家族性非典型溶血性尿毒症综合征:遗传和临床方面的审查

文摘

非典型溶血性尿毒症综合征(摘要)是一种少见的肾脏疾病在美国(一百万分之二)microangiopathic溶血性贫血、血小板减少症、急性肾功能衰竭。零星的(80%的病例)和家庭(20%的病例)形式是公认的。家族性摘要的研究涉及多种基因的遗传变异补充系统疾病发病机理,有助于定义机制补在细胞表面级别失调导致零星和家族性疾病。这种理解已经达到顶峰的使用Eculizumab作为一线治疗的疾病治疗,显著改变影响病人的治疗和预后。然而,即使在这明亮的前景,主要挑战保持理解的复杂性摘要在基因水平。可能是一个更详细的图片摘要可以翻译一种改进的理解疾病的外显率,这是高度可变的,和对治疗的反应,在短期和长期影响。

1。介绍

溶血性尿毒症综合征(HUS)是一种罕见的疾病,其特征是microangiopathic溶血性贫血,血小板减少症和急性肾功能衰竭。这是最常见的类志贺毒素产生细菌感染引起的,如大肠杆菌O157: H7应变,O111: H8、O103: H2, O123, O26 [1]。在大约10%的溶血性尿毒综合征病例,没有与类志贺毒素。这些情况下被归类为非典型溶血尿毒综合症(摘要)的发生率和发生在美国大约每百万(1,2]。摘要病人预后差比典型的溶血性尿毒综合征,急性期摘要死亡率约为8% (3,4),和摘要高达50% - -80%的患者发展到终末期肾功能衰竭(1]。然而,重要的是要注意,流行病学结果数据相对过时,因为发展的更好的诊断,治疗和管理策略。

非典型溶血尿毒综合症可分为零星或家庭。家族性摘要的定义是摘要的存在至少两个相同的家人诊断至少6个月(1,3,5]。它占不到20%的摘要病例3]。在家族性摘要(还有零星的摘要),基因(如基因突变,罕见变异,风险单)和获得异常(例如,自身抗体对因子H)中发现~ 70%的病人(6]。基因突变通常是发现在补充基因,如因子H (CFH),原因我(CFI),B因子(循环流化床),补充组件3 (C3),辅助因子和膜蛋白(MCP或CD46)。家族研究的证据表明不完全外显率率高,约有50%的运营商CFH或MCPaHUS-associated变异不是发展疾病(7]。根本不完全外显率的原因尚不清楚,尽管它是认识到,存在多个诱发基因变异和风险单体型可能相关疾病发病的环境诱因,如怀孕、病毒感染、癌症、器官移植、和使用某些药物(8,9]。

在本文中,我们专注于家族摘要。在过去的20年里,数十个摘要谱系报告,澄清两个家族的潜在机制和零星的摘要。在随后的部分中,我们将讨论补充系统和摘要,基因异常识别在家族研究中,与不完全外显率相关的因素,目前的诊断和治疗方法。

2。补体系统

补体系统是一个重要的组件的先天免疫(图1)。它的四个主要步骤:(1)补体级联的起始;(2)C3转化酶激活和放大;(3)C5转化酶激活;(4)终端通路激活(10]。开始发生的与补体级联通过三个途径:经典的途径(11,12),凝集素途径(13,14),替代途径(15,16]。一旦激活,C3转化酶形成(替代途径C3bBb形式,和经典的途径或凝集素途径形式C4bC2a),打通C3 C3a和C3b。C3b可以不分青红皂白地绑定到表面的微生物和宿主细胞(17,18]。表面的微生物或修改宿主细胞,C3b因子B形式更多的C3转化酶,产生更多C3b。这个放大过程指数增加C3b和C3转化酶。

表面上的完整的宿主细胞,相比之下,C3b沉积和C3转化酶放大由补充监管机构阻止。监管机构发布的流体相(CFH, CFHR1, CFP等)和细胞表面(CR1、MCP、DAF、等)来控制补活动通过两个主要机制:衰变加速活动和代数余子式活动(10]。例如,CFH充当与CFI代数余子式分裂C3b活动形式,iC3b;衰变加速活动,促进了衰变的C3转化酶19,20.),与锅炉绑定到C3b竞争。如果任其自由发展,C3转化酶放大额外C3b结合C3转化酶生成C5转化酶(C3bBbC3b或C4bC2aC3b) (21]。C5转化酶裂解C5 C5a和C5b启动终端通路,形成终端补与C6复合物,C7、C8, C9溶解靶细胞(22,23]。

补充基因的突变可以改变表达水平或破坏蛋白质功能。图2展示了一个模型补充监管机构诱导摘要的失调。基因突变在补损害C3b在宿主细胞的规定,导致膜的形成攻击复杂和宿主细胞损伤。摘要大多数基因异常患者中发现补膜监管者和C3转化酶。多个遗传和环境危险因素被认为有必要发展疾病;然而,很少有人知道如何补充系统的环境诱因影响稳态诱发基因变异的补充基因(8]。也不清楚补基因的遗传变异增加易感性典型溶血尿毒综合症(24,25]。

3所示。在家庭情况下基因异常

“家族摘要”一词是用来形容家庭中两个或两个以上的人在不同的时间开发摘要没有接触共同引发感染,或者当确定致病突变的基因(稍后讨论),与摘要无论家族历史1]。因此,遗传摘要可以多路复用(两个或两个以上的受影响的家庭成员)或单纯形(在一个家庭中只出现了一次)。由于单纯形例发展患者没有疾病的家族史,这些情况下也被称为零星的(1]。

第一家族摘要案例被报道在1965年整合同卵双胞胎(26]。那份报告以来,常染色体显性和隐性家族摘要报告。家族性研究显示摘要的重要遗传因素,包括突变CFH,CFHR3,MCP,CFI,循环流化床,C3(表1)。大多数这些突变影响蛋白质功能,导致失调的补体一旦被激活。有趣的是,一些基因与零星的摘要,如THBD(5),迄今为止尚未与家庭相关的用例。合理的期望,补充全面的基因遗传筛查和凝固路径识别变异的额外基因影响疾病外显率,符合摘要是一个复杂的基因疾病。

3.1。CFH和CFHR突变

补体因子H,编码CFH基因是一个重要的C3转化酶抑制剂和中央监管机构补充替代途径。它是由肝脏产生可溶性蛋白质,但可以附加在细胞表面和行动。CFH蛋白质氨基酸包含20个重复单元约60名为短共识重复序列(在所;也被称为补充控制蛋白质(CCP)重复或寿司域)(27]。C3b氨基端调节在所绑定,而c端促进细胞表面在所绑定和监管。CFH调节补体系统通过三个机制:(1)抑制C3转化酶通过竞争结合的组装C3b,(2)加速衰减C3转化酶,和(3)作为辅助因子的乳沟和退化的C3b CFI [27]。

CFH是最彻底的研究基因在摘要。突变与摘要中首次发现CFH由一个家族基因研究在1998年沃里克和他的同事们进行连锁分析三个摘要摘要风险地区家庭和映射在空空的26厘米间隔1问lod得分为3.94。包括有关地区CFH和CFHR基因,并测序CFH,一个杂合的c。3716C>G variant changing an arginine to glycine was found to cosegregate with disease in family 2. In family 3, aCFH删除c。145_148delAGAA, was found [28]。

无数的错义颠换和过渡变异CFH现在已经与摘要通过家族研究[29日- - - - - -34]。通常情况下,这些变化影响病人杂合的,主要发生在c端在所19和20。由于这些细胞表面附着在所是必不可少的,这一发现表明,膜补充系统的失调是摘要的发病机制的关键。

根据可用的研究中,我们估计的外显率CFH变异范围从12.5%到100%(表1)。这是非凡的CFH罕见的变异,rs121913059 (c。3701C>T or p.R1210C), has been reported in five families from three familial studies [29日,30.,32]。这种变体减少CFH绑定C3b、肝素和内皮细胞,导致了一个积极的绵羊红细胞溶血试验(35]。Y402H变体(rs1061170 c.1204T > C)CFH,其与年龄相关性黄斑变性36)、致密物沉积病和C3肾小球肾炎(37),没有与摘要相关联。然而,Hakobyan等人报道CFH-H402等位基因的低表达与其他已知的摘要在两个摘要家庭变异,表明在某些情况下CFH-H402等位基因可能导致摘要表型(32]。

除了CFH,CFHR3已经与家族性摘要。的CFH有关的基因(CFHR1,CFHR2,CFHR3,CFHR4,和CFHR5)本地化旁边CFH和共享的许多功能性质CFH。最近的一项研究报告了一种混合CFH / CFHR3基因引起的microhomology-mediated删除与家族性摘要相关联。记录产品的混合基因包含24在所研究-在所源于CFH和二十至在所源于CFHR3。混合蛋白质显示正常流体相活动但失去补充规定在细胞表面38]。

3.2。MCP突变

MCP(CD46)代数余子式编码膜蛋白,它作为对CFI代数余子式调节补充活动裂开C3b和C4b沉积在宿主细胞的表面。MCP是一种跨膜蛋白有四个n端细胞外寿司域,跨膜域和c端胞质尾。寿司域3和4负责补充规定(39]。

MCP摘要深入研究。2003年,理查兹et al。40首次报道的突变MCP摘要家庭。两个突变被发现在三这是6 (p.237_238delDS)和英国石油(bp)删除c。822 t > C (p。S206P rs121909589)。c。822T>C mutation causes an amino acid change of serine to proline and leads to a significant reduction of C3b binding. Soon afterwards, Noris et al. reported another aHUS family carrying a 5 bp deletion inMCP基因,导致第四寿司过早终止密码子域(41]。表达分析显示在MCP与健康对照组相比减少50%。随后,几MCP突变已确定在摘要的家庭(7,33,42- - - - - -44]。

研究表明,MCP突变占15%的摘要患者(7,33,42]。虽然大多数MCP突变杂合的(~ 75%),一些纯合子或复合的杂合突变在MCP已报告45]。MCP突变被定义为(a) I型(75%)如果他们减少对细胞表面表达和(b) II型(~ 25%)如果表达式是正常的但补充监管活动受损[46,47]。

的MCPggaac单体型由c。−> 652 G (rs2796267), c。−> 366 G (rs2796268), c。IVS9−78 g > A (rs1962149), c。IVS12 + 638 g > A (rs859705)和c。4070T>C (rs7144), is associated with aHUS in both sporadic and familial cases [43,48,49]。还需要进一步的研究来确定功能或表达之间的差异MCP ggaac和正常单。

3.3。C3突变

补充组件C3补体系统的基石。它经历了自发水解,也是由C3转化酶裂解C3b C3a。循环流化床形成C3bB C3b交互,然后裂解C3bBb通过CFD形成C3转化酶。额外C3b导致C5转化酶的形成,激活终端通路。C3产品主要配体多补充监管机构,包括CFH和MCP。理论上,基因突变影响C3绑定能力或其他功能可能会扰乱补充监管和对摘要的发展作出贡献。

报道C3突变杂合的β和α链和本地化。2008年,Fremeaux-Bacchi等人首次报道9的突变C3在14个病人从11个家庭,包括p。R570W突变在一个非常大的家庭。五的九确定突变(p。R570Q, p。R570W, p。A1072V, p。D1093N, p.Q1139K MCP)减少配体结合,使突变转化酶抗裂CFI从而损害补充规定的C3转化酶放大细胞膜(50]。Lhotta等人也报告了奥地利大家庭p。R570Q C3突变。在他们的研究中,他们表现出减少或边缘突变携带者(C3水平51]。最近,另一个家族C3突变,V1636A,已经识别出导致增加锅炉设计的亲和力C3b [52]。

3.4。循环流化床突变

补充因素B,一个关键组成部分C3转化酶(C3bBb),包含三个寿司域,vWFA域和肽酶S1域。通过CFD裂解成英航和Bb。Bb是一种丝氨酸蛋白酶,结合C3b生成C3转化酶。

2007年,Goicoechea德豪尔赫等人报道了CFB基因突变与七个病人[摘要家庭53]。序列分析和功能研究表明,错义突变,c。858 c > G (p.F286L),in the vWFA domain, caused more rapid formation and a higher level of C3 convertase. Penetrance was incomplete with seven of 11 mutation carriers developing aHUS. Interestingly, theMCPggaac风险单体型被发现只有在病人和一个年轻的航母仍可能是疾病的风险,建议是通过控制调节流化床变体的影响在其他补充基因变异。

3.5。CFI突变

我补充因素是一个抑制补体系统的调节器。它劈开C3b或C4b代数余子式的存在,如CFH和MCP, iC3b,裂解小C3降解产物。缺陷CFI导致多个complement-related疾病,包括摘要和CFI不足(人类:610984),疾病的特点是反复感染和肾小球肾炎在一些病人54]。

大多数CFI在零星的摘要情况下突变被发现。这些突变中断代数余子式活动或影响CFI的表达水平55]。在家族性摘要的研究中,CFI突变三个谱系(表中已报告1)[33,43,52]。在一个西班牙家庭,一个杂合的2 bp插入编码区域内CFI已被确认导致过早终止密码子,p。T538X,降低等离子体水平的多50%。一个错义突变MCP(c.598C > T)和MCPggaac风险单体型也确定在这个家庭,所有患者携带所有三个遗传风险因子。九个影响人只携带一个或两个遗传危险因素,表明突变的组合和风险单体型,摘要(的发展至关重要43]。

3.6。结合突变和家族性摘要的不完全外显率

多个家族的研究报道,补充相结合的基因突变,导致摘要(29日,30.,32,42,43,52,53]。例如,在一项由Sartz et al .,四个突变,各一个C3,MCP,CFI,和CFH被发现在两个病人从一个家庭(52]。的C3突变,p。V1636A,增加了循环流化床的亲和力和C3转化酶;的MCP突变,p。A304V,增加替代途径激活的细胞表面;虽然功能的意义CFI变异(c.IVS12 + 5)CFH突变(p.Q950H)是未知的,他们在其他摘要例已报告52]。积累的综合数据表明,结合突变削弱了补系统失调,导致疾病(29日,30.,32,42,43,52,53]。还不知道其他的补充因素,如THBD,CR1,C5- - - - - -制备过程,来说,,包含风险变异导致突变负载在摘要/变体。

不完全外显率普遍观察到,估计外显率突变携带者的摘要被约50 ~ 60% (7,8]。在家庭中,受影响的人可能也显示不同的症状和发病年龄(56]。这些发现有力地表明,大多数aHUS-associated基因变异引起,而不是引起的疾病。然而,基因图片是不完整的大多数研究都集中在只有共同补基因在一个罕见的遗传变异在其他补充的疾病基因和基因在其他通路可能分摊到表型。重要的是,常见变异可能是边缘的影响,表现出Ermini以及同事220年47补基因测试501个snp摘要病人和549个对照组,发现疾病协会CFH,MCP,和CFHRs(49]。然而,直到一个全面的罕见变异屏幕完成后,仍将很难计算摘要家庭中个人的疾病风险。

4所示。诊断和治疗

摘要在临床上表现为microangiopathic溶血性贫血(低血红蛋白、高乳酸脱氢酶,检测不到或低触珠蛋白,存在裂细胞在外周血涂片,和消极的库姆斯测试),血小板减少症(血小板< 150000 /毫米³或记录快速下降)和急性肾损伤(AKI)(血尿、蛋白尿、和/或肾功能下降)。然而,作为一种全身性疾病,摘要可以影响任何器官的endothelia,和extrarenal表现包括中枢神经系统的参与,肝脏、心脏、胰腺和皮肤,观察到多达20%的病人(3,4]。这些额外的参与可以模糊摘要的区别和其他主要血栓性微血管病(tma),如STEC-associated溶血性尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜(TTP),临床上妊娠综合症(溶血性贫血、肝酶升高和低血小板),和transcyanocobalamin不足,或载二次恶性高血压,灾难性antiphospholipid综合症,或播散性血管内凝血。

摘要基于两个主要的治疗策略:支持性治疗和特殊治疗。前者是关注小心液、电解质、酸碱、和营养管理、使用输血,抗高血压药物,如有需要,和/或透析。各种原因的治疗包括等离子治疗提供通过等离子体注入(新鲜冷冻血浆,20 - 40毫升/公斤/天如果病人没有卷重载)或高容量等离子体与新鲜冷冻血浆交换(等离子体体积的150%每天或每隔一天直到临床缓解期)。最近的一次令人印象深刻的改善管理报告的摘要已经使用anti-C5单克隆抗体,Eculizumab, C5从而防止激活补体级联的终端。这个相对较新的(2009年以来)治疗直到稳定的临床缓解。终身或recurrence-specific治疗是否必要和遗传学可能或不可能如何影响护理人员的Eculizumab尚未确定。

5。移植

直到最近肾移植成为治疗的首选在结束阶段在慢性肾脏疾病患者透析摘要。直到Eculizumab的可用性,移植是40% -80%复发风险3,57- - - - - -59]。摘要患者例外MCPMCP以来突变表达在肾endothelia而不是流体阶段。Eculizumab已成为预防肾移植后复发的关键资源和疾病的抢救治疗,以防复发。行肝肾移植和先发制人的围手术期血浆疗法(60),虽然成功应用在最近的过去,不再Eculizumab时代似乎是一线治疗。移植与living-related捐赠者不推荐给我们目前不完全了解遗传学的摘要。

6。结论

在过去的二十年里,家族的研究摘要大大增加我们对这种疾病的认识。基因变异的识别补基因定义机制补失调在细胞表面水平会导致疾病。这种理解已经达到顶峰的使用Eculizumab作为一线治疗的疾病治疗,显著改变影响病人的治疗和预后。然而,即使在这明亮的前景,主要挑战保持理解的复杂性摘要在基因水平。可能是一个更详细的图片摘要可以翻译成特定的短期和长期治疗Eculizumab和/或其他抗补体药物发展管道。

确认

这项研究的部分支持由非典型溶血尿毒综合症患儿的基础。支持联合国证交所Progetto爱丽丝ONLUS Associazione / la是真主安拉的SEU》。

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