树突状细胞上HIV感染期间B细胞响应的影响

抽象的

树突状细胞(Dendritic cells, DCs)主要通过产生B淋巴细胞刺激因子(BLyS/BAFF)等生长因子来调节B细胞的分化、激活和存活。据报道，DC人群在HIV感染期间在数量、表型和功能上受到影响，这种改变可能导致b细胞室的失调。在此，我们反思DC在HIV相关B细胞疾病发病机制中的潜在影响，以及DC状态如何调节黏膜B细胞对抗HIV反应的结果，这是疾病控制的关键。这一概念可以外推到艾滋病毒疾病的总体结果，即控制与进展可能存在于宿主在粘膜部位维持DC内稳态的能力中，在粘膜部位DC人群具有调节耐受和保护之间平衡的固有能力，是最早接触病毒的细胞类型之一。

1.介绍

基于对艾滋病毒感染保护的自然相关性的研究，疾病的总体结果可能取决于宿主控制炎症程度，通过限制免疫活性对粘膜组织来保持全身完整性，其中发生病毒暴露。在那里，DC是最早暴露于病毒的细胞类型之一，并呈现固有的能力在宽容和保护之间协调稳态平衡[1- - - - - -4］．在这些体内平衡过程中无法保持平衡很可能会促进炎症并导致疾病进展[5］．相比之下，容量保持在粘膜部位的免疫稳态中可能会允许HIV感染的更好的控制。HIV感染和疾病对DC群的一般影响最近已经审查[1- - - - - -4]超出了这项工作的范围。这种观点审查将重点关注DCS对与HIV相关的B细胞障碍和反应的潜在影响。

虽然绝大多数HIV感染者现在可以实现并保持与现代的抗逆转录病毒疗法（ART）的病毒抑制，其寿命仍然比一般人群更短，他们继续在非艾滋病相关疾病的风险更高通常与老化有关。B淋巴细胞调节异常被HIV感染过程中经常观察到（在[审查6)，导致免疫激活和炎症的异常水平，从而可能导致这些临床事件。鉴于b细胞群体的需求根据其分化状态和阶段而不同，它们可能受到艾滋病毒环境的不同影响，这一过程反映在多克隆激活、耐受性破坏、亚群体动态改变、枯竭、以及产生和维持记忆的能力的丧失。所有这些都导致了体液免疫室的全面损伤，导致无法产生有效的抗艾滋病毒反应。

虽然涉及艾滋病相关的B细胞障碍的触发和进展的机制仍然很大程度上是未知的，但是已经提出了它们由高病毒血症和受损的CD4受损导致⁺T细胞室[6］．然而，ART似乎没有完全恢复b细胞室，因为自身免疫表现和恶性肿瘤仍然被发现，尽管CD4恢复⁺T细胞计数和抑制艺术病毒复制。事实上，B细胞疾病似乎在亚型中取得进展，具体取决于CD4的水平⁺T细胞隔室变化/重构[6］．尽管抗逆转录病毒疗法取得了成功，而且没有明显的疾病进展，但一些b细胞疾病仍然可以持续[6- - - - - -10.提示除和/或与病毒载量和CD4互补外的其他因素⁺T细胞可以有助于HIV相关的B细胞调节异常。这是不可能的，他们从B细胞的直接感染引起的。事实上，尽管艾滋病毒已经显示出复制的事实CD40刺激B细胞体外［11.- - - - - -13.]，病毒还没有被证明在B细胞传染或复制体内［6，11.- - - - - -17.］．此外，尽管Epstein-Barr病毒（EBV）已经被报道参与在艾滋病相关的B细胞调节异常导致淋巴瘤，只有30-40％的并发症是EBV相关的，更使慢性刺激的结果[18.］．

DCs以t依赖和t独立的方式参与B细胞发育、分化和生存的结果，主要通过肿瘤坏死因子(TNF)家族成员B淋巴细胞刺激因子(BLyS/BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)的产生[19.，20.］．BLyS参与过渡不成熟(TI) b细胞存活和个体发生，BLyS和APRIL已被证明通过诱导类开关重组(CSR)的分子事件，与通过b细胞受体(BCR)或toll样受体(TLRs)传递的信号结合，导致同型开关Ig的分泌，从而促进b细胞分化[21.- - - - - -24.］．

有趣的是，我们最近证明，BLyS过表达的髓系DCs (mDCs)在hiv感染的血液中存在，快速和经典的进展者，在感染的急性期就存在，尽管治疗成功，但仍持续存在。因此，这些个体表现出有利于整体炎症负担的b细胞失调，并阻止有效的病毒根除。相比之下，HIV精英控制者的血液mDCs上的BLyS表达水平正常，并且呈现出未改变的血液b细胞室。这些观察表明，控制艾滋病毒疾病进展的程度可能与DC室的完整性及其协调b细胞种群动态和反应的能力有关。

2.与HIV转基因（HIV-TG）小鼠系统的观察

早期的数据支持了的DCs都参与了B细胞区室的失调在HIV的情况下，用HIV-Tg小鼠表达编码区的蛋白质REV，Env的，和/或HIV-1的Nef的获得的假设，人类CD4启动子的控制，和小鼠CD4增强子，其驱动在CD4 + T细胞，巨噬细胞和DC [表达式下25.- - - - - -27.］．HIV-Tg小鼠制定了病，这是依赖于nef并且与人类艾滋病[诸多方面25.，26.］．在这些动物中，总B细胞数量在淋巴结（LN）和脾增大，后者提出了一个特别放大边缘区（MZ）[25.，26.，28.］．多克隆B细胞活化，通过血球蛋白过多症和血清中抗dsDNA自身抗体，积累以及通过自发高反应性反射体外［28.］．这些动物在免疫后产生生发中心(GC)反应和积累成熟抗体反应的能力也受到严重损害[28.］．可溶性Nef已被证明穿透B细胞和/或通过巨噬细胞扩展推进，通过阻断CD40信号抑制Ig CSR，从而损害产生高亲和力t依赖记忆B细胞反应的能力[29.，30.］．然而，从HIV-Tg小鼠的脾富集的B细胞响应抗CD40刺激的表现类似于那些同窝对照的由CSR体外，表明可溶性Nef的不主要负责这些动物产生的损害的能力同种型转换的Ig免疫后[28.］．是否可溶的Nef的推进在DC协作的与B细胞的上下文中操作仍然有待确定。的Nef的对B细胞的直接影响有可能与不同的B细胞亚群的状态和激活的要求而变化，和DC可以相应地调节这些反应。

因此，在人类中所报道，HIV-Tg小鼠多克隆存在B细胞活化和公差以及受损的能力，以产生高亲和力的自适应体液应答的破损。有趣的是，表面CD11c⁺CD11b^你好来自HIV-Tg小鼠的mDCs聚集在次级淋巴器官(SLO)入口点[31.]，在LN囊下窦以及在脾脏的MZ [28.，32.］．此外，mDCs在IgM中聚集^明亮的浆细胞灶在邻近MZ红髓。血液来源的未成熟的mDC是原代细胞的事实，有效地捕获和运输颗粒的Ag到脾MZ，其中它们提供信号以Ag-特异性MZ B细胞[33.，34，表明它们在这些位点的积累可能有助于MZ b细胞种群的扩大，以及在HIV-Tg动物中观察到的多克隆激活和耐受性破坏[28.］．这很可能涉及到“改变和/或过度”接触事件和/或b细胞生长因子，如BLyS，因为来自HIV-Tg小鼠的mDCs在数量、表型和刺激功能上都发生了改变[32.］．

BLyS过表达小鼠也表现为脾MZ增大、b细胞过度活跃和自身免疫[35，自身免疫调节(AIRE)缺陷小鼠也有这种表型，其中血清中BLyS水平升高，外周血CD11c+ DC和受刺激的骨髓源性DC过度表达[36，37］．值得注意的是，AIRE参与了STAT1信号通路的调控，该通路被HIV Nef蛋白用于促进人单核细胞来源的巨噬细胞的促炎表型[38，39]并且可能在TNF-α的过表达的调制α.由人单核细胞衍生的DC [40］．HIV蛋白Nef释放较早，可在HIV感染患者的血清中测定[41］．此外，Nef的报道穿透DC和改变DC成熟和功能，以诱导细胞因子不同/趋化因子分泌模式[1］．因此，早期的hiv释放产物如Nef可能在调节DC表型中发挥重要作用，可能影响b细胞疾病进展的结果。

其他几种艾滋病毒产品也可能影响dc。事实上，HIV ssRNA, gp120和Tat被认为是通过微生物模式识别受体(PRR)的细胞激活的主要调节器，包括tlr，其中DC群体广泛表达，并预先参与导致免疫反应的颠覆[42］．有趣的是，HIV-ssRNA可以被TLR7识别，TLR7的信号被证明可以通过上调BLyS调控人类单核细胞来源的dc依赖的B细胞应答[43］．因此，从原发性hiv感染者血液中富集的mDCs和浆细胞样(pDCs)被发现对TLR7激动剂高度敏感，刺激时产生大量的细胞因子和趋化因子[44］．HIV-gp120也被证明介导b细胞多克隆激活，以依赖于blys的方式驱动CSR [45］．总之，这些观察结果支持dc和BLyS在触发和驱动HIV背景下b细胞失调的作用。

3.HIV疾病进展:BLyS过表达mDCs在驱动b细胞失调中的作用

在最近发生的与疾病进展的不同速率的艾滋病毒感染者的纵向研究，我们已经表明，mDC的频率是在快速和经典的进展者的血液，一旦减少，在感染的急性期，尽管在整个疾病的过程中坚持成功的治疗[46］．的mDC的低血液水平与DC嗜趋化因子CCL2，CCL19，CCL20和血清水平升高相关，提示引流至外周部位[47］．最重要的是，我们的研究显示血浆和这些血液mDCs表面的BLyS表达水平升高[7］．因此，mDCs可能在b细胞的长期失调中发挥重要作用，因为它们过度表达BLyS并被招募到外周位点。此外，由于BLyS过表达CD11c，单核细胞驱动分化为过表达BLyS的mDCs可能有压力⁺CD14⁺CD16^-单核细胞，DCs的前体[48，49]，在慢性感染的快速和经典进展的血液中增加了[7，46］．有趣的是，表面CD11c的鼠类似物⁺CD14⁺CD16^-人口（GR-1^你好单核细胞）被链接到“塞尖 - 的DCs”，它们是炎性细胞因子和TNF [源的形成49］．

一致地，在HIV进展者中，在随访中发现了B细胞失调，伴随着人群出现过渡不成熟(TI)和循环中带有CD1c的mzlike B细胞特征的频率增加⁺CD21^罗IgM.^你好CD10⁺CD27⁺表型，我们称之为“前体/活化MZ状” B细胞[7］．当然，人MZ是一个复杂的异质性生态位，mzlike B细胞已被证明在人体内循环，而不局限于脾脏[50］．因此需要进一步的特性来确定这些B细胞的确切性质。尽管如此，我们认为这些细胞代表了“一线”b细胞群体，在诸如艾滋病感染等炎症条件下会增加。这些发现与最近描述的IgM缺陷是一致的⁺一些艾滋病毒感染者的"记忆" B细胞[6］．已发现TI B细胞中升高[51]和优先产生MZ B型细胞与病理有关的淋巴细胞减少的条件[52］．该TI B细胞高反应性来的BLyS [事实21.]，并在感染艾滋病毒的晚期病人的血液中增加[53]，表明的mDC表达高水平的BLyS可以有助于增加TI B细胞的存活和青睐选择成MZ状“一线” B细胞池[54］．

这些观察结果表明，我们提出的dc介导的b细胞失调过程可能(尽管不是唯一的)影响未成熟和“一线”b细胞群体。鉴于它们在淋巴器官和粘膜相关结构中的位置，“一线”b细胞群受到DC的高度影响，并构成对入侵病原体的早期T细胞独立防御[22.］．此外，由于其频繁的自动反应和交叉反应剧目和它们的相对亢进，这些人群都与感染，自身免疫性疾病和淋巴瘤[相关的病理情况屡见21.，22.］．这可能涉及慢性刺激和过度传递生存信号[16.，21.，22.，55]，它完全可克服外周耐受和内环境稳定的机制。BLyS的和/或它的受体的异常表达往往与B细胞自身免疫和恶性肿瘤[21.，56- - - - - -58］．这样，无反应性自身反应性B细胞显示出逃避阴性选择时提供与过量的BLyS [56，57］．最近，研究发现，在Sjögren综合征中，过量的BLyS参与了B细胞耐受性的破坏，有利于TI和mzlike B细胞的扩张[21.］．这使人想起HIV感染的过程中观察到的事件的，并且是符合自身反应性抗体（Ab）和在血浆中和血液单核细胞的HIV-中在细胞表面上的高水平的BLyS的表达的升高的血液水平之间的相关性被感染的个体[59，60.］．

总之，上述观察结果与模型一致，在HIV疾病进展的背景下，外周树突状细胞的高周转率可能促进过表达BLyS单核细胞前体和mDCs的招募，可能促进炎症环境并调节b细胞应答的结果(图)1）.然而，这一过程是否受宿主反应和/或直接和间接病毒效应的调节，仍有待确定。可能的解释包括艾滋病毒产物、过度凋亡和自动银的释放，以及黏膜完整性破坏导致的微生物易位产物。有趣的是，来自微生物易位产物(如LPS、LBP和sCD14)的水平在血液中升高，其中含有BLyS过表达mDCs和“前体/激活的mzlike”B细胞的频率增加[7，46］．

4.控制HIV疾病进展:mDC保存BLyS表达状态有利于有效的b细胞应答

与在快速和经典的HIV进展者中观察到的相反，在HIV精英控制者中，血液mDC水平和BLyS表达状态未发生改变[7，46］．然而，CD11c的单核细胞DC前体⁺CD14⁺CD16⁺表型，其小鼠类似物被认为使外周器官处于稳定状态[48，49，并在他们的血液中显著增加[46]，提示在没有过度的炎症的高周转。此外，虽然血液B细胞区室中HIV保持不变精英控制器，成熟的他们的血液水平MZ样B细胞中既快速又经典进展者相比，当，以及对健康供体[较低7］．这表明将此“一线”人口招募到外围地点可能对主机和“控制”过程有益。虽然我们在HIV精英控制器中的观察可能反映出故障的早期阶段，但我们宁愿赞成艾滋病毒介导的疾病控制可能是涉及DC群体的活性过程，防止B细胞失调并有利于第一线的产生和优先一等有效地广泛中和抗HIV抗体反应。符合这一点，一些艾滋病毒感染的个体产生有效的宽度中和抗体的能力构成了对疾病进展预后的良好相关性[61.］．事实上，相对较差的抗原性和HIV包膜蛋白中和表位的免疫原性的沉默妨碍有效的中和Ab的大多数HIV感染者[感应62.］．

不用说，这样的理解抗体的产生已成为举足轻重的追求HIV疫苗的研究[63.］．

鉴于黏膜DC细胞是外围完整性的守门人，并且是最先参与抗击艾滋病毒的群体之一，它们很可能影响黏膜b细胞对抗病毒反应的结果。IgA是最丰富的粘膜免疫球蛋白，有助于多种功能，包括免疫介导排斥病原微生物和共生微生物[22.，64.］．在高度暴露的持续血清阴性(HEPS)个体中发现了高水平的粘膜hiv特异性IgA [65.]，而粘膜HIV特异性IgA应答是相当低的在HIV进展者[6］．虽然黏膜hiv特异性IgA的“保护”问题仍有争议[65.]，在许多研究这些Igs的已发现中和HIV感染和抑制病毒胞吞体外．最近一项关于HEPS个体的宫颈B细胞产生的hiv -gp41特异性粘膜IgA的研究，证明了高突变和亲和力成熟的证据[66.］．这些基于对艾滋病毒的自然控制/免疫的观察表明，努力开发一种有效的艾滋病毒疫苗应该考虑生产艾滋病毒特异性粘膜IgA。Bomsel等人最近的研究结果支持了这一观点，该研究表明，在非人灵长类动物中，通过用HIV-1 gp41亚基病毒体进行粘膜免疫诱导产生的粘膜IgA和IgG，可以防止阴道感染猿类hiv后的系统性侵袭。通过阻断胞吞作用和介导抗体依赖的细胞毒性(ADCC) [67.］．重要的是，这些动物缺乏血清中和抗体活性，突出了效应抗体在进入粘膜门口的作用，以及它们在预防艾滋病毒感染的传播方面的重要性[68.］．在人类身上，泰国RV144疫苗试验带来了一些希望。虽然免疫反应的性质负责给予适度的保护(31%)尚未阐明，但似乎RV144疫苗方案可能引发了瞬时保护性b细胞反应，这种反应的性质在产生和效应机制方面已变得至关重要，似乎与短期抗体反应有关，可阻止HIV在黏膜表面的传播[69.］．However, in light of the protection correlates data released at the AIDS Vaccine 2011 meeting in Bangkok, (J. Kim, B. F. Haynes and colleagues), high levels of plasma Env IgA, most probably monomeric, correlated with a 54% increased risk of infection. This is in line with our findings showing that rapid and classic HIV progressors presented hyper-IgA in their serum when compared to slow progressors and elite controllers [7］．此外，在快速和经典进展者中，血液和mDC表面的BLyS水平升高，这一事实可能有利于血清超iga的产生。事实上，在Tg小鼠中过表达BLyS已被证明有利于脾MZ B细胞的单体超iga CSR [70]，已知本增强IgA的CSR电位的人口[71.]，和我们已示出为被激活，并且在快速和经典HIV进展者的血液中升高[7］．尽管如此，生产血清和粘膜IgA的出现遵循不同的电路，和要求可根据感应，免疫调节环境的位点不同，并且B细胞群响应[72.］．因此，血液中高水平的单体IgA可能会增加感染和全身侵袭的风险，而在粘膜部位产生二聚体IgA可能提供保护。不幸的是，在RV144试验中没有粘膜样本来评估粘膜二聚体Env IgA水平，我们可以预测这可能构成更好的保护相关因素。

再次，基于这些观察，我们的模型将提示系统和粘膜BLyS表达状态，可能有助于调节b细胞对HIV的反应。一方面，BLyS在黏膜入口的表达模式可能促进粘膜IgA和IgG的表达，从而阻止病毒的全身入侵。另一方面，无法控制这些水平和限制粘膜部位的免疫活动可能会破坏系统完整性并使疾病持续(图)1）.

5. DC的在粘膜部位的重要性

的DCs都参与了在先天和适应性两级，该方法是在粘膜部位，其中免疫稳态过程保证外围的完整性，并枢转保持公差与保护性免疫之间的平衡，其中与HIV主战斗发生[1- - - - - -4］．最近的研究表明，在粘膜水平的维修监管与炎症反应的自我平衡的上皮细胞和MDC群体之间的串扰的重要性[73.- - - - - -75.］．在小鼠肠道中，两个mDC群体最近得到了重视，即CD103⁺和CD103^-MDC群来自不同的前体，并发现在粘膜相关的椎板和排水淋巴器官中发现[76.，77.］．小鼠肠道粘膜固有层CD103⁺已知mDC通过产生维甲酸(RA)支持固有层中产生和保留产生iga的B细胞[78.］．还有，调节CD4的耐受性能力⁺T调节（Treg）淋巴细胞被CD103赋予⁺通过转化生长因子(TGF)-β及依赖ra的机制[73.］．在另一方面，CD103^-mDC的人口被证明产生较高水平的促炎性细胞因子的生成和保护性免疫[48]，促进CD4的分化⁺T黏膜效应淋巴细胞[79.］．通过偏爱CD103，在这些mDC种群中制造失衡^-mDC重建导致TNF-实验诱导的结肠炎α.- 依赖方式[76.，77.］．类似粘膜的mDC群体已经在人类肠道被描述[73.]最近在人肺中，他们已被证明与单核细胞种群分化[80］．基于这些观察，很容易让人推测，在感染艾滋病毒的情况下，没有能力保持稳态粘膜的mDC群体的平衡，可以允许增加的“促炎” mDC的，可能在粘膜部位过表达的BLyS，积累，在那里它们有助于调节性T /效应比的不平衡和调制的粘膜B细胞应答的结果。

尽管IgA⁺浆细胞是通过一个T依赖性机制，IgA的生成主要在粘膜相关淋巴组织（MALT）⁺细胞分化也被证明在MALT中以t不依赖的方式通过因子如RA和细胞因子如由mdc产生的BLyS和APRIL进行调节。此外，研究发现mDCs通过产生APRIL支持人类固有层中t不依赖的IgA类转换重组[22.，64.］．有趣的是在小鼠中，常规B2和第一线的IgM⁺腹膜B1细胞，已经被证明可以直接迁移到肠道固有层并分化为产生IgA的细胞[64.，通过固有层mDCs的帮助。重要的是，tlr介导的上皮细胞:在人扁桃体隐窝水平上的DC串音被证明通过胸腺基质淋巴生成素(TSLP)上皮细胞分泌调节BLyS水平来协调b细胞CSR [75.］．Fontenot等人的作品[81.证明HIV诱导人类生殖器黏膜上皮细胞产生TSLP，激活mDCs，进而促进HIV-1在CD4细胞中的复制⁺T细胞。此外，在恒河猴，增加的TSLP表达被发现是并发与阴道组织的前2周内阴道SIV暴露后病毒复制。因此，这些研究表明，TSLP水平参与黏膜上皮细胞和mDC的之间的串扰可能有助于调节BLyS的水平，这可能在调节HIV感染的命运黏膜很重要，和疾病进展的结果。

基于这些观察，我们有理由认为，在体内平衡的上皮细胞中无法保持平衡:DC交叉对话过程可能发生在感染HIV的个体中，这将促进炎症并导致疾病持续。相反，在粘膜部位维持免疫稳态的能力可以更好地控制免疫应答和HIV感染。这一观点与早期预防巨噬细胞抑制蛋白(MIP)-3的报道相一致α.（CCL20）的生产在SIV-易感雌性猕猴的生殖道防止的pDC和MDC种群的过度招募，建立一个炎症环境和感染的，经过多次阴道内暴露于高剂量的SIV的[82.］．此外，在非致病性动物模型中对SIV感染的研究表明，它们对疾病进展的控制似乎与通过抗炎IL-10的早期产生和T调节活性更好地管理异常免疫激活有关。粘膜Th17效应器是肠道中HIV/SIV的主要目标，这些细胞的大量消耗[83.- - - - - -86.]有助于粘膜屏障的完整性和微生物易位从肠道，病原性感染的特性断裂[87.］．非致病性SIV感染中产生的Th17效应靶细胞比致病性SIV感染中产生的要少[88.，这一过程与低I型干扰素- (IFN-)基因谱和低tlr7信号通路有关[89.］．有趣的是，I型IFN-和tlr7信号都被证明参与了DC群体对BLyS表达模式的调控[43，90.］．

6.DC在HIV b细胞效应/调节反应中的作用

DC的在抗HIV B细胞应答结果的影响可以调节CD4的结果⁺病毒的t细胞效应物/目标事实上，越来越多的实验证据表明B细胞在调节CD4细胞的发育、增殖和维持方面的作用⁺效应器，存储器以及调节性T细胞群，通过接触和/或细胞因子介导的效应/调节功能[91.，92.］．最近在多发性硬化症（MS）的病理生理学中，促进促炎性T细胞效应功能的病理生理学，促进促炎性T细胞效应函数的病理生理学升高的le-10“调节剂”B细胞比。93.］．MS患者的利妥昔单抗，单克隆抗体的单过程选择性目标和耗尽CD20处理⁺B淋巴细胞但不是浆细胞，表现出较低的炎症性脑损伤和临床复发，其特征是效应T淋巴细胞浸润减少，以及促炎Th1和Th17反应减少[94.］．

B细胞的耗竭发作是一种有效的治疗几个T细胞介导的自身免疫疾病通过促进调节性B细胞群的出现，希望能防止剩余的自身反应性T细胞的再活化91.］．事实表明，低浓度的BLyS有利于小鼠脾脏MZ“调节性”B细胞产生il -10，而升高的BLyS浓度反而促进MZ B细胞的激活和分化，提示BLyS可能在调节b细胞功能的性质以及随后的Treg/T效应平衡的结果中发挥重要作用[95.］．因此，BLyS在临床试验中被用作治疗自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮(SLE))的治疗靶点[58，也可以有效地调节这种平衡。在这个观点中，效应器CD4下降⁺T细胞的功能，提高监管CD4⁺通过B细胞成熟抗原（BCMA）-FC构建体处理Nod小鼠（I型糖尿病的模型）后观察到T细胞功能，其阻断BLYS介导的B细胞的存活信号。在胶原蛋白诱导的类风湿性关节炎模型中，显示出过表达的过表达促进Th17效应细胞的膨胀，并且BlyS基因沉默抑制Th17细胞分化的直流驱动体外［96.］．这些观察表明，DC可能影响T细胞分化和效应CD4目标⁺通过B细胞功能中的调制直接和/或间接的BLyS介导的方式的T细胞的可用性HIV。

7.结束语

HIV疾病进展的控制程度可能与DC室和BLyS表达状态的完整性以及其协调b细胞种群动态和反应的能力有关。这可能在粘膜部位实现得最好，在那里DC群体具有调节耐受和保护之间平衡的固有能力，并且是最早暴露于病毒的细胞类型之一。因此，它们很可能影响黏膜b细胞对艾滋病毒的反应，从而调节CD4的结果⁺T细胞效应器是病毒的主要目标早期评估BLyS水平以及DC和b细胞群体状态对预测HIV感染的临床病程具有重要的预后价值。在设计未来的预防疫苗时应牢记这一点，疫苗应以诱导第一线和适应性粘膜b细胞反应为目标，以阻止病毒在最初暴露部位的全身入侵。控制BLyS水平的治疗方法可能也有希望减少HIV靶细胞和系统免疫激活，这是HIV疾病进展和艾滋病相关疾病(如癌症、自身免疫和心血管疾病)的标志。

资金

这项工作是由卫生研究院（CIHR），并从全宗德拉RECHERCHE EN桑特魁北克（FRSQ）的网格SIDA加拿大学院资助。M.罗杰是从FRSQ研究学者奖获得者。

致谢

作者非常感谢M.基督教夏博诺优秀的图形艺术专业知识。

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