独特的功能性质,老鼠和人类之间是守恒的,”实验医学杂志,卷205,不。9日,第2149 - 2139页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. m .岩田聪,a . Hirakiyama y Eshima, h . Kagechika c .加藤和郑胜耀歌,“视黄酸痕迹gut-homing特异性的T细胞,”免疫力,21卷,不。4、527 - 538年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. 美国Manicassamy和b . Pulendran视黄acid-dependent调节树突状细胞和巨噬细胞的免疫反应,”研讨会在免疫学,21卷,不。1月22 - 27日,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m . Svensson b . Johansson-Lindbom f·萨帕塔et al .,“视黄酸受体信号水平和抗原剂量调节肠道归巢受体的表达在CD8 + T细胞,”粘膜免疫,1卷,不。1,38 - 48,页。2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. a·j·史塔哥,k·e·t·Midtvedt诺林·m·a·卡姆s c .骑士和b . Bjorksten肠系膜树突细胞从无菌鼠引起t细胞刺激但仍少α4β7整合素”,微生物生态学在健康和疾病,19卷,不。3、171 - 183年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. s . c . Ng m·a·卡姆a·j·史塔哥和s . c .骑士“肠道树突状细胞:他们的角色在细菌的识别中,淋巴细胞归巢和肠道炎症,”炎症性肠病,16卷,不。10日,1787 - 1807年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. k·r·j·l·库姆斯r·西迪基c v Arancibia-Carcamo et al .,“功能专业人口粘膜CD103 + DCs诱发Foxp3 +调节性T细胞通过TGF -β——视黄acid-dependent机制。”实验医学杂志,卷204,不。8,1757 - 1764年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. s . g .康松本,c . Wang和c·h·金,“高和低维生素A治疗诱导不同foxP3 + t细胞亚群和有效控制肠道炎症,”胃肠病学,卷137,不。4、1391 - e6, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. h .太极,“Sphingosine-1-phosphate和免疫调节:交易,”药理科学趋势,32卷,不。1 - 24,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. d . Meyer祖茂堂Heringdorf k h .手跟前,“Lysophospholipid受体:信号、药理学和监管由Lysophospholipid新陈代谢,”Biochimica et Biophysica学报,卷1768,不。4、923 - 940年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. s . s .崔r . l . Proia, t . Hla”S1P1受体在成人组织的组成型表达,“前列腺素和其他脂质介质,卷73,不。1 - 2、141 - 150年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. m .很快,e . j .葛佐Activation-regulated表达式和趋化功能的鞘氨醇1-phosphate受体在小鼠脾T细胞,”美国实验生物学学会联合会杂志,16卷,不。14日,第1878 - 1874页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. c . Jaillard哈里森,b . Stankoff et al .,“Edg8 / S1P5:一个oligodendroglial受体与双重职能过程收缩和细胞生存,”神经科学杂志》上,25卷,不。6,1459 - 1469年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. m . Matloubian c . g . Lo g . Cinamon et al .,“从胸腺和外周淋巴器官淋巴细胞出口依赖S1P受体1”自然,卷427,不。6972年,第360 - 355页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. l . r . Shiow d·b·罗森:Brdičkova et al .,“CD69行为下游的干扰素α/β抑制1和淋巴细胞S1P出口从淋巴器官,”自然,卷440,不。7083年,第544 - 540页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. t·h·m·范教授t·冈田克也m . Matloubian c . G . Lo和j·G .囊肿”S1P1受体信号覆盖保留由Gαi-coupled促进t细胞受体出口。”免疫力,28卷,不。1,第133 - 122页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. a . Rathinasamy n . Czeloth o·帕布斯特r·福斯特和g .伯恩哈特”的起源和成熟树突状细胞决定的模式鞘氨醇1-phosphate受体表达和所需的有效迁移,”免疫学杂志,卷185,不。7,4072 - 4081年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. 李·m·l·阿连德m . Bektas b . g . et al .,“Sphingosine-1-phosphate裂合酶缺乏产生炎性反应而影响中性粒细胞贩卖,”生物化学杂志,卷286,不。9日,第7358 - 7348页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. t .沃尔泽,l . Chiossone j . Chaix et al .,“自然杀手细胞贩运体内需要一个专用的鞘氨醇1-phosphate受体”自然免疫学,8卷,不。12日,第1344 - 1337页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. Spiege和s . Milstien“局外人和sphingosine-1-phosphate ins的免疫力,”自然评论免疫学11卷,第415 - 403页,2011年。视图:谷歌学术搜索
106. a . j . Ammit a . t . Hastie l . c .他通常et al .,“鞘氨醇1-phosphate调节人类气管平滑肌细胞功能,促进炎症和哮喘气道重塑,”美国实验生物学学会联合会杂志,15卷,不。7,1212 - 1214年,2001页。视图:谷歌学术搜索
107. m .北野t . Hla m . Sekiguchi et al .,“鞘氨醇1-phosphate /鞘氨醇类风湿性滑膜1-phosphate受体1信号:滑膜增生和炎症基因表达的监管,“关节炎和风湿病,54卷,不。3、742 - 753年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. 诉Brinkmann, a . Billich t Baumruker et al .,“Fingolimod (FTY720):发现和治疗多发性硬化症的口服药物的发展,“自然评论药物发现,9卷,不。11日,第897 - 883页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. k .千叶“自身免疫性疾病的新治疗方法的鞘氨醇1-phosphate受体调制器,fingolimod (FTY720)”Yakugaku Zasshi,卷129,不。6,655 - 665年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. y y局域网,a .幅b·l·科尔文et al .,“sphingosine-1-phosphate受体激动剂FTY720调节树突细胞贩运体内,”美国移植杂志》,5卷,不。11日,第2659 - 2649页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. r·k·布德l . Schmouder b十里et al .,“单剂的药效学小说在稳定的肾移植患者,免疫抑制FTY720”美国移植杂志》,3卷,不。7,846 - 854年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. r·k·布德l . Schmouder r . Brunkhorst et al .,“FTY720首次人体试验,一种新型的免疫调制剂,在稳定的肾移植患者中,“美国肾脏病学会杂志》上,13卷,不。4、1073 - 1083年,2002页。视图:谷歌学术搜索
113. b·d·卡亨j·l·Karlix r·m·弗格森et al。”药效学、药物动力学和多个剂量FTY720安全稳定的肾移植患者:一项多中心、随机、安慰剂对照,第一阶段的研究中,“移植,卷76,不。7,1079 - 1084年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. h . Tedesco-Silva g . Mourad b·d·卡亨et al .,“FTY720,一种新型的免疫调制剂:有效性和安全性结果从第一阶段2新创肾移植的研究,“移植,卷79,不。11日,第1560 - 1553页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. c·丹尼尔:Sartory:锥盘,g . Geisslinger h . h . Radeke和j·m·斯坦”FTY720改善Th1-mediated结肠炎小鼠通过直接影响CD4 + CD25 +调节性T细胞的功能活动,“免疫学杂志,卷178,不。4、2458 - 2468年,2007页。视图:谷歌学术搜索
116. y Deguchi, a . Andoh y八木et al .,“S1P受体调制器FTY720可防止实验性结肠炎小鼠的发展,“肿瘤的报道,16卷,不。4、699 - 703年,2006页。视图:谷歌学术搜索
117. c·丹尼尔:a . Sartory:锥盘et al .,“FTY720改善oxazolone结肠炎小鼠2型函数,通过直接影响辅助T”分子免疫学,44卷,不。13日,3305 - 3316年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. r·藤井裕久t . Kanai y Nemoto et al .,“FTY720抑制CD4 + CD44highCD62L -效应记忆T-cell-mediated结肠炎,”美国生理学杂志》上,卷291,不。2,G267-G274, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. t .水岛,t .伊藤,d .岸et al .,“治疗效果的一个新的淋巴细胞归巢试剂FTY720与结肠炎小鼠白细胞介素- 10”gene-deficient,”炎症性肠病,10卷,不。3、182 - 192年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. a·s·阿瓦德·h·你们黄l . et al .,“选择性鞘氨醇1-phosphate 1受体激活降低小鼠肾脏缺血再灌注损伤,”美国生理学杂志》上,卷290,不。6,F1516-F1524, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. k·w·d·t·波美国斯里尼瓦桑金正日et al .,“Sphingosine-1-phosphate阻止肿瘤坏死因子-α介导单核细胞粘附小鼠主动脉内皮,”动脉硬化、血栓和血管生物学,25卷,不。5,976 - 981年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. j .歌曲,c .松田y Kai et al .,“小说鞘氨醇1-phosphate受体激动剂,盐酸2-amino-2-propanediol (krp - 203),调节慢性结肠炎小鼠白细胞介素- 10”gene-deficient中,“药理学和实验治疗学杂志》上,卷324,不。1,第283 - 276页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. 米勒·d·h·o·A·汗,w . A Sheremata et al .,“对照试验natalizumab复发多发性硬化症,”《新英格兰医学杂志》上,卷348,不。1、15 - 23,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. r . a . Rudick w·h·斯图亚特·p·a·卡拉布雷西et al .,“Natalizumab +干扰素beta-1a复发多发性硬化症。”《新英格兰医学杂志》上,卷354,不。9日,第923 - 911页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. e . o . Stuve r .黄金,a . Chan, Zettl美国,和b . c . Kieseier”α与natalizumab 4-Integrin对立:效果和不良反应。”神经学期刊补充6卷。255年,58 - 65、2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. p . e . Hesterberg d . Winsor-Hines m . j . Briskin et al .,“快速解决慢性结肠炎的cotton-top绢毛猴与抗体gut-homing整合素α4β7日,“胃肠病学,卷111,不。5,1373 - 1380年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. c·f·巴里斯“Alicaforsen治疗炎症性肠病,”生物治疗专家意见,5卷,不。10日,1387 - 1391年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. b . Yacyshyn w . y .崔氏,m·k·威德尔d . Paul r . z . Yu和e .壮族“alicaforsen随机,双盲,安慰剂对照研究,细胞间粘附分子1的反义抑制剂,用于治疗克罗恩病活跃的主题、“临床胃肠病学和肝脏病学,5卷,不。2、215 - 220年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. b . r . Yacyshyn w . y .崔氏,j·高夫et al .,“双盲,安慰剂对照试验的诱导缓解和类固醇保留属性ICAM-1反义oligodeoxynucleotide, alicaforsen(伊希斯2302),在活跃的类固醇依赖克罗恩氏病,”肠道,51卷,不。1,30-36,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. 施赖伯,尼古拉斯,h . Malchow et al .,“没有功效皮下反义ICAM-1治疗慢性活动性克罗恩氏病,”胃肠病学,卷120,不。6,1339 - 1346年,2001页。视图:谷歌学术搜索
131. p .矿工Jr .) m·威德尔祸害,j·布拉德利,“alicaforsen灌肠配方,细胞间粘附molecule-1的反义抑制剂,在治疗慢性,不懈pouchitis,”滋养药理学和治疗,19卷,不。3、281 - 286年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. s . Bommakanti a·帕蒂尔、c . Eshoa和c·r·Chitambar”案例报告:efalizumab-associated淋巴增殖性疾病,”药物在皮肤病学杂志》上》第六卷,没有。6,646 - 648年,2007页。视图:谷歌学术搜索
133. h . Okigami k . Takeshita m . Tajimi et al .,“抑制嗜酸性粒细胞体内的小分子抑制剂很晚抗原(VLA) 4,“欧洲药理学杂志,卷559,不。2 - 3、202 - 209年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. j . Cortijo m . j . Sanz A Iranzo et al .,”一个小分子,口服有效,α4β1 /α4β7双拮抗剂减少白细胞浸润和气道hyper-responsiveness挪威布朗的过敏性哮喘大鼠的实验模型,”英国药理学杂志》上的报告,卷147,不。6,661 - 670年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. b . Johansson-Lindbom和w·w·Agace代gut-homing T细胞及其定位小肠粘膜,”免疫学检查,卷215,不。1,第242 - 226页,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. c . Koenecke和r·福斯特“CCR9和炎症性肠病,”专家意见的治疗目标,13卷,不。3、297 - 306年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
137. j·d·Wermers e·n·麦克纳米m . a . Wurbel p . Jedlicka和j . Rivera-Nieves”所需的趋化因子受体CCR9 T-cell-mediated调控小鼠慢性回肠炎的”胃肠病学,卷140,不。5,页1526 - 1535。2011年e3。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
138. m·a·Wurbel m·g·麦金太尔·德怀尔和e . Fiebiger”CCL25 / CCR9交互调节大肠道炎症小鼠急性结肠炎模型,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。1,文章e16442, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
139. e . j . Kunkel j·j·坎贝尔,g . Haraldsen et al .,“淋巴细胞CC趋化因子受体9和上皮thymus-expressed趋化因子(皇后)表达式区分小肠免疫隔间:上皮组织趋化因子的表达作为一种组织原则在地区免疫力,”实验医学杂志,卷192,不。5,761 - 767年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
140. l . Piali c·韦伯,不能停药g .而且还有副作用。et al,“趋化因子受体CXCR3介导快速shear-resistant adhesion-induction效应T淋巴细胞的趋化因子IP10米格,”欧洲免疫学杂志,28卷,不。3、961 - 972年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
141. r . Bonecchi g·比安奇,p . p . Bordignon et al .,“微分趋化因子受体的表达和1型辅助T细胞的趋化反应(th1)和th2,”实验医学杂志,卷187,不。1,第134 - 129页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
142. 美国p·辛格,c . Venkataraman r·辛格里沃德和j·w·Jr .)“CXCR3轴:炎性肠道疾病和治疗的含义,“内分泌、代谢和免疫疾病的药物靶点,7卷,不。2、111 - 123年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
143. e . Scarpini d . Galimberti p . et al .,男爵”IP-10和MCP-1水平在脑脊液和血清多发性硬化症患者不同临床亚型的疾病,”神经科学杂志》上,卷195,不。1,41-46,2002页。视图:谷歌学术搜索
144. r . Hanaoka t . Kasama m . Muramatsu表示,“一个新颖的机制的规定IFN-gamma诱导protein-10表达式在类风湿性关节炎,“关节炎研究和治疗,5卷,不。2,r74 - 81、2003页。视图:谷歌学术搜索
145. a . Aggarwal s Agarwal, r . Misra“趋化因子和趋化因子受体分析揭示了高架interferon-inducible protein-10 (IP) -10 / CXCL10水平和数量的增加CCR5 +和CXCR3 + CD4 T细胞在enthesitis-related关节炎患者滑液(时代),“临床和实验免疫学,卷148,不。3、515 - 519年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
146. p . Loetscher a . Pellegrino j . h .龚et al。”科学家趋化因子受体的配体3 I-TAC米格,IP10、CCR3是天生的对手,”生物化学杂志,卷276,不。5,2986 - 2991年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
147. f·r·伯恩,a的冬天,d . Brankow et al .,“IP-10抗体是一个强有力的对手体外和体内的细胞迁移和不影响疾病在一些炎症动物模型,”自身免疫,42卷,不。3、171 - 182年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
148. m·j·h·j . Palmen c·d·迪杰斯特拉·m·b·范德·a·s .佩纳和e·p·范·里斯”Anti-CD11b / CD18抗体减少急性结肠炎大鼠炎症,”临床和实验免疫学,卷101,不。2、351 - 356年,1995页。视图:谷歌学术搜索
149. 小林y”,嗜中性粒细胞浸润和趋化因子”,关键评论免疫学,26卷,不。4、307 - 315年,2006页。视图:谷歌学术搜索
150. 美国假期,m . Drmotova e . Rehnstrom l .简颂大肠Michaelsson,”当地生产趋化因子和前列腺素E2的急性、慢性和恢复阶段的小鼠实验性结肠炎,”细胞因子,35卷,不。5 - 6,275 - 283年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
151. h .堆,竹内k, t . Iida et al .,“粪便calprotectin之间的关系、肠道炎症和溃疡性结肠炎患者外周血中性粒细胞,”消化道疾病与科学卷,49号9日,第1443 - 1438页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
152. p . l . Podolin b·j·波伦亚的j·j·弗利et al .,“CXCR2的有力和选择性nonpeptide拮抗剂抑制急性和慢性关节炎模型的兔子,“免疫学杂志,卷169,不。11日,第6444 - 6435页,2002年。视图:谷歌学术搜索
153. j . m . Schuh k .我和c m . Hogaboam”CXCR2是必要的发展和持久性的慢性真菌哮喘在老鼠身上,“免疫学杂志,卷168,不。3、1447 - 1456年,2002页。视图:谷歌学术搜索
154. p . Buanne e·迪卡洛et al ., l·卡布其共同出版的“CXCR2的至关重要的病理生理学作用,实验小鼠溃疡性结肠炎,”《白细胞生物学,卷82,不。5,1239 - 1246年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
155. a . f .盒饭d·f·p·雷特r·f·Claudino d . b . Hara p . c . Leal和j·b·卡利斯托“选择性nonpeptide CXCR2拮抗剂SB225002改善小鼠的急性实验性结肠炎,”《白细胞生物学,卷84,不。4、1213 - 1221年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
156. t·j·绍尔对和a . e . Proudfoot”发展中成功的针对趋化因子受体的药物,克服障碍”自然评论免疫学,11卷,不。5,355 - 363年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
157. s . Keshav d·约翰逊,p . Bekker, t·j·绍尔对“PROTECT-1 intestine-specific趋化因子受体拮抗剂的研究证明疗效CCX282-B (Traficet-EN)治疗的患者严重克罗恩氏病,”胃肠病学卷,136年,p . 2009 - 65。视图:谷歌学术搜索
158. j .马特斯克里森,m .板材,菲普斯,和p . s .福斯特“微rna - 126拮抗作用抑制效应的函数T细胞H2和过敏性气道疾病的发展,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷106,不。44岁,18704 - 18709年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
159. y苏亚雷斯,c . Fernandez-Hernando j . s . pob和w . c . Sessa”帽子的依赖小分子核糖核酸在人类内皮细胞,调节基因的表达和功能”循环研究,卷100,不。8,1164 - 1173年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
160. l . Poliseno a . Tuccoli l·马里安尼et al .,“HUVECs microrna调节血管生成的属性”,血,卷108,不。9日,第3071 - 3068页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
161. t·a·哈里斯,m . Yamakuchi m . Ferlito j . t . Mendell说c·j·洛温斯坦,“微- 126调节内皮细胞的血管细胞粘附分子- 1的表达,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷105,不。5,1516 - 1521年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
162. t·d·摩尼y苏亚雷斯,c . Wang和j·s . pob“前沿:TNF-induced microrna调节TNF-induced表达E-selectin人类内皮细胞和细胞间粘附molecule-1:反馈控制炎症,”免疫学杂志,卷184,不。1、21 - 25日,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
163. h·t·t·阮g . Dalmasso y燕et al .,“MicroRNA-7调节CD98表达式在肠道上皮细胞分化,“生物化学杂志,卷285,不。2、1479 - 1489年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
164. r . Glauben和b . Siegmund抑制组蛋白去乙酰酶抑制剂在炎症性肠病、”分子医学,17卷,不。5 - 6,426 - 433年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
165. e . Nicodeme k·l·杰弗里,Schaefer et al .,“抑制炎症反应,合成组蛋白模拟”,自然,卷468,不。7327年,第1123 - 1119页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012卡罗拉·t·墨菲等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。