霍奇金淋巴瘤的免疫逃避机制发展中的作用和发展:一个全新的世界与治疗的影响

文摘

霍奇金淋巴瘤是最常见的淋巴增生症状之一,尤其是在年轻的人口。尽管HL被认为是最可以治愈的肿瘤之一,一个相当大的一部分成功的前期治疗后复发的患者,一般较少,主要是耐药。这项工作试图总结临床数据、组织学、病理学、HL和生物因素,特别强调改善预后及其影响的治疗策略。HL的最新进展我们了解生物学和免疫学表明,免疫细胞和细胞因子渗透tumoral微环境可能会发挥不同的功能,似乎与临床结果紧密相关。策略旨在干扰之间的串扰tumoral施细胞及其细胞伙伴们一直在考虑新免疫疗法的发展这一目标不同的细胞HL微环境的组成部分。这个新知识可能转化为HL抗肿瘤药治疗的改变在未来的未来,希望这个疾病的治愈可能性利率将会增加。

1。介绍

霍奇金淋巴瘤的特点是单核霍奇金细胞和多核里施(H / RS)细胞,通常只占1%的肿瘤细胞组织。积累的证据表明H / RS细胞无性系重新安排港口和不良变异免疫球蛋白基因,来显示他们的推导,在大多数情况下,从生发中心B细胞(GC) (1- - - - - -3]。一些霍奇金淋巴瘤病例已确定的H / RS是t细胞的起源,但这些都是罕见的,占1 - 2%的背影。GC B细胞在正常情况下,缺乏功能性高亲和力抗体,进行细胞凋亡在生发中心。H / RS细胞表现出典型的有缺陷的b细胞分化程序,失去能力表达免疫球蛋白,因此,应该死。然而,H / RS细胞逃避凋亡和增殖,引起肿瘤和免疫反应特征(1- - - - - -3]。炎症微环境的特点是肿瘤的基本组件质量和必不可少的经典霍奇金淋巴瘤的发病的因素(背影)。它可以为肿瘤细胞提供生长因子,也可以抑制抗肿瘤免疫反应。肿瘤细胞和活性渗透一起成长,有一个广泛的相声这两个组件之间通过细胞因子和趋化因子表达介导的细胞。最相关的免疫逃避机制是由肿瘤细胞也产生特异性免疫细胞极化向Th2表型为了逃避抗肿瘤免疫力。eb病毒(EBV)的致病的作用可能基于细胞毒性T细胞专门针对EBV抗原似乎也影响免疫细胞浸润人口的构成,而另一方面可能影响临床表现和结果。

微环境的功能作用和EBV霍奇金淋巴瘤的病理生理学和免疫逃避机制是一个令人兴奋的基础和转化研究的新领域。尽管化疗和放疗仍然霍奇金淋巴瘤治疗的基石,30%和10%的病人会复发和死亡的发达和疾病,早期霍奇金淋巴瘤。因此,当前癌症研究HL致力于开发方法来增加主机antitumoral免疫反应的有效性,主要与生物疗法使用身体的免疫系统,直接或间接,霍奇金淋巴瘤。

2。微环境成分在霍奇金淋巴瘤

2.1。招聘HL的微环境

在大多数霍奇金淋巴瘤病例,H / RS细胞代表肿瘤负担和少数人分散活性元素之间由炎症细胞的混合物,基质细胞和优势之间的Th2细胞各种淋巴细胞各亚群(4,5]。极化Th1、Th2细胞代表辅助T细胞的两个子组,不仅表现出不同的功能特性,还显示一些的优惠表达激活标记和不同的转录因子。相反Th1细胞,Th2细胞产生il - 4, IL-5, il - 10, IL-13,负责强大的抗体生产和抑制的几个巨噬细胞功能,从而提供phagocyte-independent保护性反应。在这种环境下,“压力”的微环境在肿瘤细胞可能被视作以及强大的H / RS细胞之间相互的影响和不同类型的活性细胞。H / RS细胞微环境环境的编排的主要作用与霍奇金淋巴瘤有关。他们可以直接诱导多种免疫细胞类型的招聘的末梢循环,也引发当地扩张不同细胞的子集。整个大量可溶性介质合成了H / RS细胞趋化现象的活动,如细胞因子和趋化因子IL-5,引发,IL-9, CCL-5, CCL-28参与招聘的粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞,而IL-7 CCL-5, CCL-17 CCL-20, CCL-22效应器的淋巴细胞招聘和扩张6]。招聘浸润免疫细胞也受到活性细胞自身,特别是巨噬细胞和肥大细胞合成CCL-3 CCL-4, CCL-8趋化因子(6,7]。

CXCR3,趋化因子受体CXCR4、CCR7和粘附分子表达包括CD62配体被发现在大多数HL组织内T细胞,而相应的配体在恶性肿瘤细胞和血管内皮细胞表达。这些特性类似于t细胞招聘机制中观察到正常的淋巴结,从而进一步突出肿瘤和非肿瘤的细胞之间的串扰在HL微环境(8]。

2.2。微环境细胞类型

先天免疫是本质上的树突状细胞(dc)、巨噬细胞、自然杀伤(NK), NK / T细胞,中性粒细胞,细胞因子,补充蛋白质,而自适应免疫细胞是由B淋巴细胞CD4细胞⁺辅助淋巴细胞、CD8⁺细胞毒性淋巴细胞(CTL)。在大多数霍奇金淋巴瘤组织,不同的研究证实CD4的优势⁺T淋巴细胞在后台tumoral细胞除了大量的细胞毒性细胞(CD8、CD57 TIA-1)(图1)[9- - - - - -11]。渗透的组成已经根据不同的组织学亚型的背影和离散的课程还在霍奇金淋巴瘤患者的免疫抑制状态。反应背景最pleomorphous霍奇金淋巴瘤病例的混合细胞性histotype (MCHL),炎症抹去淋巴结架构元素,虽然它主要由淋巴细胞组织在保存或退化淋巴滤泡的lymphocyte-rich类型(LRHL) [12- - - - - -17]。结节性硬化症的变体(NSHL),突出混合炎症的存在背景可能会逐步减少胶原蛋白纤维化暗示的积累动态过程的组织重构(12- - - - - -17]。

2.3。相声Tumoral和免疫细胞之间的关系

连续互动途径H / RS细胞良性的活性和基质细胞淋巴瘤组织现在是明确的证据(6]。一些观测结果表明,H / RS细胞依赖生存信号来自免疫/炎症细胞(18]。CD4⁺T细胞,免疫细胞浸润,人口最多的是大概是特别重要的19]。一些生存的信号由炎症细胞H / RS细胞CD40信号的触发CD40L-expressing花结T细胞,激活TACI并通过生产BCMA的配体4月由中性粒细胞,也许CD30通过CD30L-expressing肥大细胞和嗜酸性粒细胞的活化。此外,H / RS细胞表达IL-3R,增长——和survival-promoting效应激活后,有证据表明,H / RS细胞可以诱导激活T细胞分泌IL-3 [20.]。H / RS细胞刺激成纤维细胞通过各种因素(如肿瘤坏死因子α转化生长因子-β(TGF -β)和成纤维细胞生长因子)(21,22),激活成纤维细胞进而产生eotaxin CCL5,从而促进嗜酸性粒细胞的吸引力和亚群淋巴瘤(22]。H / RS细胞也编排他们的细胞微环境逃避攻击细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞。存在大量的亚群在HL微环境可能是建立chemokine-mediated吸引的不仅这些细胞还天真的CD4细胞的诱导分化⁺T细胞成Treg细胞H / RS细胞(23]。意外,高数量的Treg霍奇金淋巴瘤细胞微环境与预后良好,表明Treg细胞可能也有一些抑制活动在H / RS细胞或其他炎症细胞支持H / RS细胞生存和/或扩散(24,25]。H / RS细胞可能会进一步调节细胞微环境通过改变Th1-type回应Th2反应,通常肿瘤促进活动(26]。H / RS细胞也产生免疫抑制细胞因子il - 10和TGF -β,galectin 1 (Gal-1)和前列腺素E2,抑制t细胞效应器功能(27- - - - - -31日]。此外,T细胞效应器功能被绑定的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1) T细胞PD1配体所表达的H / RS细胞[32,33]。

2.4。造血微环境,细胞外基质

造血微环境是由一个三维的复杂和高度有组织的结构(基质细胞、细胞外基质(ECM)和细胞因子/趋化因子),它有助于调节位置,造血细胞的增殖和功能(34]。他们的生理病理学改变不仅重视一些白血病/淋巴瘤,但也在瘤内细胞微环境的形成。ECM代表一个生物物理过滤,提供保护,营养,和细胞神经支配,为免疫反应,血管增生、纤维化和组织的再生(35]。其破坏假设功能损失营养,消除,细胞去神经,再生能力和伤口愈合。这也导致损失的免疫反应的病原体,毒素,tumoral细胞。霍奇金淋巴瘤是第一个造血肿瘤具有明显特点是异常的核因子-κB (NF -κB)出现的活动密切相关的细胞在骨髓微环境相互作用:直接接触与EMC tumoral细胞,骨髓基质细胞(bmsc),成骨细胞或其他细胞车厢在大英博物馆。在HL, NF -κB是持续激活和tumoral细胞作为生存的因素36- - - - - -38]。到目前为止,已经提出几种途径诱导异常信号在H / RS细胞,包括表达eb病毒潜伏膜蛋白1 (EBV-LMP-1)、IKK活动增加、功能表达的受体激活剂NF -κB(排名),或ligand-independent信号后过度CD30 [39,40]。EBV,类似于其他病毒和某些细菌,可能诱发病变宿主细胞的表观遗传重编程。在HL, LMP1能调节细胞基因表达程序的影响,通过NF -κB通路,水平细胞的小分子核糖核酸mir - 146 a和mir - 15541]。说明的表观遗传后果EBV-host交互(框架内的新兴领域pathoepigenetics)可能为治疗和疾病预防具有重要意义,因为表观遗传过程是可逆的,连续EBV基因的沉默导致pathoepigenetic变化可能预防疾病发展。

3所示。霍奇金淋巴瘤的免疫抑制的病人

的背影在non-immunosuppressed和免疫抑制人肿瘤细胞的形态相似,如CD30和CD15表达激活标记(图2),畸变/激活NF -κB通路,但他们在严格的协会与EBV感染不同,持久的B细胞表型,CD4细胞背景组成(42]。在免疫抑制宿主免疫抑制的类型,背影包括人类免疫缺陷病毒(HIV)相关联,医源性、类型具有重要的意义。

3.1。艾滋病的背影

最常见的背影代表nonacquired免疫缺陷综合症(AIDS)患者的肿瘤诊断艾滋病毒感染。风险显著增加在所有年龄段和风险相对于普通人群,从5 - 15倍(19,43- - - - - -45]。此外,显著增加患者的发病率排名在高效抗逆转录病毒疗法(HAART)已被观察到。HIV-HL展品霍奇金淋巴瘤的病理特性,不同于“一般人”优势的不利的组织学亚型(MC和LD) (46- - - - - -48]。HIV-cHL独特的临床特征之一是疾病表现的广泛程度和系统性B症状的频率48]。鸡尾酒疗法的广泛使用导致了大幅改进艾滋病毒感染和淋巴瘤患者的生存,因为机会性感染的发生率,减少的机会让更多的积极的化疗,不那么咄咄逼人的淋巴瘤在高效抗逆转录病毒治疗的病人相比,那些出现在淋巴瘤患者从未接受HAART (49,50]。最佳治疗HIV-cHL尚未定义。鸡尾酒疗法的广泛使用允许使用更积极的化疗方案一般用于HIV阴性患者的背影。因为大部分HIV-cHL进展和复发,使用HDC和自体干细胞移植(ASCT)已经在此设置测试51- - - - - -53]。

3.2。关联的合作具有重要的意义

大多数移植患者最初是由减少和/或免疫抑制的撤军。淋巴增殖性疾病具有重要的意义(PTLDs)是一个异质群体的单克隆或多克隆淋巴增殖性病变发生在实体器官或骨髓移植后免疫抑制受者(54,55]。一般来说,疾病的发展从移植的时间范围从几个月几年(4 - 6个月),平均时间为113个月,比经典的b细胞PTLDs长很多。背影设置具有重要的意义,通常在肾移植患者中,几乎总是EBV阳性(56- - - - - -59]。它们的区别霍奇金PTLD从真正Hodgkin-type PTLD可能是困难的56]。不同的研究描述了临床课程,一般咄咄逼人,和穷人的结果患者的免疫抑制具有重要的意义。化疗的使用是有限的患者的临床状况,和观察到的反应率一般低于所有其他形式的合作。最近,利妥昔单抗也获得支持治疗PTLD因为cd20阳性B细胞的定位,与相当有前景的结果(60]。

3.3。耐火材料的背影

耐火材料的背影病人被定义为不响应一线化疗的患者治疗期间进展或复发后3个月内的一线治疗。他们代表的背影与晚期疾病(20 - 25%的61年,62年]。许多这样的病人有一个可怜的总体生存和死亡的结果。到目前为止,没有共识生物标记增加价值通常的参数(包括IPS)用于诊断预测结果。CD20的预后意义表达的背影是争议,争论的问题63年- - - - - -66年]。最近的一项回顾性研究表明,新的免疫组织化学标记可能预测的背影的对治疗的反应tumoral细胞的特性和基于微环境(67年]。病人耐火材料和早期复发的背影或反应疾病提供了证据,小时细胞出现在诊断的超表达BCL2标记和经常缺乏CD20表达,有过多的细胞毒性TIA-1和ckit-positive肥大细胞的微环境。难治性疾病患者,获得至少部分反应后抢救治疗,加强与大剂量化疗(HDC)显著改善患者的结果。然而,主要耐火材料疾病患者仍然显示预后差(68年,69年]。

4所示。霍奇金淋巴瘤和预后的免疫逃避机制

免疫系统有能力作为一把双刃剑,表明肿瘤消除需要一个良好的协调免疫系统的各种元素(表1)。如果tumoral细胞雇佣大量的免疫抑制机制,这可能一致的行动来抵消有效的免疫反应,不同子集的免疫细胞也有助于免疫抑制网络(图3)[70年]。

4.1。Tumoral保护行动

霍奇金淋巴瘤的微环境是持续的自分泌和/或旁分泌等细胞因子的生产,其中,IL-5,引发,IL-9 CCL-5, CCL-28。这些分子的释放还负责大部分的记录在HL患者症状,除了肿瘤细胞逃避增长的能力控制和免疫监视作用。有效,H / RS细胞能够生长和存活信号来自于生长因子环境,由于广泛的受体的表达包括IL-7R IL-9R, IL-13R, TACI, CCR5 [6]。随着生长因子,也促炎细胞因子和介质可以维持H / RS细胞扩张途径的激活收敛到NF -κB焦点,例如那些由IL-6R, TACI,排名,TNFR-1, Cys-LT受体,和notch 1参与71年]。这些炎性刺激可能来源于微环境(例如,白三烯生产由肥大细胞和notch 1配体表达基质细胞)或来自H / RS细胞和活性元素(如白介素、肿瘤坏死因子)。

H / RS细胞分泌大量的趋化因子,胸腺和activation-regulated趋化因子(TARC)和macrophages-derived趋化因子(MDC)尤其吸引淋巴细胞表达CCR4受体,如Th2 [28]。这些细胞因子可能导致疾病的发病机制启动和持续的存在反应渗透。免疫细胞出现在当地的渗透已被证明是能够调节细胞凋亡和tumoral诱导增殖的细胞通过死亡受体、细胞毒性颗粒解放,撤军的生长因子或免疫抑制细胞因子的生产28,72年- - - - - -74年]。在HL,最初提出,CD4细胞⁺T细胞产生细胞因子的Th2型有助于当地抑制细胞免疫反应介导的Th1细胞(75年,76年]。免疫调节细胞因子il - 10和TGF -β免疫耐受中发挥重要作用,似乎抑制调节性T细胞(CD4细胞的影响⁺CD25⁺)对肿瘤的发展相关antigen-reactive淋巴细胞是独立于细胞因子(20.]。

其他几个分子已经测试了其可能参与这样一个上下文。例如,前列腺素E2被证明损害CD4细胞⁺t细胞激活(31日]。的金属蛋白酶组织抑制剂1 (TIMP-1)是一种蛋白质proteinase-inhibiting和细胞因子属性一直主张不仅是一种生存因子H / RS细胞,但潜在的免疫抑制剂。此外,downregulatory分子细胞毒性T lymphocyte-associated抗原4 (CTLA-4)是可能的作用,如CTLA-4的比例⁺/ CD3⁺细胞增殖活性呈负相关,和干扰素- - 2γ生产在霍奇金淋巴瘤患者T淋巴细胞(77年]。即使CD30,通常表示在HRSC,抑制T细胞增殖(78年]。其他可能涉及分子Gal-1,由H / RS细胞。事实上,封锁Gal-1能够恢复Th1 / Th2平衡[27]。还提议,肝细胞生长因子和c-MET可能构成一个额外的信号通路之间的H / RS细胞和活性细胞背景,影响粘附,细胞增殖和生存的H / RS (79年]。

霍奇金淋巴瘤患者的15 - 25%没有对标准化疗方案将死于复发80年),可能存在少量的细胞对化疗或放疗不消除内源性免疫系统。这个小边人口(SP)的肿瘤细胞已被确认为细胞从正常干细胞/祖细胞样的特色81年,82年)和恶性组织(83年- - - - - -86年]。这些SP细胞也表达耐多药转运体蛋白质,包括凋亡和ABCG2 [87年,88年],它不仅射流赫斯特染料也迅速减少细胞内浓度,因此许多常用的治疗药物的细胞毒性89年,90年]。在最近的一项研究中,谢弗和合作者霍奇金淋巴瘤细胞株中分离出一种独特的SP子集和原发肿瘤活检对吉西他滨(91年]。SP子集也表达肿瘤相关抗原,这使他们容易杀死肿瘤特异性ctl后与decitabine脱甲基作用。这项研究表明,组合使用常规化疗的治疗策略debulk肿瘤负担,其次是小说等药物组蛋白脱乙酰作用(HDAC抑制剂)和T细胞免疫治疗,可以消除残余chemoresistant肿瘤细胞并帮助预防疾病复发。

4.2。Tumoral细胞重新编程

逃避凋亡和转录的H / RS细胞重新编程和似乎重要疾病发病机理是相通的。的背影和原发性纵隔b细胞淋巴瘤,在基因组的优惠主要组织相容性复合体(MHC)二级反式激活因子CIITA被证明是高度复发(15%和38%,分别地。)92年]。的功能后果CIITA创融合的差别是对这些表面HLA二类表达和超表达受体的配体分子PD-1 (CD274 / PDL1和CD273 / PDL2)。这些receptor-ligand交互已被证明在几个癌症,影响抗肿瘤免疫反应而降低MHC II级表达与减少肿瘤细胞的免疫原性。可能扮演的角色的探索PD-1蛋白质显示这个分子(表面表达激活T细胞,B细胞和巨噬细胞)及其配体参与T细胞功能损伤的慢性病毒感染或霍奇金淋巴瘤肿瘤免疫逃避。霍奇金淋巴瘤表现出过度表现PD-1配体,而PD-1在肿瘤浸润明显升高,这些患者的外周T细胞。此外,封锁PD-1系统得以恢复干扰素-γ生产HL-infiltrating T细胞(33]。使用全基因组转录的方法,CD4细胞⁺T细胞在HL被证明是TGF -抑制的影响β和PD-1体内32]。PD-1的数量的增加⁺内淋巴细胞,测定组织微阵列平台,也被证明是一个stage-independent负预后因子的整体存活率与具体的数量⁺亚[93年]。所有这些研究结果似乎表明,典型的损伤霍奇金淋巴瘤的免疫反应,是,至少部分,PD-1介导的信号通路。

4.3。调节性T细胞亚群)

CD4细胞的分类⁺T细胞在Th1 / Th2构成一个简化,它已经表明,监管与CD4 T细胞⁺CD25⁺表现型不仅在控制自身免疫中发挥作用,也有抑制的影响免疫反应(94年- - - - - -96年]。cancer-bearing动物或病人亚群扩大,肿瘤迁移到网站,并抑制抗肿瘤免疫反应介导的NK细胞、CD4细胞⁺和CD8⁺T细胞和髓细胞,通过不同的分子机制97年]。这些细胞的功能和分子特征促进了识别标记FOXP3等(98年- - - - - -One hundred.]。FOXP3编码转录因子称为Scurfina,特别是表达的CD4 T细胞⁺CD25⁺(101年),把天真的调节性T细胞CD4行为⁺CD25⁻表型,CD25⁺(102年]。最近,建议调节性T细胞和PD1⁺T细胞与H / RS细胞(24,33,103年),产生T监管引诱剂Gal-1 PD-1配体,PDL-1 [33]。另一方面,许多CXCR3的观察⁺淋巴细胞在某些霍奇金淋巴瘤肿瘤的可能性提高了偶尔Th1-predominant免疫反应(10]。

- 2的调节性T细胞可以抑制生产规范IL-2R的高表达α(CD25),延迟或阻止CD8的激活⁺细胞和NK细胞对肿瘤抗原(104年,105年]。调节性T细胞的免疫抑制特性似乎特别重要,因为它对细胞毒性的影响由ctl和NK细胞。低数量的FOXP3的存在⁺细胞和一个顺向TIA-1率高⁺细胞渗透代表一个独立的预后因素负面影响疾病的生存。此外,当疾病复发和进展,更多的TIA-1⁺细胞和FOXP3的比例较低⁺对肿瘤的反应背景也容易出现(24]。

它还一直猜测HL亚群的贡献可能是微环境极化的功能。事实上,亚可能限制其他细胞的炎症刺激免疫系统(包括T效应器)通过释放il - 10和TGF -β,这有益的影响可能会战胜障碍有效的T-cell-mediated响应,HL的结果而言。然而,当HL-associated环境转移到明显炎症由于丰富的肥大细胞和巨噬细胞,监管的功能亚群可能不足以恢复pro -之间的平衡和抗炎症刺激,并通过TGF -亚群甚至可以促进炎症β释放和Th17代。在这种情况下,直接作用的肥大细胞亚群contrasuppression和Th17偏转可以设想为肥大细胞和亚群填充HL领域渗透,因此他们的交互成为可能。为了抵消激活抑制抑制信号,去除亚导致有效的抗肿瘤免疫(106年]。在某些实体瘤模型,损耗的亚群结合免疫刺激性治疗甚至会导致拒绝已经建立肿瘤(99年,107年]。

4.4。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和Myeloid-Derived抑制细胞(MDSC)

慢性炎症在一些组织与更高的患肿瘤的风险(108年]。肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和myeloid-derived抑制细胞(MDSC)似乎发挥重要作用在肿瘤发展的进展通过多发地(主要是proangiogenic)和免疫机制(109年]。谭是一个异构的细胞根据氧的可用性和肿瘤发展的阶段110年]。在早期阶段,肿瘤一般由1型巨噬细胞渗透(M1)释放促炎细胞因子和趋化因子促进Th17从天真的CD4细胞分化⁺T细胞(111年]。另一方面,在晚期,TAM极化type-2-macrophage——(M2)等相关细胞释放细胞因子TGF -β1和il - 10,诱发Th2细胞的分化和招聘,支持亚群的发展,从而促进肿瘤发展通过抑制抗癌免疫反应(112年]。现在接受了TAM,主要参与者在炎症和癌症之间的联系,总结一些功能(例如,促进肿瘤细胞增殖和血管生成,不断的矩阵营业额,适应性免疫的镇压)最终有一个重要的影响疾病进展(113年- - - - - -115年]。高水平的TAM通常,尽管并不总是,与不良预后相关,最近的研究也强调了他们的丰富和转移的过程之间的联系116年- - - - - -119年]。巨噬细胞浸润很早就开始在疾病的蔓延前的阶段,逐步增加120年]。这病态的证据也已被证实在基因层面上,与不良预后相关的分子签名在淋巴瘤和乳房癌包括巨噬细胞的基因特征(例如,CD68) [121年- - - - - -123年]。在人类霍奇金淋巴瘤进展,巨噬细胞是无辜的旁观者,因为CD68的表达显示最好的预测生物标志物这种类型的癌症的危险分层和生存。一个高CD68的数量⁺细胞与主系统和辅助治疗失败(124年]。另一份报告表明,tam霍奇金淋巴瘤亚型可能有不同的炎症和matrix-remodeling基因的表达(125年]。

最近的研究在动物模型表明,巨噬细胞照射后肿瘤vascularisation负责恢复和修复(136年]。实际上,辐照后,其余肿瘤质量发送启动修复组织损伤信号,其中包括巨噬细胞对肿瘤的招聘,协助加强血管生成在肿瘤生长的恢复提供生长因子,和创建一个局部免疫抑制环境。治疗肿瘤的抗体特定CD11b可以阻止巨噬细胞招聘和抑制肿瘤再生和生存137年]。同样,使用clodronate,吞噬细胞的脂质体有毒,或者使用恩利,对肿瘤坏死因子-阻塞α辐照后,抑制肿瘤恢复(136年]。肥大细胞和CD68的有害的贡献⁺巨噬细胞HL患者的生存已经明确,与这两种类型的细胞诱导的能力和维护上述炎性微环境(124年,138年,139年]。

4.5。细胞毒性t细胞抑制作用

不同的机制已经被建议考虑CTL-mediated H / RS细胞凋亡抵抗,MHC类的我差别等对这些分子的H / RS细胞,预防肿瘤相关抗原的识别ctl [126年),或者当地的分泌il - 10和TGF -β通过H / RS细胞(127年,128年],它能够抑制细胞毒性t淋巴细胞的功能。在这方面,似乎Granzyme堵塞的B细胞凋亡的通路过度的丝氨酸蛋白酶抑制剂PI-9 / SPI-6是一个重要的额外的肿瘤免疫逃逸的机制(129年]。PI9的表达往往是与高百分比的ctl激活有关,尤其是在霍奇金淋巴瘤(75年),解释了为什么肿瘤表达高水平的PI9特别是临床疗效不佳。

LAG-3强烈表达了对亚群被发现出现在邻近的H / RS细胞和LAG-3-expressing淋巴细胞的比例与EBV状态的肿瘤130年]。LAG-3表达水平在亚同步LMP1/2-specific t细胞功能的损伤(130年]表明LAG-3的关键作用⁺调节性T细胞在EBV特异性细胞毒性CD8的抑制⁺细胞免疫在霍奇金淋巴瘤(130年]。有人建议,LMP1——EBNA1-specific HLA类II-restricted肽抗原表位可以选择性地招募调节性T细胞以及损害antigen-induced IFN -γ生产(131年,132年]。LAG-3对于MHC II级分子具有较高的亲和力,会使CD3 T细胞受体介导的信号和封锁LAG-3介导信号诱导增强人类CD8 T细胞的激活(133年- - - - - -135年]。初步结果的EBV特异性CTL治疗复发/难治性EBV-positive霍奇金淋巴瘤患者是鼓励140年),总的来说,这些发现具有重要意义在改进设计提高LMP1/2-specific CTL活性的免疫治疗策略。

5。新的分子预后参数与传统Clinicobiological预后参数

大量的临床和生物因素与霍奇金淋巴瘤患者复发和恶化的风险,因此与治疗策略计划在每一个病人。最近的贡献确定HL代表了典型的肿瘤中,H / RS和反应微环境之间的相互作用决定了不仅组织学形态和分类,而且这些患者的临床病理特征和预后141年]。

5.1。传统Clinicobiological参数

类似于其他淋巴瘤,如今选择的治疗霍奇金淋巴瘤继续取决于最初的危险分层。在这个意义上,初始阶段仍然是最重要的因素的方法治疗霍奇金淋巴瘤,安阿伯市系统的科茨沃尔德修改目前的分期系统用于HL患者(142年]。

在临床实践中,霍奇金淋巴瘤分类在疾病早期和先进143年]。早期疾病包括阶段i ii和一般分为有利和不利类基于某些临床特征的存在与否,如年龄、红细胞沉降率(ESR), B症状,大纵隔腺病。合作研究小组使用了不同的定义,有利和不利预后疾病(144年]。这个分层高度相关和有用的,因为良好的预后疾病患者可能与强化治疗低于可接受的结果,需要那些不利预后早期或晚期疾病(145年]。

患者晚期霍奇金淋巴瘤(III / IV阶段,以及一些疾病组II期+庞大的节点),预后主要取决于国际预后评分系统(IPS) [146年]。“诱导多能性”是由IPS项目先进何杰金氏病1618年几个可能的预后因素分析后患者,治疗主要ABVD-like方案。最后,IPS的总数是基于7个潜在的不利特性诊断:血清白蛋白小于4 g / dL,血红蛋白小于10.5 g / dL,男性性别,年龄45年来,四期疾病、白细胞计数≥15000 / microL和淋巴细胞计数低于600 / microL和/或不到8%的白细胞计数。所有这些不良预后因素多变量分析的统计学意义。患者四个或更多的不良特性明显低(47%和70%)和无进展总体存活率(59%和83%)。加上阶段,IPS允许识别poor-risk组患者需要更多的强化治疗(146年]。因此,不同的治疗策略表示这些clinicobiological参数的存在,与应用程序更激进的方法时存在更多的风险因素。

5.2。创新生物预后参数

目前的预测系统,由临床和分析参数,无法准确识别高危病人(患者复发或死亡)。浸润免疫细胞的定量分析揭示了未公开这些细胞的相对比例之间的关系和霍奇金淋巴瘤的临床结果,说明如何其他因素比tumoral多孔性,或immunophenotype和分子异常出现在H / RS细胞,可以在tumoral行为发挥作用。无论经典的临床和病理特征,渗透CD8的高比例⁺和CD57⁺细胞以及低数量的浸润细胞毒性t淋巴细胞(评估Granzyme B和TIA-1)的存在似乎与一个有利的结果对HL患者(没有B症状和降低临床阶段)和对治疗的反应(10,24,147年]。迄今尚不清楚是否CD8的存在⁺T细胞与抗肿瘤的细胞毒性反应。然而,它一直怀疑CD8⁺T细胞可以招募一个HL antigen-nonspecific模式(图4)[148年]。

多步的方法设计一个定量PCR分析被应用到常规formalin-fixed石蜡包埋样品综合基因表达的肿瘤及其微环境(149年]。与晚期的背影,特定的基因签名相关的有利或不利的临床结果已确定。最好的预测基因整合到一个11-gene模型,包括4功能通路:细胞周期(CCNA2, CDC2、HMMR CCNE2, CENPF),细胞凋亡(BCL2, BCL2L1 CASP3)、巨噬细胞激活(LYZ STAT1)和干扰素调节因子4。这些基因能够识别低收入和高危患者5年无故障生存的不同利率:74%和44.1%的估计集和验证集分别为67.5%和45.0%。

虽然浸润细胞的激活状态被认为是独立的霍奇金淋巴瘤的恶性程度150年),其他研究已经表明,激活细胞毒性T细胞(granzyme B⁺)是与这些患者不宜跟踪(11,151年,152年]。更高水平的激活细胞毒性细胞(TIA-1⁺)已经被观察到晚期的背影没有预后价值(153年]。然而,TIA-1⁺细胞毒性T淋巴细胞相关的调节性T细胞FOXP3的存在⁺似乎发挥重要作用在监测霍奇金淋巴瘤患者(24]。杀伤细胞和TIA-1水平的变化⁺调节性T细胞观察疾病过程中可能涉及的恶化霍奇金淋巴瘤(24]。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM) CD68协会⁺与不良临床结果在几项研究中证实了在血液和实体肿瘤(139年]。最近,基因表达谱分析进行130霍奇金淋巴瘤患者的活检样本确认签名的TAM和单核细胞治疗失败的预测124年]。与低CD68表达式相比,肿瘤患者数量的增加了CD68巨噬细胞表达有较短的平均无进展生存(PFS), 10年期的利率降低针对疾病的生存(60和89%),和更高的失败率的二级处理治疗意图(63 13%)。它最近还表明,高水平的CD68与贫穷的生存,生存风平浪静,存在EBV在肿瘤细胞群(154年]。

生物标记物与细胞凋亡/增殖在HL还研究了。不同的研究描述了改变基因控制细胞凋亡和增殖的H / RS细胞和生物因素,如检测EBV,影响临床疾病的侵犯155年- - - - - -165年]。短生存与高增殖指数显著相关(Ki67)高表达bcl2 bcl-xl,伯灵顿和p53,低的Rb和半胱天冬酶3的表达,和高凋亡指数(163年,166年- - - - - -173年]。积累的证据表明本构激活的NF -κB通路H / RS细胞尤为重要的背影(解释的凋亡放松管制157年,158年,160年,174年]。通过基因表达分析,好的结果的背影被upregulation特征的基因参与细胞凋亡诱导和细胞信号,包括细胞因子和传导的分子,而坏结果的背影被upregulation特征的基因参与细胞增殖(Ki67)的差别,通过对这些基因的肿瘤抑制基因PTEN(磷酸酶和tensin同族体删除10号染色体上)和DCC(结直肠癌中删除)175年]。

免疫细胞中渗透已被证明通过调节肿瘤细胞的凋亡和增殖凋亡受体,细胞毒性颗粒释放,生长因子、免疫抑制细胞因子(72年- - - - - -74年,176年,177年]。包含IHC研究已经表明凋亡概要文件中观察到H / RS细胞CD4的普遍增加⁺T细胞浸润(Bcl-XL和mcl1)和CD8整体下降⁺T淋巴细胞浸润、NK细胞和树突细胞(Bcl-XL和伯灵顿)178年]。渗透的免疫细胞能够激活凋亡半胱天冬酶蛋白水解级联通过肿瘤坏死因子受体超家族互动(FasL / Fas和CD40 / CD40L) (158年,179年- - - - - -183年]。ctl还能触发第二个proapoptotic通路通过蛋白酶granzyme B,而一旦释放ctl,由穿孔素易位到目标细胞,激活效应细胞凋亡蛋白酶级联(184年]。

改变观察G1-S检查点的H / RS细胞周期,在主要的肿瘤抑制通路Rb-p16INK4a p27KIP1、和高扩散率(MIB1 BCL6)也与高渗透整个免疫反应对肿瘤(178年,185年,186年]。细胞毒性细胞能诱导p27KIP1、差别直接永久对这些可能由于增加降解由SKP2 p27KIP1的泛素连接酶(186年- - - - - -188年]。与这些肿瘤的增殖状态加剧Bcl6的高水平的表达,不仅一个多功能调节器,能表达下调细胞周期蛋白D2和p27KIP1表达(189年]也用来镇压Bcl-XL [190年]。

EBV的存在能显著STAT1和STAT3的过度。STAT3被发现与低渗透的CD4 T淋巴细胞激活的细胞毒性细胞的和高渗透。尽管STAT1被认为是一个潜在的肿瘤抑制(促进细胞凋亡),STAT3被认为是一种癌基因,因为它会导致细胞周期蛋白D1的激活和Bcl-XL表达和参与促进细胞周期进程和细胞转化和防止细胞凋亡191年]。

6。霍奇金淋巴瘤病毒感染微环境的影响

早期的流行病学数据显示,霍奇金淋巴瘤发展残疾人之间的延迟风险无处不在的传染病如EBV [192年]。EBV,疱疹病毒的全球分布,存在于H / RS的背影病变细胞的40% - -60%,有助于他们的发病机理193年,194年]。EBV⁺H / RS细胞表达LMP1、LMP2A LMP2B, EBV核抗原1 (EBNA1),和希伯rna,但是一直缺乏EBNA2(延迟II) (195年,196年]。LMP1可能导致生存和扩散通过激活NF - H / RS细胞κB和AP-1 [197年,198年]。也有可能EBNA1和埃伯斯有助于拯救H / RS细胞凋亡(199年,200年]。

EBV的瘤内免疫学改变引起的⁺H / RS细胞仍不清楚。异常的细胞因子/趋化因子和/或其受体在H / RS细胞参与的吸引力许多微环境细胞淋巴瘤的背景。有越来越多的证据表明Th1、Th2细胞之间的平衡的改变在霍奇金淋巴瘤的发病机制和变化诱导激活潜在的病毒感染,包括巴尔病毒。EBV-infected H / RS细胞基质生产刺激也显示特定的趋化因子如interferon-inducible趋化因子IP-10 (CXCL10) [103年]咆哮/ CCL5 [201年,202年),配位体CCL28 (203年),能够吸引CCL20调节性T细胞(204年),macrophage-derived化学引诱物(MDC) / CCL22 [205年]。EBV Th1 /抗病毒反应的观察⁺合作组织为小说提供了一个基础治疗策略(28,206年]。Gal-1的作用,这已被证明是有选择地中H / RS细胞,也是检查EBV-specific CD8的上下文中⁺在HL t细胞反应。其表达与CD8降低有关⁺t细胞浸润,更具体地说,受损的响应对LMP 1和2。此外,在体外接触重组Gal-1 EBV-specific T细胞抑制增殖和移行细胞表达的(29日]。

低CD4的比例⁺细胞也出现明显与EBV相关状态,可能由于与当地肿瘤相关抑制EBV-specific EBV t细胞反应观察⁺霍奇金淋巴瘤病例(207年]。在免疫抑制患者,感染艾滋病毒的影响,直接或间接的机制,肿瘤淋巴组织反应性变化。最近我们看到瘤内T细胞CD4的重大损失⁺(CD4 / CD8比值逆转)和降低感染艾滋病毒的霍奇金淋巴瘤患者的瘤内激活细胞毒性t淋巴细胞(208年]。

腐败的环境之间的联系,Th17细胞的高患病率,瘤内的有利结果影响调节性T细胞亚群)被提出。密集的微生物菌群的假定的角色出现在大肠通过肿瘤与易位的趋势一直强调解释病人的有利结果轴承结直肠癌(CRC)高亚渗透(209年]。这种微生物风险需要T-cell-mediated炎症抗菌反应涉及Th17细胞。这Th17-cell-dependent促炎和tumor-enhancing响应可由亚群减毒,构成在CRC预后可能的解释对他们有利的作用。霍奇金淋巴瘤,表征EBV-HL患者的炎性细胞因子资料揭示了高架Th2和Th17反应(210年]。

7所示。治疗策略来克服霍奇金淋巴瘤的免疫逃逸

在过去的年里,许多研究揭示了微环境的重要性后HL的进化和发展抗肿瘤的治疗。这个事实为临床研究打开了新的方法考虑影响的古典和新免疫原性代理霍奇金微环境特点,展望替代治疗策略(图5)。

7.1。化疗

化疗仍是首选的治疗方式的系统性治疗霍奇金淋巴瘤治疗的目的。常规化疗对肿瘤和免疫系统之间的关系似乎是至关重要的。一些组织已经证实化疗引起的细胞死亡意味着各种免疫反应调节的一种疫苗接种效果通过发布的“抗原环境”,反过来,可能代表了这种疗法的治疗成功的主要决定因素在淋巴增生综合征(211年]。临床前研究表明免疫刺激可能是由化疗小鼠肿瘤模型中接受吉西他滨和阿霉素(212年,213年]。这种选择性免疫激活的解释是CD8 T淋巴细胞扩张和增加密度的增加直到由一个有效的肿瘤抗原MHC类我cross-presentation发布和吞噬214年]。

因此,现在有明确证据支持这一事实蒽环霉素等药物,环磷酰胺,或者吉西他滨可能促进肿瘤细胞的凋亡和免疫原性的影响通过几种机制(215年]。这种免疫原性的肿瘤细胞死亡的特点是时间序列的事件包括早期易位calreticulin (CRT)的细胞表面和此后交互CRT与多个直流与凋亡受体的身体吞噬作用,释放和接触的热休克蛋白,和后期释放高机动组蛋白B1 (HMGB1)。HMGB1能够绑定到toll样受体4 (TLR4),它允许tumor-derived抗原处理和呈现MHC和costimulatory分子表面的直流(216年]。这些机制完全满足触发DC-mediated特定抗肿瘤反应,这可能是增强通过使用costimulatory分子(217年]。此外,其他更普遍的影响化疗等周围的基质是假定的继发性坏死或消灭肿瘤细胞(218年]。吉西他滨已经证明的能力恢复免疫监视通过减少小鼠模型(MDSC水平219年]。

总之,证据导致假设一个范式转变的理解CT对周围基质的影响(220年,221年]。这些新的发现可能有助于考虑化疗蒽环霉素和吉西他滨等更少的经验和更具体的药物,从而有助于定制治疗霍奇金淋巴瘤考虑他们潜在的对微环境的影响。

7.2。放射治疗

放射治疗仍在HL的管理中起着重要作用。电离辐射可以引起一连串的pro-immunogenic和促炎的效果。描述了不同的反应:主要组织相容性复合体诱导,释放特定抗原和趋化因子生产。所有这些机制触发放疗靶区,社区组织,也从系统性免疫反应。这些炎症影响辐照站点转换成免疫中心,通过先天和适应性免疫反应(222年,223年]。局部电离辐射与M1促进单核细胞分化成巨噬细胞表型(肿瘤抑制)和还radiation-specific抗原的释放,促进持续发展的有效的自适应免疫反应肿瘤(223年,224年]。

辐射的immune-modulating影响受到几个因素的影响。低辐射剂量激活先天免疫细胞并不能诱导细胞死亡,从而诱发protumorigenic影响免疫系统(225年,226年]。否则,重大的辐射剂量导致细胞死亡和诱发特定信号所感觉到的先天免疫细胞,产生抗肿瘤免疫。

经典,细胞凋亡被视为nonimmunogenic事件。尽管如此,正如发生在蒽环霉素、放疗可能由于免疫诱导细胞凋亡的机制。两种疗法把CRL endoplastic网到细胞表面。CRL的肤浅的表达在肿瘤细胞会导致一个重要的肿瘤免疫反应与有效的识别和吞噬作用,导致细胞毒性t细胞反应。以同样的方式,由CD8细胞毒性反应⁺T细胞发生在热休克蛋白(HSP)如HSP70和一半是转移到质膜。HSP还刺激自然killer-mediated细胞溶菌作用,通过NKG2A配体。二级,DCs成熟和释放促炎细胞因子,HMGB1等结合toll样受体4 (TLR4)。这些机制使抗原处理和表示(215年,227年]。

一个精确放疗治疗增加了其利益受到免疫的观点。有效地减少幼稚T细胞账户在辐照后引流淋巴没有疾病会导致恶性肿瘤的远端激活T细胞(222年]。

辐射abscopal效应被描述为减少治疗领域外的肿瘤生长,这种影响已经和一些临床病例报道在不同的肿瘤类型,包括淋巴瘤(228年- - - - - -230年]。他们的机制和治疗方法都不能很好地阐明231年]。然而,主要假设意味着当地辐照诱导系统性的释放细胞因子,调节免疫抗肿瘤效应和/或局部照射的事实可能会诱发系统性肿瘤特异性t细胞反应。

初步结果保证免疫疗法可以作为助推器,放大免疫效应器引发的放射治疗作为例证实验,结合起来anti-CTLA-4单克隆抗体或costimulators如gm - csf,干扰素或2。放疗可以诱导肿瘤细胞死亡,是由宿主的免疫系统。说明这些机制可以提供优势的细胞毒性治疗。

7.3。免疫突触霍奇金淋巴瘤的治疗目标

免疫突触之间的身体接触是一个地区的T细胞和抗原呈递细胞(APC)和它所代表的一个主要决定因素对tumoral抗原的免疫反应(232年]。两个主要需要一个有效的t细胞激活的信号。第一个信号是由同源抗原的识别提供绑定主要组织相容性复合体(MHC)的t细胞受体(TCR) [233年]。额外的coreceptors costimulatory信号提供订婚。规范化coreceptor CD28结合B7家族成员出现在APC。然而,t细胞启动后不久,其他负面监管分子诱导t细胞的差别导致对这些t细胞反应(234年]。一些主要的分子作为免疫检查站在免疫突触CD40和OX40 costimulatory属性和CTLA-4 PD1诱导coinhibitory效果。药物的临床前数据支持最终作用HL针对这些分子。

CTLA-4充当CD28依赖t细胞激活的关键-调节器(218年]。CTLA-4生产和调动从内部的细胞膜,免疫突触t细胞活化后2到3天。那里,它必将costimulatory之一分子,CD80和CD86。CTLA-4表达式将激活T细胞抑制性T细胞。推迟CTLA-4表达式支持t细胞激活和可能是一个途径来提高或扩大免疫反应对肿瘤(218年]。有两个CTLA-4-blocking抗体用于人类已经在转移性黑色素瘤患者(主要是测试235年]。最近,完整的人免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体ipilimumab(美国百时美施贵宝,普林斯顿,纽约)显示了显著的好处在随机III期研究总体存活率的一或二线治疗转移性黑色素瘤(236年,237年),获得FDA的批准。临床研究的anti-CTLA-4血液肿瘤迄今为止一直是稀缺的。然而,与ipilimumab剂量升级试验的第一阶段设置allohematopoietic细胞移植对血液恶性肿瘤复发报道有趣的结果(238年)(表2)。这个试验试图评估ipilimumab在增加移植物抗肿瘤的功效(GVM)的效果。复发患者中14 HL 2实现持久的完整的响应和其他2患者的证据ipilimumab后迅速发展取得的疾病稳定(238年]。临床效果在一个高度进行预处理人口代表一个原理的证明活动的anti-CTLA4抗体在HL和值得进一步调查。

PD-1表达激活T细胞和B细胞、自然杀伤细胞,树突状细胞,激活单核细胞(239年]。PD-1在维护中起着重要作用的t细胞耐受极限效应t细胞反应。有两种配体的PD1、PD-L1 PD-L2(或B7-H1 B7-H2) [240年]。PD-L1异常表达在H / RS霍奇金淋巴瘤细胞,因此它可以通过信号诱导免疫抑制PD-1 [33]。PD-L1-PD-1信号系统在HL患者手术,和尖H / RS细胞似乎被这种抑制性信号保持平衡。这些发现表明合理的机制缺乏细胞免疫霍奇金淋巴瘤患者中观察到并提出一个潜在的有效治疗霍奇金淋巴瘤的免疫策略。

CD40是肿瘤坏死因子受体家族的成员表达了对巨噬细胞、树突状细胞、内皮细胞和B细胞,成纤维细胞(241年]。绑定CD40的CD40配体(CD40L)或CD154作用于APC和T细胞调节细胞和体液反应。专门在APC, CD40在抗原的启动和发展中扮演着中心角色CD4 T细胞通过调节costimulatory分子的表达APC CD80和CD86等(B7.1、B7.2)和生产等细胞因子il - 12,引发或TNF -(242年]。CD40 / CD40L的功能作用和干扰素调节因子4 (IRF4)霍奇金淋巴瘤微环境似乎是非常重要的在霍奇金淋巴瘤(243年]。人性化的阶段我研究anti-CD40单克隆抗体dacetuzumab 50难治性或复发患者non-HL一直显示一个可接受的安全性和适度的活动执行与6报道客观反应(244年]。

OX-40是肿瘤坏死因子(TNF)超家族的成员,需要激活t细胞表达(259年]。在CD4 OX-40存在⁺和CD8⁺T细胞,而其配体激活APC OX40L表示,B细胞,巨噬细胞(260年]。OX40L OX40受体的参与是至关重要的T细胞增殖和生存的导致更大的扩张效应T抗原记忆T细胞(260年]。此外,OX40信号由CD4细胞因子分泌增加⁺T细胞,增强Th1、Th2细胞的发展。最近,它已经表明,组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDACIs)可能有良好的抗肿瘤效果通过调节OX40L的表达在HL261年]。临床反应在复发和严重HL预处理等HDACIs vorinostat, mocetinostat或panobinostat可能由OX40L的upregulation霍奇金淋巴瘤细胞(262年]。

7.4。单克隆抗体针对HL微环境

CD20 CD52分子并不是通常表示在H / RS细胞;然而,周围的细胞HL微环境特征通常广泛表达这些抗原。因此,干扰之间的串扰H / RS细胞及其细胞伙伴与单克隆抗体与CD20 CD52可能代表一个有吸引力的治疗策略在临床研究探索。

单克隆抗体anti-CD20利妥昔单抗的治疗策略旨在消耗所需的正常B细胞HL微环境对肿瘤细胞生长。特别是在古典霍奇金淋巴瘤,它表明活动为单一的代理。在一个试点研究中,5个24严重复发/难治性患者预处理的背影与利妥昔单抗治疗取得了临床反应(247年]。有趣的是,患者反应实现CD20-H / RS细胞。美罗华也被测试结合化疗ABVD和吉西他滨。特别是与吉西他滨抢救治疗它令人惊讶和意外的总体响应率高(48 - 88%)248年)(表2)。美罗华对肿瘤微环境的影响通过消耗良性CD20⁺细胞是假定为主要抗肿瘤药在HL这种药物的作用机制,独立的CD20表达RS细胞。在HL活性b细胞耗竭正在进一步测试使用anti-CD20 radio-immunoconjugates (90 y-ibritumomab tiuxetan和131 i-tositumomab)与试点研究完成报告有利结果的肿瘤反应,症状控制(263年]。

人性化IgG1阿仑单抗单克隆抗体针对CD52,显示明显的活动作为单药治疗慢性淋巴细胞白血病(264年]。尽管其具体的作用机制并不完全清楚,阿仑单抗的绑定CD52靶细胞可能会导致细胞死亡,三个不同的机制:补体依赖细胞毒性,(ADCC),锁定的细胞毒性和细胞凋亡250年]。由于RS霍奇金淋巴瘤细胞不表达CD52,只有周围的细胞如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞,肥大细胞,B细胞和T细胞,强烈表达CD52抗原,将目标阿仑单抗,因此可能会耗尽的抗体,剥夺了RS细胞生存的关键因素。虽然缺乏霍奇金淋巴瘤的临床试验,结果从一个强度来调节异体移植术霍奇金淋巴瘤患者的复发的研究表明,alemtuzumab-induced消除浸润T细胞可能严重影响手术的效果和能力消除残余的供者淋巴细胞恶性肿瘤(251年)(表2)。

7.5。Lenalidomide

有重大影响的其他生物化合物在肿瘤微环境下像lenalidomide临床调查,和此时代表的一个最有前途的治疗策略在霍奇金淋巴瘤(253年]。thalidomide-derivate Lenalidomide (Revlimid),属于小说类的免疫调节药物(醯亚氨)批准用于治疗多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征删除(q5) [253年]。Lenalidomide有多个模式的行动,包括直接诱导肿瘤细胞凋亡,抗血管新生的影响,和激活免疫细胞,如自然杀伤细胞和T细胞,增强Th1-type细胞免疫和自然杀伤T细胞细胞毒性253年]。一些临床试验的初步结果lenalidomide HL的最近报道(254年- - - - - -256年]。在所有的研究中,政府大量口服每日lenalidomide霍奇金淋巴瘤患者预处理诱导的临床反应从17到50%,而且在大多数其他病人疾病稳定。这种模式的反应似乎完全兼容的预测行为lenalidomide HL微环境。HL lenalidomide对待联赛的结果极大的兴趣在这一点上(265年]。12例复发或难治性HL患者包括在这个计划中。所有患者在至少四个化疗后复发,除了两个病人,所有曾经历了高剂量化疗和自体干细胞移植。大多数患者没有回应前面的治疗。对临床结果,没有一个12个病人显示放射学进展lenalidomide两个周期后的证据。总体响应率为50%(12)6,与5部分反应和1完全缓解,另外六名病人在两个周期后稳定的疾病(265年)(表2)。

7.6。Anti-CD30单克隆抗体

成员的肿瘤坏死因子(TNF)受体家族CD30表达丰富里施霍奇金淋巴瘤细胞(266年]。CD30具有多效性的生物功能,能够促进细胞增殖和生存以及诱导抗增殖反应和细胞死亡。最后CD30激活的影响似乎很大程度上依赖于微环境上下文(266年]。非结合的anti-CD30抗体检测在I和II期研究显示有限的临床活动。相反,使用抗体药物配合(adc)呈现更好的结果(267年]。Brentuximab vedotin (SGN-35)是ADC组成的嵌合抗体anti-CD30 cAC10 (SGN-30)结合到微管蛋白破坏单甲auristatin E (MMAE) [267年]。在第一个人类第一阶段剂量升级研究,brentuximab vedotin是管理45复发或难治性CD30-positive淋巴瘤患者,主要是霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(ALCL) [257年]。Brentuximab vedotin显示出良好的安全性和客观的反应是观察17例(38%)患者,包括11名(24%)完全缓解。肿瘤回归中观察到86%的患者。一二期试验结果在复发HL最近沟通(258年]。102名患者的中位年龄31年,都没有一个ASCT所需要。总体响应于76年完成的102例患者(奥尔:75%)35完全缓解(CR: 34%)。这些令人印象深刻的结果后,brentuximab被FDA建议加速批准,2011年8月,在美国被批准用于治疗失败后HL自体干细胞移植失败后(ASCT)或化学治疗前至少两个方案在ASCT-ineligible候选人(表2)。

8。结论

最近的研究活动导致表型的更好理解,分子特征、HL便组织发生和可能的机制。最近新的病理因素研究,表明HL可以通过其特定的分化细胞的微环境。tumoral细胞和活性微环境之间的相互作用决定了不仅组织学形态和分类还霍奇金淋巴瘤患者的临床病理学特征。重要的是,这也可能与疾病的临床过程和最终的长期结果。然而,最近的进步我们对HL的理解生物学和免疫学似乎表明,渗透tumoral免疫细胞微环境可能不同,甚至相反,根据信号的感官功能。关键是理解发生了什么tumoral微环境为了设计优化方法,调节免疫反应对癌症细胞的破坏。策略旨在干扰之间的串扰H / RS细胞及其细胞伙伴一直在考虑新免疫疗法的发展目标不同的细胞HL微环境的组成部分。化疗的组合策略,尤其是蒽环霉素和吉西他滨,放射治疗,免疫治疗最终会加强,获得有意义的临床结果。

在我们看来存在大量的数据提供了足够的证据来考虑宿主免疫反应的霍奇金淋巴瘤的临床演变的主要决定因素。重要的是,这种免疫反应可以调制的诊所,所以基于组合方法和新的治疗策略的能力,提高免疫反应可能不是被忽视在未来未来改善的机会我们霍奇金淋巴瘤患者的治疗。

作者的贡献

l·c·美利奴、m·勒和t . Alvaro贡献了同样的修订。

承认

作者要感谢教授何塞·路易斯·维拉尔·罗德里格斯(病理部门,医院初榨玛卡瑞娜大学)对他的支持,卓有成效的评论,和灵感。

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