血液恶性肿瘤逃避NK细胞的先天免疫监测:机制和治疗意义

文摘

血液恶性肿瘤治疗改善过去年导致增加的成就完全或部分缓解,但不幸的是高复发率仍然观察到。因此,维持长期的缓解是至关重要的。免疫系统在肿瘤监视一个关键的角色。自然杀伤(NK)细胞,先天和适应性免疫系统的前沿,有一个核心作用在肿瘤细胞监测证明外源的干细胞移植的设置。然而,肿瘤细胞发展多种机制来逃避NK细胞的先天免疫压力。NK细胞溶解的功能异常在几乎所有血液恶性肿瘤均有描述。这里提供各种机制参与血液恶性肿瘤的逃逸NK细胞监测:NK细胞定量不足和NK细胞定性不足抑制信号增加或减少激活刺激。免疫治疗的一个挑战是恢复一个高效抗肿瘤反应。经典的组合疗法+免疫调制策略将很快成为血液恶性肿瘤的护理标准。

1。介绍

血液恶性肿瘤癌症,影响血液、骨髓和淋巴结,从而维持一个轻微的接触免疫系统细胞。虽然完全缓解(CR)利率增加了在过去的年,复发的高发病率影响长期预后。而实现CR主要依赖于高剂量化疗,长期控制包括与日常维护协议,每周或每月低剂量的化疗持续几个月或几年,以及感应或恢复免疫压力对微小残留病(MRD)。

自然杀伤(NK)细胞免疫抗肿瘤反应中起到关键作用证明了低时,外源的干细胞移植复发率之间存在不匹配NK抑制性受体的主机和贪污的1]。NK细胞是淋巴细胞,细胞毒性特性和细胞活素的产生能力。他们是天生的免疫效应细胞识别和杀死转化细胞(即。肿瘤细胞和病毒感染细胞)。NK细胞免疫监管职能也由于细胞因子和趋化因子的分泌,这有利于发展辅助细胞(TH1)反应(2]。

NK细胞在肿瘤免疫监视的作用是至关重要的主要是由于他们的非人类白细胞抗原(HLA)限制效应,缺乏或异常表达HLA分子诱发天然杀伤细胞细胞毒性(所谓的“自我”缺失假说Karre [3])。事实上,由于抗原t细胞免疫压力,与表达下调肿瘤细胞HLA类我分子逐步选择对NK细胞毒性,因此可以成为目标。

表型,NK细胞CD3-lymphocytes表达CD56和/或CD16在不同的水平。CD16是足球俱乐部γRIIIa受体,可以调解锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)。NK细胞已认识到其目标细胞时,它会杀死靶细胞的分泌细胞毒性颗粒(穿孔素、granzyme granulysin),通过与肿瘤坏死因子家族(Fas和FasL)甚至通过细胞因子的分泌。

NK细胞表达一个大型面板识别的细胞表面激活和抑制受体的配体在潜在的靶细胞。之间的平衡的信号通过激活和抑制受体决定是否NK细胞杀死靶细胞和分泌细胞因子(4,5]。因此,这些受体之间的“动态平衡概念”控制NK细胞活化。

激活受体主要是由自然细胞毒性受体(NCR) NKp30 / NCR3 NKp44 / NCR2 NKp46 / NCR1和NKG2D,还等coreceptors 2 b4 / CD244或NTBA。激活受体有各种配体(见评论(6]),如应激HLA分子一级chain-related(云母)和MICB,激活细胞毒性在NK细胞NKG2D通过结扎,导致靶细胞的破坏。相反,NK细胞的细胞毒性由订婚hla特异性抑制性受体表达下调(杀手(吉珥)和CD94 immunoglobulin-like受体NKG2A / B)形成,从而保护正常细胞。我正常HLA类的识别分子靶细胞会使NK细胞毒性。

天然杀伤细胞缺陷细胞毒性已观察到所有血液恶性肿瘤(7- - - - - -10]。血液恶性肿瘤的逃逸NK细胞免疫可以解释的一般机制共同所有免疫效应细胞(见评论(4]),免疫系统的饱和快速增长的肿瘤,肿瘤的无法理解,因为缺乏血管化,也可以恢复免疫系统的功能障碍干预免疫调节。在本文中,我们专注于肿瘤逃避NK细胞监视通过引发先后各种机制(总结表1):NK细胞的数量不足,定性的增加引起的损伤抑制或减少激活信号。然后我们检查细胞因子环境的关键作用在肿瘤免疫逃避NK细胞。最后,我们简要evocate各种治疗手段,提高NK细胞血液恶性肿瘤的控制。

2。肿瘤逃避NK细胞监测:NK细胞的作用效应物的定量缺乏

定量的缺乏是第一个机制在骨髓增生异常综合征(MDS)解释肿瘤如何逃避先天免疫监视。MDS是一种preleukemic综合症,其特征是克隆造血干细胞疾病和外围血球减少。Kerndrup et al ., 1984年注意到MDS患者的NK活性下降是由于数量减少的循环NK细胞(5]。Yokose et al ., 1994年相关的绝对数量减少CD3−CD16 +和CD3−CD56 +细胞,在有高危MDS患者,增加血浆的sIL-2R水平(11]。作者假设等离子sIL-2R是由恶性MDS骨髓细胞和NK细胞可能损害2刺激经济增长。尽管如此,NK细胞的绝对数量增加可以关联到受损的细胞毒性(桑切斯et al .,个人数据)。因此,在大多数血液恶性肿瘤,定性的障碍的能力对肿瘤逃逸NK细胞毒性似乎更重要比定量缺陷。

3所示。肿瘤逃避NK细胞监测:NK细胞的作用效应物的定性缺乏

3.1。NK细胞缺乏定性的增加抑制NK细胞的细胞毒性

减少表达HLA类的分子是一种肿瘤细胞逃避特定t细胞监测(35,36]。HLA的阶级差别有趣的是,对这些我可能允许NK细胞靶向的肿瘤细胞。然而,一些来自急性髓系白血病(AML)的报告显示正常的表达HLA类我抑制NK细胞的潜在作用,导致NK细胞无力(12]。Upregulation的抗原,c, e分子表面的耐药白血病细胞系表达了同样对NK细胞的细胞毒性(13]。Demanet等人表明,白血病细胞从24例急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的差别有选择性的对这些抗原和具有hla - bw6 HLA-Bw4保存,它不仅提供了一个逃避机制从NK细胞监测[t细胞也14]。

同样,在慢性淋巴细胞白血病细胞,真希等人已经证明和耐受性HLA-G1的表达,增加一个类我分子从事NK细胞抑制分子。封锁HLA-G1与特定的抗体在慢性淋巴细胞白血病样本增加了他们对NK-mediated杀戮,证明HLA-G1参与保护从NK-mediated造成慢性淋巴细胞白血病细胞(15]。白血病,旁边upregulation HLA类的我也被描述在多发性骨髓瘤、淋巴瘤(16,17]。高HLA-I分子的表达是在晚期多发性骨髓瘤(MM)浆细胞,NK细胞溶解和授予保护,即使NK细胞有效杀死早期tumoral浆细胞NCR -和NKG2D-dependent通路(17]。

3.2。NK细胞定性不足,激活NK细胞受损

的差别在AML,对这些协助NKp30 / NCR3和NKp46 / NCR1与NK细胞的细胞毒性降低(8,18]。鲜明的对比与健康的捐赠者,在大多数AML患者,大多数的NK细胞显示低NCR表面密度()。这表型与他们的薄弱对自体白血病细胞溶细胞的活动,不能逆转的单克隆抗体介入破坏HLA I / KIR-receptor类交互。这种表型是部分或完全逆转当病人实现CR,表明白血病之间的表型可能是通过直接接触爆炸和NK细胞(19]。此外,NK细胞活性与积极与AML患者的复发存活率(7]。在慢性淋巴细胞白血病,虽然没有区别之间观察到的关于NCR表达患者与健康对照组,减少NCR表达与预后不良(21]。另一个机制是关键的免疫逃避AML爆炸,配体相关的差别是对这些NCR-mediated靶细胞识别(8]。激活不足,造成的缺陷在NCR表达式和缺乏表达自己的配体与目标细胞白血病、肿瘤免疫逃避可能代表一种强有力的方法。这些异常,当出席的诊断白血病,也会导致更糟糕的结果(19]。

另一个激活受体NKG2D在NK细胞的激活有至关重要的作用。NKG2D配基、云母和MICB37),表示在一半的AML爆炸(38]。白血病细胞表达云母溶解了在体外NK细胞通过NKG2D参与病人的血清,但不健康的捐赠者,后者包含高浓度的中国人的可溶性云母(sMICA),也会损害NKG2D-mediated白血病的免疫监视引发表面NKG2D的内化39]。大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病,NK细胞的杀伤功能受损与NKG2D的表达有关,而与疾病进展(22]。异常高水平的sMICA和弱对NK细胞NKG2D的表达也被报道在慢性粒细胞白血病(CML) [40]。有趣的是,这些异常是由甲磺酸伊马替尼治疗逆转。在这种背景下,云母的水平表达的转录后的控制之下BCR / ABL酪氨酸-活动(40]。同样,MM患者高水平的sMICA而肿瘤细胞表达低水平的云母(24]。相反,在单克隆丙种球蛋白病待定的意义(开战),常见疾病的老龄化和毫米的前驱病变,肿瘤细胞表达高水平的云母而外周血中检测到低水平的sMICA。这些数据表明,改变NKG2D的途径与发展从开战到毫米24]。NKG2D通路的改变还在慢性淋巴细胞白血病,可以观察到,在某种程度上,负责缺陷NK细胞毒性观察(15]。慢性淋巴细胞白血病白血病细胞不表达云母或UL-16-binding蛋白质(ULBPs)(除外ULB3的表达很低)23]。同样,NK-resistant B-ALLs细胞不表达云母,MICB [25),或ULBPs(或只在非常低的水平)41]。

最近,Weiss-Steider等人证明myelomonocytic白血病细胞产生和分泌云母和MICB,而且受体NKG2D表达,导致一个原位压力信号的损耗,从而避免激活NK细胞(26]。此外,云母和MICB似乎作为肿瘤生长因子导致强烈的肿瘤扩散在感应存在剂量依赖的相关性26]。

协助和NKG2D的差别除了对这些downregulation天然杀伤细胞激活的受体或受体DNAM-1 2 b4 / CD244和CD94 / NKG2C AML中描述(38]。NKG2D通路,类似于慢性接触的这些激活分子配体(差别可能负责对这些27]。这已经证明了DNAM-1因为逆相关性DNAM-1-ligand表达在白血病细胞和DNAM-1表情NK细胞被发现。此外,NK细胞的文化健康的捐赠者与白血病细胞表达DNAM-1配体诱导的差别DNAM-1对这些NK细胞表面(27]。NK细胞costimulatory分子2 b4 / CD244自然CD48因子配体,分子在血液恶性肿瘤细胞中表达的是高度42]。在MM,尽管正常NCR NKG2D表达(17,28,29日的差别),有激烈的对这些CD16和2 b4 / CD244,导致减少ADCC在毫米28,29日]。CD16可以解释的差别,对这些连续暴露于循环单克隆免疫球蛋白。

3.3。NK细胞缺乏定性微分信号受损

改变NK从CML CD34 +祖细胞分化与他们的本构生物活性IL-15的生产,而不会导致NK细胞分化[43]。这是直接原因BCR- - - - - -ABL突变,因为添加BCR-ABL-transfected正常干细胞的分化抑制自体脐带血CD34 + CD38−[30.]。损伤的信号通路也怀疑真性红细胞增多症(PV),下院议员障碍与酪胺酸激酶JAK2的获得激活突变。PV患者NK细胞百分比和绝对数量的增加与受损的细胞毒性作用,不是由变化引起的抑制或激活受体(桑切斯et al .,个人数据)。NK细胞毒性缺陷可能与细胞毒性信号通路的直接或间接损害,推定地JAK2基因突变有关。我们正在测试这个假说通过NK细胞的转录组研究取自PV患者(Baier et al .,个人数据)。

4所示。肿瘤逃避NK细胞监测:细胞因子的关键作用

一些细胞因子抑制NK细胞活化。1992年,Verhoef等人建议和循环的肿瘤坏死因子(TNF)水平升高会损害在MDS NK细胞毒性31日]。同样,PDGF的高水平,在骨髓增生综合征(MPS)发现可能损害NK细胞的细胞毒性32]。TGF -β也被隐含在慢性后的抑制NK细胞功能与肿瘤细胞(33]。事实上TGF -β对抗IL-15诱导增殖,基因表达与NK细胞活化,导致抑制NK细胞激活受体的细胞毒性的分子和组件装置(33]。NK细胞功能受损,也与降低生产NK细胞激活细胞因子il - 1、移行细胞和外周血单核细胞的AML - 2和所有病人34]。

5。“从板凳到治疗的影响床边”

化疗可以扰乱可能主管免疫监督机制,从而有利于通过诱导免疫抑制复发,开发免疫疗法的必要性,提高化疗后免疫监视停止承认[44]。Markasz等人有28常用化疗药物的作用特点对NK细胞杀死肿瘤细胞的能力(45]。尽管大多数化疗药物定量减少NK细胞计数,有些抑制NK细胞活性而提高NK细胞杀死肿瘤细胞的能力(45]。

NK细胞的最大启示作用,肿瘤控制已被证明在同种异体的移植。2002年,最近等人表现出良好的预后AML患者接受NK的同一性外源的移植hla特异性受体(不匹配46):这增强了antileukemic贪污反应。有趣的是,NK细胞不匹配提供了一种graft-versus-leukemia (GvL)效应,没有有害的移植物抗宿主反应(GvH)。这是因为宿主细胞,除了白血病细胞,不表达激活配体对NK细胞的细胞毒性47,48]。相反,自然杀手细胞的好处alloreactivity无关的脐带血干细胞移植后仍不清楚,是有争议的49]。米勒等人首先注入从同一性NK细胞起源AML接受者在nontransplant环境(50]。同一性NK细胞可以持续和扩大在活的有机体内如果病人接受密集的免疫抑制方案之前(NK细胞输注50]。成功转移alloreactive同一性吉珥ligand-mismatched NK细胞进行了13个老年病人经过政府的联合氟达拉滨+环磷酰胺的免疫抑制治疗,其次是皮下管理2 - 2周。捐赠与收件人alloreactive NK细胞被杀死白血病细胞。这个阶段我研究表明注入纯化NK细胞是可行的和安全的51]。二期的一项研究中,使用大剂量的NK细胞和多个注入目前正在进行。同样,一个试点研究转移alloreactive同一性吉珥ligand-mismatched NK细胞已经完成在AML的孩子成就的CR。这项研究给了令人鼓舞的结果,并允许开始第二阶段试验整合疗法在儿童AML52]。在毫米骨髓瘤,注入同一性KIR-ligand的不匹配提出了NK细胞复发患者自体干细胞移植的设置(53]。

因为同种异体移植提出几个问题关于高发病率和死亡率,操纵自体NK细胞上升增加兴趣。IL-15支持大规模扩张的NK细胞保存活化受体表达(54]。在活的有机体内TGF -β封锁,anti-TGF抗体和小分子抑制剂的TGF -β信号,是一个有趣的方法来抑制NK-cytotoxicity抑制引起的TGF -β由肿瘤细胞释放(33]。此外,由于干扰素(IFN)α提高干扰素γ和il - 12的分泌,进而引发NK细胞毒性,狮子等人提出的干扰素αpost-CR维护免疫疗法对AML患者(55]。

另一种治疗方法来增强NK细胞细胞毒性细胞因子的使用,如2、IL12, IL18独自一人,或者与组胺盐酸盐,增强NK - t淋巴球增生和细胞毒性56,57]。AML, postconsolidation方案与组胺盐酸盐和2之间的联系导致改善无进展生存(PFS)患者(3年PFS 40%与控制)为26% (58]。本协会保护NK活化受体表达的差别从对这些(尤其是NKp46 / NCR1)诱导白血病细胞;因此,增强NK细胞毒性和肿瘤免疫控制显著改善在leukemia-free生存59]。

趋化因子操纵也感兴趣的分子可能吸引NK肿瘤细胞微环境和刺激他们的细胞毒性特性(60]。特定的趋化因子抑制剂目前正在接受调查,虽然冗余和多向性的趋化因子系统障碍在药物开发61年]。另一种基于操纵细胞因子免疫疗法是NK刺激通过树突状细胞(dc)。DCs使用TLR9识别受体激动剂的刺激耐受性DCs转换成免疫原性DCs,而允许DC活化和细胞因子的分泌,增强NK细胞毒性(62年]。

另一个吸引人的方法来增强NK细胞毒性是使用单克隆抗体(mab)。iph - 2101,一个完整的人IgG4 anti-KIR马伯(由先天制药公司)是目前在I和II期临床试验正在测试AML患者和毫米63年]。抑制的封锁可以让自然杀手细胞激活,激活配体对靶细胞存在。初步结果显示增强NK细胞活性有很好的安全性(63年]。双特异性马伯针对靶细胞和细胞毒性效应物(NK细胞)也正在调查中。Anti-CD20马伯,增强亲和力CD16也发达,和他们更有效地激活NK利妥昔单抗(64年,65年]。同样,双特异性马伯,目标CD16 NK细胞表面分子,CD30(何杰金氏肿瘤表达的分子和未分化t细胞淋巴瘤),目前正在评估(66年]。

小说与免疫调节药物属性是这些天越来越多的用于治疗血液恶性肿瘤。大多数对NK细胞活性有影响和/或目标对NK细胞溶解。表2简要概述了主要机制确定或怀疑可以解释它们对NK细胞的细胞毒性的影响(见[9])。

6。结论

知识的NK细胞的作用在肿瘤监测增加,治疗以增强NK免疫力已经出现。因为损伤NK细胞的细胞毒性与几乎所有的血液恶性肿瘤有关,恢复正常的NK函数是免疫治疗的一个有吸引力的目标。新方法尝试提高免疫监视通过增强NK细胞毒性和肿瘤细胞对NK细胞溶解。因为肿瘤的机制,用来逃避NK监视多个,有多个潜在增加肿瘤细胞的NK细胞溶菌作用的方法,即通过增加激活受体的表达,减少或抵消的抑制性受体的表达,提高NK细胞细胞毒性,调节靶细胞敏感性通过upregulation NK细胞溶菌作用在肿瘤细胞表面配体的表达。相结合的策略,包括传统化疗与免疫调节药物,细胞毒性和NK细胞操纵,正变得越来越有吸引力。

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