教训癌症Immunoediting皮肤的黑色素瘤

文摘

我们将重新审视免疫系统在控制的双重角色,使肿瘤进展,被称为癌症immunoediting。我们将通过这一现象的不同阶段,暴露最相关的证据来自实验模型和人体临床数据,特别注重皮肤的黑色素瘤,肿瘤免疫原性每个卓越。我们将描述使用的不同的免疫治疗策略,并考虑当前模型占肿瘤的异质性。最后,我们将提出一个理性讨论的进展和未来的挑战在皮肤黑色素瘤的治疗,考虑肿瘤进化是造成肿瘤细胞与环境之间的连续反馈,和不同的组合治疗方法可以实现根据肿瘤的阶段。

1。介绍

转换和发展取决于肿瘤细胞类型及其遗传和表观遗传修饰在细胞天桥几个内在肿瘤抑制机制,获得独特的和互补的能力允许肿瘤的生长和转移性传播(1]。此外,它依赖于肿瘤细胞与周围环境的交互作用,基质,克服外在的肿瘤抑制机制。在本文中,我们将集中在肿瘤细胞和免疫系统之间的复杂的相互作用,控制和支持功能,即癌症immunoediting理论。特别是,我们将讨论皮肤黑色素瘤(CM)的情况下,一个被免疫原性肿瘤,并包括一个关键的概述到目前为止使用的不同的免疫治疗方法。

2。历史视角的癌症Immunoediting理论

认为免疫系统(是)是参与控制肿瘤发展和发展已经讨论多年的主题。在XX世纪,保罗•埃尔利希说癌症免疫监视理论,伯内特和托马斯·1957年新配方,建议负责防止肿瘤发展在免疫活性的生物2]。他们认为,癌症将会更加频繁的长寿的生物如果没有的作用。

在肿瘤控制的作用仍有争议,直到改善转基因小鼠的免疫缺陷模型的发展在1990年代。以前,无胸腺的裸体小鼠的使用错误的这个概念,因为没有差异被发现肿瘤发病率之间的裸体和免疫活性的野生型小鼠(3]。如今,我们知道裸体小鼠不完全免疫缺陷,NK细胞和一些extrathymic t细胞的数量(4]。第一个证据进行一项具有里程碑意义的工作从罗伯特·施赖伯集团,干扰素的作用γ在肿瘤监测证明通过展示增加化学物质诱导或自发产生肿瘤的发病率在转基因小鼠缺乏干扰素-γ或全部干扰素受体(Rc) (Stat-1-deficient老鼠),对免疫活性的野生型小鼠(5]。类似的结果模型中穿孔素自发的淋巴瘤,站的相关性淋巴细胞细胞毒性(NK, NKT和CD8细胞)在预防肿瘤发展(6]。后来,NK和NKT细胞的作用在防止致癌作用不同的实验模型所示(7]。它变得明显,老鼠缺乏先天的组件或自适应会有肿瘤形成率显著增加。在这方面,额外的实验研究,揭示免疫缺陷小鼠更容易比免疫活性的老鼠致癌物质(8]。此外,证明,不仅是控制肿瘤细胞的数量,而且他们的免疫原性,随着肿瘤的发展在免疫缺陷小鼠比相似的肿瘤免疫原性(未经编辑)开发的免疫活性的老鼠(编辑)。因此,是将在肿瘤发展和参与肿瘤的免疫原性(8]。这代表的理论癌症immunoediting,具有双重作用,抑制和使癌症。它可以抑制肿瘤的生长通过杀死癌细胞或逮捕扩散,但它也可以使肿瘤生长,通过减少免疫原性细胞的选择更好的适应生存在一个免疫活性的主机,或者建立一个tumor-permissive允许肿瘤生长的微环境。

3所示。癌症Immunoediting的电源

实验中执行不同的免疫缺陷小鼠模型,在自发以及carcinogen-induced肿瘤发展进行了分析,以及免疫缺陷的研究对转基因小鼠肿瘤模型的影响,所有支持和贡献描述癌症immunoediting过程(详细审查9])。描述肿瘤癌症immunoediting理论假设3阶段进化的交互是:消除,平衡,和逃避2]。肿瘤细胞与基质细胞通过直接接触或细胞因子和趋化因子信号,进行以自分泌和旁分泌方式控制形状和肿瘤的生长。是所有这些信号的集成以及不同的细胞的激活状态在肿瘤环境决定平衡流离失所的抗肿瘤反应,或tumor-permissive环境。

3.1。消除

这是免疫监视作用阶段,先天和适应性免疫共同发现和摧毁肿瘤细胞。这个过程是一个外在的肿瘤抑制机制,作用于癌细胞,内在的肿瘤抑制机制已经失败了。肿瘤细胞在肿瘤发展的开始,死亡和damaged-surrounding组织释放等因素干扰素-γ干扰素-α/β和抑制10- - - - - -12]。这些信号招募从先天(NK, NKT细胞γδT细胞、巨噬细胞和树突细胞)和自适应(CD4和CD8 T细胞)。肿瘤细胞NKG2D表达激活NK细胞。肿瘤浸润NK细胞和巨噬细胞激活干扰素的生产——彼此γ和il - 12,通过追踪并杀死肿瘤细胞的凋亡,穿孔素和活性氧和氮物种。树突细胞的激活促进适应性免疫反应的诱导,通过肿瘤抗原(Ag)表示CD8细胞毒性T细胞(CTL)在CD4细胞的帮助下,理想情况下生成一个持久的免疫反应。肿瘤Ag)首次证明由于发现老鼠与carcinogen-induced肿瘤免疫保护的一个新的挑战与同一肿瘤(13]。有不同类型的肿瘤Ag),包括那些编码由正常基因表达异常(在CM中黑素细胞分化Ag);tumor-mutated基因(p53);cancer-testis基因,在生理条件下仅表达在生殖细胞(法师和NY-ESO-1);病毒蛋白和基因编码的蛋白质(HPV)。

如果是肿瘤完全摧毁,消除癌症immunoediting阶段将完成。是很重要的早期肿瘤控制它的起源(自发或诱发致癌物质)以及它的解剖定位和增长率。现在,我们知道,是预防癌症的发展通过不同的方式:它保护宿主免受病毒感染;它阻止炎症环境,使肿瘤发生突然移除病原体;它可以消除肿瘤细胞的效应细胞先天和适应性。

在最近的一份有争议的工作,相对传统模式的原发肿瘤进展转移,它提出了肿瘤传播辅助器官是一个早期事件转换,但肿瘤细胞仍将处于休眠状态,导致交错转移产物(14]。在小鼠模型的自发的黑色素瘤,肿瘤细胞被发现在原发肿瘤的发展早期传播和潜伏组织。休眠细胞肺显示增殖率低主要肿瘤相比,这部分是由细胞抑制剂CD8⁺T细胞。因此,免疫策略,有利于传播的休眠细胞可以控制肿瘤的发展。

3.2。平衡

这个阶段发生在一组肿瘤细胞生存的初始攻击和移动到一个平衡阶段,肿瘤细胞的控制的但不能完全消除。通过这种方式,可以控制肿瘤的很长一段时间,包括主机的一生。T细胞白介素、干扰素-γ众所周知,保持休眠状态(15]。

肿瘤细胞可能会保持静止,没有细胞分裂和细胞凋亡(16];也可能扩散,成为平衡的细胞凋亡,数量没有增加(17]。持续互动的肿瘤可能会导致肿瘤免疫原性的版,癌细胞在哪里修改,生成不可能逃离控制的肿瘤免疫原性变异,增殖和发展临床检测肿瘤。

平衡实验模型建立了管理低剂量的致癌物MCA在野生型小鼠(3-methylcholanthrene),中断后,肿瘤出现CD4, CD8和干扰素-γ损耗(15]。然而,同样的试验在免疫缺陷^−−/老鼠没有引入任何改变,这意味着破坏平衡不会发生由于长时间新创转换。仔细检查质量稳定的均衡揭示的存在非典型细胞,增殖指数较低,当移植到免疫缺陷小鼠诱发肿瘤的形成。和编辑细胞产生肿瘤被发现是不如未经审查的细胞免疫原性的平衡。这些实验表明,癌细胞在平衡增殖不佳,仍未编辑的,直到他们自发地成为编辑和逃避免疫控制和生长。

3.3。逃避

在持续压力的基因不稳定细胞可导致肿瘤的产生变异(i)不再是认可的,(2)变得不敏感效应机制,和(3)诱导免疫抑制剂,宽容的微环境。是引起的变化,可能导致tumor-permissive环境。因此,肿瘤进展。在表1,一些肿瘤逃逸机制的描述,包括肿瘤细胞的变化和细胞,干扰尤其是先天和细胞免疫反应。支持引用提供了通过实验模型和从人类患者临床资料。我们将关注厘米,一个原型免疫原性肿瘤。

4所示。皮肤黑素瘤:一个测试领域对免疫疗法

厘米的肿瘤起源于发展在皮肤上的黑色素细胞,它有全世界增长最快的发病率(18]。clinical-histological层面,克拉克模型提出了一种从正常的黑色素细胞结构不良痣逐渐过渡,然后主要厘米,包括径向和垂直增长阶段,最终导致淋巴结转移(mts) (LN)和遥远的器官19]。与早期诊断肿瘤(阶段i ii)在超过90%的情况下是可以治愈的手术;然而,当CM通过,只有少数的病人可以治愈20.]。厘米不应对常规放射治疗和化疗等治疗;然而,因为它是一个免疫原性肿瘤,它允许使用免疫疗法作为一种替代方法。中最强的支持证据的双重角色在CM中根除,发展包括以下:

(一)肿瘤抗原
肿瘤Ag)在人类的存在是现代方法所示,包含抗体和细胞毒性t淋巴细胞来自患者的使用作为探针,测试自体肿瘤细胞库。在CM Ag至爱黑素细胞分化Ag (MD-Ag)如MART-1 [21,22],gp100 [23),酪氨酸酶(24),tyrosinase-related蛋白1 (TRP1) [25],TRP2 [26],MELOE-1 [27];从法师super-family cancer-testis Ag)28]和NY-ESO-1 [29日];和tumor-mutated Ag)如BRAF [30.]。

(b)自发的回归
体液免疫和细胞免疫的发现肿瘤Ag)表明,是能够引起协调免疫反应肿瘤将外国公司。事实上,一些肿瘤患者回归观察结果的行动是31日]。渗透的细胞是一个早期事件在转换和与疾病相关的结果。在CM中有几项研究病人相关数量、质量和分布的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与患者生存19,32,33]。第一个研究分析淋巴细胞的存在和分布;最近的研究也关注的immunophenotype细胞,众所周知,可能从一个抗肿瘤环境tumor-permissive。案例报告中描述一个CM病人anti-CTLA-4疗法是治疗癌症immunoediting同时经历的三个阶段,与回归,稳定,病变进展(34]。也许,不同的环境转移(mts)将占肿瘤反应。在另一个临床病例,不同轮immunoediting、逃避和免疫适应转变的t细胞反应观察(35]。

(c)免疫缺陷
一般来说,免疫缺陷与患癌症的风险增加相关。最相关的因素包括病毒性肿瘤形成和减少肿瘤的免疫监视。免疫功能不全的病人,如移植受者或艾滋病患者,患淋巴瘤(巴尔病毒),卡波西氏肉瘤(疱疹病毒)和宫颈癌(人类乳头状瘤病毒)36]。肿瘤发病率的增加不相关病毒,如结肠、肺、胰腺、肾、头部和颈部,皮肤癌和厘米也观察到37]。病例报告,是描述两个病人接受肾脏移植发达厘米从一个公共的捐赠者。进一步透露,捐赠者已经克服这个病理过去;因此,捐献者的肾脏可能包含厘米细胞在平衡的举行。当肾脏移植免疫抑制受者,CM是青睐的发展38]。这些证据是一致的想法,在免疫抑制肿瘤进展宽松的环境。

(d)免疫抑制
尽管厘米高免疫原性、免疫活性的病人肿瘤的发展和进步。其中一个因素是当地的免疫抑制状态的感应和宽容肿瘤的肿瘤与环境的交互。癌细胞发展不同的肿瘤逃逸机制,包括逃税Ag)识别和分泌的免疫抑制剂和proapoptotic因素(表1)。分析活检免疫抑制剂因素主要厘米,正面和负面的前哨淋巴结(SLN)和LN先进转移显示主要厘米细胞分泌TGF -β2,使树突状细胞耐受性;耐受性树突状细胞(tDC)和Treg被发现在所有阶段,发展与增加被罩和分泌il - 10厘米,使SLN immunoprivileged网站适合转移(39]。因此,肿瘤细胞会分泌免疫抑制剂因素呈现效应细胞成宽容的表型,这反过来会分泌更多的免疫抑制剂因素准备适合肿瘤转移之前的传播。最近,这是表明CCL21分泌的黑色素瘤细胞同源的促进宽容和异种移植CM模式(40]。CCL21^低提出肿瘤特异性CTL对CM Ag)和细胞因子与免疫反应有关。相反,CCL21^高肿瘤分泌TGF -β1、促进CCR7-dependent Treg MDSC激活,增加淋巴组织诱导细胞,促进淋巴新生。

调节性T细胞(Treg)是免疫抑制剂的关键。CD4细胞的存在⁺CD25⁺FOXP3⁺Treg分析在不同的痣(普通/非典型交界和复合痣,施皮茨痣)和初级厘米(41]。这些监管细胞被发现在所有这些病变,但更多体现在非典型交界/ CM复合痣和径向增长阶段,表明Treg诱导免疫耐受早期起源在厘米,有利于厘米增长。的确,吲哚胺2,3-dioxygenase Treg (IDO)表达,酶和免疫抑制特性,被认定为- SLN的生存预后标记^{- - - - - -}患者(42]。此外,肿瘤Ag-specific CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺Treg被证明在患者的血液转移厘米(43]。这些细胞被广泛的肿瘤Ag),包括gp100 NY-ESO-1, TRP1、凋亡蛋白(IAP)抑制剂和扩散来响应特定的肽。他们优先产生il - 10和抑制自体CD4⁺CD25^{- - - - - -}t细胞反应细胞contact-dependent方式;他们不是在健康个体中发现。因此,这些tumor-Ag-specific Treg可能代表一个目标为提高CM免疫疗法。

血浆树突细胞(pDC)具有强大的免疫抑制的感应。pDC和中性粒细胞被发现与pSTAT-3表达式在CM,导致不良预后的标志在初级厘米(44]。同时,pDC SLN中积累⁺和表达、促进免疫耐受(45,46]。

关于效应细胞,NK淋巴细胞的自然功能是杀死细胞,无法表达MHC分子,从而导致肿瘤根除。最常见的事件中NK细胞在厘米进程激活Rc损失和增加的抑制Rc (47,48]。CTL, immunotolerant状态的感应干扰CTL的细胞毒性作用,如干扰素-γ和穿孔素表达减少49,50]。同时,肿瘤细胞分泌的因素,像Galectin-3,诱导细胞凋亡的细胞毒性t淋巴细胞和NK细胞(51,52]。关于宽容,功能的肿瘤特异性ctl anti-MART-1从CM患者外周血和转移人口比较(49]。尖表达低水平的干扰素-γ和穿孔素比周边T细胞,这表明当地的宽容。然而,细胞毒性活动re-stimulation的CD8细胞后可以恢复在体外文化;因此,当地感应公差是可逆的。

(e)炎症
慢性炎症是一个关键因素参与肿瘤发展和进展(了53])。阳光照射皮肤,促进炎症环境增加患皮肤癌的风险,包括厘米(54]。炎症导致肿瘤起始通过增加DNA突变率,并通过生产活性氧和氮物种引起DNA损伤和不稳定。此外,它激活组织修复反应,诱导癌变前的细胞的增殖,提高他们的生存。肿瘤浸润细胞分泌细胞因子激活关键转录因子在转化细胞,如NFκB或STAT-3,控制生存、增殖生长,血管生成和入侵55]。反过来,这些转录因子诱导趋化因子,吸引更多的炎性细胞维持肿瘤相关炎症。转换后,炎症刺激血管,导致局部免疫抑制,帮助肿瘤细胞生存和积累更多的突变以及表观遗传变化,使肿瘤恶化。

巨噬细胞是炎症反应的重要介质。巨噬细胞可以分为M1和M2类型(56]。M1巨噬细胞相关的急性炎症反应,能够杀死病原体,和启动抗肿瘤免疫反应。它们可以激活干扰素-γ和病原体和表达高水平的促炎细胞因子(TNF -α、il - 1、il - 6、il - 12或IL-23), MHC分子和一氧化氮合酶。另一方面,M2巨噬细胞(或“或者”激活巨噬细胞),诱导在体外il - 4、il - 10, IL-13下调MHCII和白介素来表达,增加il - 10,清道夫受体A,精氨酸酶。这种表型相关炎症tumor-permissive环境。然而,M1和M2巨噬细胞表型是塑料,因为它是由基因表达谱;在相反的CD4 T_H1和T_H2细胞,参与细胞的分化途径。在厘米平方米肿瘤相关巨噬细胞(TAM)释放tumor-enabling因素,包括血管生成和生长因子。过度的单核细胞化学引诱物蛋白(MCP-1)厘米细胞吸引了巨噬细胞,使肿瘤生长和血管生成在人类异种移植模型(57]。同时,adrenomedullin言论TAM使肿瘤生长和血管生成在CM B16转椅58]。TAM分析不同阶段包括良性痣透露更多cox - 2的频率⁺TAM在初级厘米,提议cox - 2厘米进展的标志(59]。

Myeloid-derived抑制细胞(MDSC)异构群祖和不成熟的骨髓细胞,已成为多种人类恶性肿瘤的重要免疫调节剂。在一些实验模型,结果表明,慢性炎症新兵MDSC肿瘤,表达免疫抑制剂因素,影响t细胞功能,使转移(60- - - - - -62年]。与CM进展MDSC频率增加,STAT-3 MDSC发展的关键因素和功能(63年]。

肿瘤相关中性粒细胞(TAN)被证明促进厘米细胞迁移通过MAC-1 / ICAM-1互动(64年,在所有阶段与不良预后相关(44,65年]。最后,肥大细胞也隐含在肿瘤相关炎症。肿瘤坏死因子-α和由肥大细胞组胺分泌炎性细胞因子的诱导表达引发厘米细胞(66年]。类胰蛋白酶⁺肥大细胞被发现与VEGF表达,使血管生成在CM (67年];因此,他们与预后不良相关厘米(68年]。

在此基础上,不同的治疗方法被克服的主要目的慢性炎症,免疫抑制,和宽容的肿瘤及其引发的环境,和刺激肿瘤免疫原性和效应功能的免疫细胞为了消灭肿瘤。我们将讨论不同的例子,从癌症immunoediting强调证据,治疗的进展和挑战厘米。

4.1。辅助治疗方法

在药物用于刺激免疫效应细胞,大剂量干扰素alfa2B (IFN -α2 b)是fda批准的药物用于患者阶段ii iii厘米。而提高无病生存和有一个温和的影响总生存期(OS),它仍然是相关的严重副作用(69年]。另一个常见辅助治疗,白介素2(2)、促进扩散T、B、NK细胞。这种药物被批准四期厘米病人,客观反应(或)率为16%,其中完全缓解率6%,虽然与短期的急性毒性(70年]。病例报告,病人失去TAP-1并MD-Ag MART-1在随后转移开发几个疗法,包括[- 271年]。细胞遗传学分析,随后转移透露类似的概要文件,指示一个共同的遗传组成。敏感性之前的细胞毒性t淋巴细胞克隆可以通过引入MART-1恢复和TAP-1逆转录病毒表达,进一步支持immunoediting这个肿瘤在其进展。

4.2。分子有针对性的治疗

有针对性的疗法是致癌基因的封锁。最常见的突变发现在CM(50 - 65%)是一个司机在BRAF突变致癌基因,BRAF^V600E,参与MAPK的扩散途径30.]。具体为BRAF抑制剂设计^V600E和测试先进CM的病人。在第三阶段的一项研究中,BRAF的比较^V600E抑制剂Vemurafenib的化疗药物达卡巴嗪Vemurafenib显示超过50%的反应率,增加了敏感的总体生存和无进展生存(PFS)相比,达卡巴嗪(72年]。这抑制剂可以实现重要的缓解,虽然短暂,但因为复发。然而,Vemurafenib的政府不干预的可行性和T细胞的功能,使组合的实现方法与免疫治疗(73年]。流的增加CD4和CD8细胞的肿瘤部位后开始Vemurafenib政府进一步支持组合策略(74年]。在最近的一次里程碑式的工作,MYC⁺和bcr - abl⁺癌基因依赖淋巴瘤和白血病小鼠模型,结果表明,CD4细胞⁺细胞是参与细胞衰老,关闭的血管生成和趋化因子的表达75年]。这提供了证据表明,在肿瘤中发挥作用的回归在癌基因失活,这一过程被认为是细胞自动,增加科学原理相结合的治疗方法。

4.3。肿瘤特异性免疫疗法

主要路线用来促进肿瘤特异性免疫包括通过使用活动方式治疗性疫苗(在活的有机体内),被动的通过过继细胞治疗(ACT) (体外)。手术后治疗性疫苗管理的目的与持久的免疫力和控制任何micrometastatic疫源地。的理性基础疫苗是必须被树突状细胞肿瘤Ag),迁移到淋巴结激活CD4和CD8细胞,引发一种适应性免疫反应。肿瘤治疗性疫苗包括Ag)疫苗,不同来源的Ag)、肽、肿瘤溶解产物,重组病毒,或整个辐照细胞;树突状细胞疫苗,包括自体树突状细胞刺激在体外与一个合适的Ag)源,成熟体外,然后重新注入病人体内。包括自体T细胞的扩张行动体外达到足够数量,消除肿瘤重要的质量。尖或转基因T细胞(clonotypic TCR或嵌合抗原受体)可能灌注。这是一个有吸引力的方法先进的患者肿瘤无法切除的手术。然而,方便这昂贵的治疗尚未验证随机、前瞻性临床试验。

关于肿瘤Ag)疫苗,与MART-1审判,gp100和酪氨酸酶肽转移CM的病人,一个病人经历了戏剧性的肿瘤回归已形成免疫TRP2和NY-ESO-1 Ag) (76年]。感兴趣的,免疫反应对TRP2坚持随着时间的推移,而反对NY-ESO-1消退的跟进;有可能是残余肿瘤immunoselected在活的有机体内随着时间的推移NY-ESO-1的损失。其他临床病例肿瘤回归后接种MAGE-1肽显示更高频率的CTL对一般肿瘤Ag(抗肿瘤细胞毒性t淋巴细胞)比特定vaccine-Ag(反疫苗CTL),在肿瘤和循环(77年,78年]。抗肿瘤患者T细胞已经出现在接种之前,一些高度clonotypes占统治地位。因此,先前存在的抗肿瘤T细胞可能在拒绝肿瘤是无效的,因为他们的频率太低,因为选择肿瘤细胞逃避识别,或因为这样的淋巴细胞功能缺陷。然而,这种状态管理功能公差可能会逆转的疫苗。一个可能的解释是,接种疫苗诱导细胞因子级联局部和全身,导致anti-melanoma Ag)前体激活和增生,这些感受器和渗透到肿瘤。因此,自发抗肿瘤t细胞反应,已成为无效,可以通过疫苗接种和有助于逆转肿瘤排斥。

实际上,接种tumor-Ag疫苗已经广泛在CM中化验病人,到目前为止几乎没有成功(79年,80年]。失败的原因可能是大多数病人的治疗性疫苗接种?低发生的可能的解释是疫苗T细胞迁移到所需的功能性质的肿瘤,抵抗肿瘤抑制环境,启动焦活化。另一个因素可能是无法克服严重的免疫抑制环境,防止任何疫苗的有效性。事实上,最近的研究表明,选择性Treg损耗提高疫苗的疗效81年]。另一个问题是,疫苗这一目标一个独特的Ag)处于劣势,因为肿瘤通常是异构的,厘米不是一个例外。因此阻力可能来自异质种群的共存,或收购Ag)的损失或HLA表达式。在这方面,针对多个目标提供了一个进步。这样,以前我们进行的临床试验表明,疫苗接种与同种异体辐照细胞,患者在疾病的早期阶段,可以显著延长无病生存期(82年]。患者也有前途的结果阶段II / III厘米一个阶段我研究自体树突细胞加载体外与同种异体辐照细胞(83年,84年]。

关于行为,也有不同的策略。直到文化并不适合所有患者因为技术问题(了85年]),但达到50%或在不同试验(86年,87年]。这个过程需要一个周期的免疫抑制,以抑制内源性免疫抑制患者的环境。这或与更严重的免疫抑制治疗之前增加到72%,但需要造血干细胞输血之后(88年]。年轻直到协议引入文化时间短,虽然管理尖都没有;然而,它达到50%或二期研究(89年]。这种方法的一个限制是要求患者先前存在的肿瘤活性细胞,可以扩展体外。转基因T细胞来自患者的血细胞,因此更可行。细胞相互作用最常见肿瘤退缩Ag) MART-1 gp100,允许实现MART-1 12%或90年];和30%和19%或MART-1 gp100-specific CTL在另一个阶段我研究,包括缓解脑转移(91年]。研究与嵌合抗原受体细胞修改厘米治疗方式。特定的ctl /转基因的主要劣势T细胞,他们的目标是一个独特的Ag,宽松的发展阻力。在第一阶段的研究直到免疫疗法,虽然一半的患者临床反应,证据显示近60% immunoediting MART-1或HLA-I的损失(86年]。大酒店在其他研究中,MART-1特定的细胞毒性t淋巴细胞克隆晚期病人的影响进行了分析,有一半的被调查者的损失Ag)表达(92年,93年]。

5。皮肤黑素瘤的异质性,免疫反应

一个问题来自有限的临床反应和缓解的观察Ag-targeted疗法是肿瘤生长的性质和异质性在厘米。是否有不同的增殖人口的层级结构组织,区别Ag)、或有不稳定的人口变量增殖潜力。的癌症干细胞(CSC)模型提出了一个在肿瘤细胞层次,如生理组织,只有小CSC子集将有无限的增殖潜能,能够自我更新和分化细胞的生成,占肿瘤质量(94年]。在相反的位置,随机或克隆进化模型指出,大多数细胞自我更新,占肿瘤生长。一个更动态的模型表型可塑性是蓄势待发,细胞会增生的潜在变量在时间(95年]。这是一个很重要的问题,因为最近的出版物描述,厘米CSC,选择CD271表达,不会表达MD-Ag MART-1, gp100,酪氨酸酶(96年]。由ABCB5 CM CSC挑选,不会表达MART-1 [97年]。相比之下,据报道,一个四厘米细胞产生肿瘤NOD / SCID Il2rg^−−/老鼠没有任何先前的选择(98年];表型可塑性,即使在像CD271或ABCB5 CSC标记,将异质性的来源在CM (95年]。

我们感兴趣的表达研究immunotherapy-relevant Ag)在CM中增殖人口。特别是,我们想透露如果细胞表达MD-Ag增殖潜力有限,从而允许MD-Ag non-expressing单独细胞免疫效应器(CC)生存和增殖的肿瘤;我们也想解决如果CC将本质上对CTL。我们专注于MART-1和gp100,因为HLA-A0201患者的拉丁美洲人(40%),大多数尖都是针对他们,从而出现最频繁的Ag)参与肿瘤回归(99年,One hundred.]。我们分析MART-1 / gp100和增殖标记ki - 67表达在初级和转移厘米活检,观察MART-1 / gp100表达的共存和non-expressing人口激增有竞争力,没有小学和转移性肿瘤之间的区别。然而,与微分增殖细胞潜在可能复制。gp100,因此,我们分析了MART-1酪氨酸酶,CD271表达在人类殖民地从anchorage-independent获得越来越多的CC CM细胞系。7天,殖民地显示积极的,消极的,和混合表达模式。14天,Ag)表达下调,表明Ag可塑性。我们发现可塑性在MART-1表达式包含启动子甲基化。我们研究MART-1和gp100表达克隆生长在厘米,显示随时间而不干扰clonogenicity Ag)水平。最后,CC MART-1 / gp100表达细胞高效特异性CTL细胞溶解。总之,我们发现MD-Ag或CSC标记CD271表达式不会影响与扩散和clonogenicity和CC表达适当的Ag)和HLA-class-I单体型本质上不会对CTL细胞溶解。 Since MD-Ag-expressing and non-expressing cells are proliferative and clonogenic, giving rise to colonies of thousand cells, both subpopulations should be considered as targets to eradicate tumors [101年]。

6。结论

我们知道癌症immunoediting什么?在这个领域广泛的研究显示,肿瘤之间存在持续的反馈及其肿瘤微环境来决定命运。它不是一个固定的互动,而是一个动态的,癌症和周围细胞的信号不断修改对方给一个积分响应。然而,肿瘤的进化是渐进的,其研究提供了可能干扰这个过程和不同治疗方法根据肿瘤阶段(不同的阶段;不同的方法)。

我们学到了关于CM和免疫治疗?厘米是一种免疫原性肿瘤,被与自发的病人中描述的回归和几个Ag)。由于其有限的治疗选项通过时,免疫治疗已成为一个引人注目的一个。Ag-targeted疗法在临床实践中,即使有疫苗或CTL,取得了一定的成功。因素中,特定的肿瘤免疫抑制剂的封锁环境是高墙爬,但确实是必要的,保持尽可能多的从病人免疫曲目。也,是克服相关慢性炎症,促进基因组不稳定性,免疫抑制,生长和血管生成在肿瘤。对肿瘤细胞的异质性,重要的是区分Ag)异质性是由于有限的增殖分化细胞的存在潜在的(CSC模型),或Ag可塑性独立于扩散(表型可塑性模型),占阻力和逃避免疫效应器。我们和其他人发现Ag)和表型可塑性即使在CSC标记。因此,如果Ag)表达变化,免疫治疗方法应该指向可塑性或multitargeting Ag),所以至少一些应答t细胞克隆与适当的迁移能力和抗抑制因素。在先进的患者中,平衡阶段主要是流离失所,高度肿瘤免疫抑制微环境,很多时候不可切除的肿瘤。然而,令人兴奋的从CM生物学研究方法出现,像BRAF的使用^V600E抑制剂;最近,是致癌基因失活的作用是证明,为组合治疗策略提供支持。

我们了解癌症immunoediting改进治疗策略?我们得知癌症immunoediting过程认为肿瘤是不可或缺的器官有不同的组件,包括肿瘤细胞和基质细胞,所以治疗方法应该做。当然,CM的不断研究生物学和环境将会改善组合治疗方法达到一个平衡状态,最重要的是,实现肿瘤根除。

缩写

行为:	过继细胞疗法
Ag:	抗原/秒
CSC:	癌症干细胞
答:	单独使用电池
CM:	皮肤黑素瘤
我:	吲哚胺2,3-dioxygenase
是:	免疫系统
LN:	淋巴结
mts:	转移/转移
MDSC:	Myeloid-derived抑制细胞
pDC:	血浆树突细胞
PFS:	无进展生存
或者:	客观的反应
操作系统:	总生存期
SLN:	前哨淋巴结
Rc:	受体
TAM:	肿瘤相关巨噬细胞
谭:	肿瘤相关中性粒细胞
tDC:	耐受性树突状细胞
直到:	肿瘤浸润淋巴细胞。

利益冲突

作者表明,他们没有潜在的利益冲突。

引用

1. d . Hanahan和r·a·温伯格,”癌症的标志:下一代。”细胞,卷144,不。5,646 - 674年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r·d·施赖伯l . j .老,m·j·史密斯“癌症immunoediting:整合癌症抑制和促进免疫的角色,”科学,卷331,不。6024年,第1570 - 1565页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. o . Stutman“肿瘤发展3 methylcholanthrene在免疫缺陷小鼠无胸腺的裸体后,“科学,卷183,不。4124年,第536 - 534页,1974年。视图:谷歌学术搜索
4. g·p·邓恩,a·t·布鲁斯·h·Ikeda l . j .老和r·d·施赖伯“癌症immunoediting:从肿瘤逃避免疫监视作用,”自然免疫学,3卷,不。11日,第998 - 991页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. d·h·卡普兰,诉Shankaran Dighe et al .,干扰素的“示范γ端依赖肿瘤监测系统在免疫活性的老鼠。”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷95,不。13日,7556 - 7561年,1998页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·j·史密斯,刘贤美满怀,s e街,d·麦格雷戈d i戈弗雷和j·a·特拉帕尼”Perforin-mediated细胞毒性监测自发淋巴瘤至关重要,”实验医学杂志,卷192,不。5,755 - 760年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. m·j·史密斯,刘贤美满怀,s e街et al .,“微分肿瘤监测自然杀伤(NK)和NKT细胞”实验医学杂志,卷191,不。4、661 - 668年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. 诉Shankaran,池田h·a·t·布鲁斯et al .,“干扰素γ形状,淋巴细胞防止主要肿瘤发展和肿瘤免疫原性,”自然,卷410,不。6832年,第1111 - 1107页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·d·Vesely m . h . Kershaw r·d·施赖伯m·j·史密斯,“自然先天和适应性免疫癌症,”年度回顾的免疫学,29卷,第271 - 235页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. s e街、大肠Cretney和m·j·史密斯“穿孔素和干扰素-γ活动独立控制肿瘤起始,增长和转移。”血,卷97,不。1,第197 - 192页,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g·p·邓恩,A·t·布鲁斯·k·c·希恩et al .,”I型干扰素的重要功能癌症immunoediting”自然免疫学》第六卷,没有。7,722 - 729年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. g·p·西姆斯,d . c .罗s . t . Rietdijk r . Herbst和a·j·科伊尔,“HMGB1与愤怒在炎症和癌症,”年度回顾的免疫学28卷,第388 - 367页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. l . j . e . a . Boyse老“免疫学实验肿瘤,”年度回顾医学15卷,第186 - 167页,1964年。视图:谷歌学术搜索
14. j·埃勒镇,a . l . Puaux x王et al .,“早期肿瘤细胞传播,但免疫监视限制转移的产物,在黑素瘤的小鼠模型,”《临床研究杂志》上,卷120,不。6,2030 - 2039年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c . m . Koebel w . Vermi j·b·斯万et al .,“适应性免疫保持神秘癌症处于平衡状态,”自然,卷450,不。7171年,第907 - 903页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. g . n . Naumov i c·麦克唐纳,a·f·钱伯斯和a . c .新郎“孤独的癌细胞作为可能的来源的肿瘤休眠吗?”在癌症生物学研讨会,11卷,不。4、271 - 276年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. l . Holmgren m . s . O ' reilly, j·福克曼,“休眠的结果:平衡存在血管生成抑制增殖和凋亡,”自然医学,1卷,不。2、149 - 153年,1995页。视图:谷歌学术搜索
18. r·西格尔·e·沃德,o·布劳利和a . Jemal”消除的影响社会经济和种族差异在过早癌症死亡,”CA-A癌症期刊对临床医师卷,61年,第236 - 212页,2011年。视图:谷歌学术搜索
19. w·h·克拉克Jr . d . e ., Dt Guerry et al .,”模型预测生存阶段我黑色素瘤肿瘤进展的基础上,“美国国家癌症研究所杂志》上,卷81,不。24日,第1904 - 1893页,1989年。视图:谷歌学术搜索
20. 美国b和c·c·康普顿边缘,”美国癌症联合委员会:第七版与癌症分期的手册和TNM的未来,”《肿瘤外科,17卷,不。6,1471 - 1474年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. p·g . Coulie诉Brichard, A·范·贝利et al .,“一个新的基因编码一种分化抗原被自体hla a2黑色素瘤细胞溶解的T淋巴细胞,”实验医学杂志,卷180,不。1,35-42,1994页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. y Kawakami (s . Eliyahu c·h·德尔珈朵et al .,“克隆的基因编码一个共享人类黑色素瘤抗原被自体T细胞浸润肿瘤,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷91,不。9日,第3519 - 3515页,1994年。视图:谷歌学术搜索
23. y Kawakami (s . Eliyahu c·h·德尔珈朵et al .,“人类黑色素瘤抗原的识别被肿瘤浸润淋巴细胞与体内肿瘤抑制有关,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷91,不。14日,第6462 - 6458页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. 诉Brichard, a·范·贝利,T . Wolfel et al .,“自体识别的酪氨酸酶基因编码的抗原hla a2黑色素瘤细胞溶解的T淋巴细胞,”实验医学杂志,卷178,不。2、489 - 495年,1993页。视图:谷歌学术搜索
25. t·科汉r·m·穆勒y获利,美国Shibahara,“人类tyrosinase-related互补的核苷酸序列编码蛋白质,”核酸的研究,18卷,不。9日,第2808 - 2807页,1990年。视图:谷歌学术搜索
26. r . f . Wang e . Appella y Kawakami (x Kang和s . a·罗森博格”识别TRP-2作为人类肿瘤抗原被细胞毒性T淋巴细胞,”实验医学杂志,卷184,不。6,2207 - 2216年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. y补钉,a . Moreau-Aubry y吉尤et al .,“MELOE-1是一个新的抗原在黑色素瘤和参与T细胞过继转移效率,”实验医学杂志,卷205,不。11日,第2682 - 2673页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. p . van der Bruggen c . Traversari p Chomez et al .,“一个基因编码抗原被人类黑色素瘤细胞溶解的T淋巴细胞,”科学,卷254,不。5038年,第1647 - 1643页,1991年。视图:谷歌学术搜索
29. y·t·陈,m·j·斯坎兰,领域et al .,“睾丸抗原表达在人类癌症检测到异常的自体抗体筛查,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷94,不。5,1914 - 1918年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. h·戴维斯·g·r·Bignell c·考克斯et al .,“BRAF基因突变在人类癌症,”自然,卷417,不。6892年,第954 - 949页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. l . v . Kalialis k t Drzewiecki, h . Klyver“自发转移黑色素瘤的回归:回顾文献,”黑色素瘤研究,19卷,不。5,275 - 282年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. c·g·克莱门特·m·c·米姆Jr . r . Bufalino s Zurrida p . Collini和n . Cascinelli“预后价值的肿瘤浸润淋巴细胞在垂直皮肤原发性黑色素瘤的生长阶段,“癌症,卷77,不。7,1303 - 1310年,1996页。视图:谷歌学术搜索
33. I s . van Houdt b . j . Sluijter l . m . Moesbergen et al .,“良好的结果在临床阶段II黑色素瘤患者与肿瘤浸润淋巴细胞激活和保存类MHC抗原表达,“国际癌症杂志》上,卷123,不。3、609 - 615年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. j .元,d . b .页面中,g . y . Ku et al .,”相关的临床和肿瘤转移性黑色素瘤患者免疫数据异构反应ipilimumab治疗,”癌症免疫,10卷,第1条,2010年。视图:谷歌学术搜索
35. g . v . Yamshchikov d·w·马林斯c . c . Chang et al .,“连续T细胞反应的免疫逃避和转移黑色素瘤的一个长期的幸存者,”免疫学杂志,卷174,不。11日,第6871 - 6863页,2005年。视图:谷歌学术搜索
36. m·弗里希r . j .翠莎·e·a·恩格斯和j·j . Goedert”与成人艾滋病免疫抑制癌症协会”,美国医学协会杂志》上,卷285,不。13日,1736 - 1745年,2001页。视图:谷歌学术搜索
37. c . m . Vajdic s p·麦克唐纳·m·r·McCredie et al .,“肾移植前后的癌症发病率。”美国医学协会杂志》上,卷296,不。23日,第2831 - 2823页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. r·m·麦基r·里德,b . Junor“致命的黑色素瘤转移黑色素瘤手术后捐赠肾脏16年,”《新英格兰医学杂志》上,卷348,不。6,567 - 568年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. m·e·波兰的n . j . Borthwick f·g·加布里埃尔et al .,“皮肤黑色素瘤的局部免疫抑制机制”英国癌症杂志》,卷96,不。12日,第1887 - 1879页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. j . d .盾牌。c . Kourtis a . a .托梅j·m·罗伯茨和m·a·施瓦茨“感应lymphoidlike基质和免疫逃逸的肿瘤表达趋化因子CCL21,”科学,卷328,不。5979年,第752 - 749页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. 诉Mourmouras, m . Fimiani, p . Rubegni et al .,“评价tumour-infiltrating CD4 + CD25 + FOXP3 +调节性T细胞在人类皮肤良性和非典型痣,黑色素瘤和黑色素瘤转移,”英国皮肤病学杂志》,卷157,不。3、531 - 539年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. r . Speeckaert k·维尔马伦:范加尔et al .,“吲哚胺2 3-dioxygenase前哨淋巴结的新的预后标记黑色素瘤患者,”欧洲癌症杂志。在出版社。视图:谷歌学术搜索
43. 旺斯附近的l·a·k·Palucka j·w·费伊et al .,“循环肿瘤抗原调节性T细胞在转移性黑色素瘤患者,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷104,不。52岁,20884 - 20889年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. t·o·詹森·h·施密特,h·j·穆勒et al .,“瘤内中性粒细胞和血浆树突细胞显示不良预后与pSTAT3表达式与阶段I / II黑色素瘤,”癌症,卷118,不。9日,第2485 - 2476页,2012年。视图:谷歌学术搜索
45. g . Gerlini c . Urso g . Mariotti et al .,“血浆树突细胞代表主要树突细胞子集前哨淋巴结转移性黑色素瘤患者和积累的节点,“临床免疫学,卷125,不。2、184 - 193年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. g . Gerlini p·迪詹纳罗g . Mariotti et al .,“吲哚胺2,3-dioxygenase细胞对应BDCA2血浆树突细胞在人类黑色素瘤前哨淋巴结,”皮肤病学研究杂志》上,卷130,不。3、898 - 901年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. g . Konjevićk MirajaićMartinovi诉Jurišić,n . Babovići Spužić,“生物标记物的抑制自然杀伤(NK)细胞的功能在转移性黑色素瘤:减少NKG2D和增加CD158a CD3-CD16 + NK细胞受体”生物标记物,14卷,不。4、258 - 270年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. k . Mirjacic Martinovic, g . Konjevic n . Babovic和m . Inic”阶段的依赖改变NK细胞活性和激活和抑制NK细胞受体的表达在黑色素瘤患者,”外科手术研究期刊》的研究,卷171,不。2、637 - 649年,2011页。视图:谷歌学术搜索
49. a . Zippelius p . Batard诉Rubio-Godoy et al .,”效应功能的人类肿瘤特异性CD8 T细胞在黑色素瘤病变:本地功能公差,状态”癌症研究,卷64,不。8,2865 - 2873年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. c·a·佩佩,r·里奇Cortelazzi et al .,“绝大多数的淋巴细胞浸润皮肤原发性黑色素瘤表达CD27 costimulatory受体:对黑色素瘤进展,”欧洲皮肤病学杂志,21卷,不。2、178 - 183年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. ,也是m r - kar Zubieta d·福尔曼m·巴里ai布拉沃,e . Domenichini和j . Mordoh”Galectin-3表达与肿瘤相关的细胞凋亡淋巴细胞在人类黑色素瘤活检,”美国病理学杂志》,卷168,不。5,1666 - 1675年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. g . Radosavljevic约万诺维奇,即Majstorovic et al .,“删除主机的galectin-3减弱小鼠黑色素瘤转移,通过调节肿瘤附着和NK细胞活性,”临床与实验转移,28卷,不。5,451 - 462年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. s . i Grivennikov f·r·Greten和m . Karin“免疫、炎症和癌症,”细胞,卷140,不。6,883 - 899年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. h·e·Kanavy和m . r . Gerstenblith紫外线,黑色素瘤。”研讨会在皮肤医学和外科手术,30卷,第228 - 222页,2011年。视图:谷歌学术搜索
55. s . i Grivennikov和m .卡琳,”《危险关系》:STAT3和NF -κB在癌症、协作和相声”细胞因子和生长因子的评论,21卷,不。1,11-19,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. 答:西卡、p . Allavena和a .多亏尤文和“癌症相关的炎症:巨噬细胞连接,”癌症的信,卷267,不。2、204 - 215年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. s . Gazzaniga ai布拉沃,a Guglielmotti et al .,“针对肿瘤相关巨噬细胞和抑制MCP-1减少血管生成和肿瘤生长在人类肿瘤异种移植,”皮肤病学研究杂志》上,卷127,不。8,2031 - 2041年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 陈平,y黄r . Bong et al .,“肿瘤相关巨噬细胞促进血管生成和黑色素瘤增长通过adrenomedullin旁分泌和自分泌的方式,”临床癌症研究,17卷,不。23日,第7239 - 7230页,2011年。视图:谷歌学术搜索
59. f . Bianchini d . Massi c·马可尼et al .,“表达cyclo-oxygenase-2的巨噬细胞与皮肤的黑色素瘤在发展的不同阶段,“前列腺素和其他脂质介质,卷83,不。4、320 - 328年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. T》美国戒指,诉Umansky k . Mahnke和a . h . Enk,“调节性T细胞刺激myeloid-derived B7-H1表达抑制ret黑色素瘤细胞,”皮肤病学研究杂志》上,卷132,不。4、1239 - 1246年,2012页。视图:谷歌学术搜索
61. c·梅耶,a . Sevko m . Ramacher et al .,“慢性炎症促进myeloid-derived抑制细胞的激活阻断抗肿瘤免疫力在转基因小鼠黑色素瘤模型中,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。41岁,17111 - 17116年,2011页。视图:谷歌学术搜索
62. j . b . (x Wang Keeble et al .,“间充质转变和传播肿瘤细胞是由myeloid-derived抑制细胞浸润原发肿瘤,”公共科学图书馆生物学,9卷,不。9篇文章ID e1001162 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. Poschke, d . Mougiakakos j·汉森,g . v . Masucci r·基斯林,“不成熟的免疫抑制CD14 + HLA-DR - /低细胞黑色素瘤患者Stat3hi CD80过表达,CD83、DC-sign,”癌症研究,卷70,不。11日,第4345 - 4335页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. m . j . Slattery和c .盾”,中性粒细胞影响黑色素瘤粘附和迁移流动条件下,“国际癌症杂志》上,卷106,不。5,713 - 722年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. h·施密特,s Suciu, c . j .赌注et al .,“预处理外围中性粒细胞和白细胞水平作为独立的预测患者的总生存期的美国癌症联合委员会四期黑色素瘤:EORTC 18951 biochemotherapy试验的结果,“临床肿瘤学杂志,25卷,不。12日,第1569 - 1562页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. m . Artuc s Guhl m . Babina et al .,“肥大细胞衍生tnf和组胺修改il - 6和引发表达和释放从皮肤的肿瘤细胞,”实验皮肤病学,20卷,第1022 - 1020页,2011年。视图:谷歌学术搜索
67. r . Toth-Jakatics s .吉米·s . Takebayashi, n .川”皮肤恶性黑素瘤:相关性新血管形成和peritumor积累的肥大细胞overexpressing血管内皮生长因子,”人类病理学没有,卷。31日。8,955 - 960年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. d . Ribatti m·g . Ennas a Vacca et al .,“肿瘤血管和tryptase-positive肥大细胞与黑色素瘤的预后不良,”欧洲临床研究杂志》上,33卷,不。5,420 - 425年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. j·m·柯克伍德j·马努拉,j·易卜拉欣,诉Sondak m . s . Ernstoff和饶,“东部合作汇集分析肿瘤组和组间实验辅助大剂量干扰素的黑色素瘤,”临床癌症研究,10卷,不。5,1670 - 1677年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. a . a . Tarhini j·m·柯克伍德w·e·古丁c . Cai和s . s .《“耐用与高剂量丸完全反应在转移性黑色素瘤患者白介素2 biochemotherapy后经历了进展,”临床肿瘤学杂志,25卷,不。25日,第3807 - 3802页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. m . j . Maeurer s . m . Gollin d·马丁et al .,“肿瘤逃避免疫识别:致命的复发性黑色素瘤患者的差别与对这些肽转运蛋白TAP-1和损失的表达式immunodominant MART-1 / Melan-A抗原,”《临床研究杂志》上,卷98,不。7,1633 - 1641年,1996页。视图:谷歌学术搜索
72. p·b·查普曼a . Hauschild c .罗伯特et al。”改善与vemurafenib的生存在黑色素瘤BRAF V600E突变,”《新英格兰医学杂志》上,卷364,不。26日,第2516 - 2507页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. b . Comin-Anduix t . Chodon h . Sazegar et al .,“致癌BRAF激酶抑制剂PLX4032 / RG7204并不影响人类淋巴细胞的生存能力或函数在各种浓度,”临床癌症研究,16卷,不。24日,第6048 - 6040页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. j·s·维尔莫特,g . v .长,j·r·豪尔et al .,“选择性BRAF抑制剂诱导T细胞渗透到人类转移性黑色素瘤,”临床癌症研究,18卷,不。5,1386 - 1394年,2012页。视图:谷歌学术搜索
75. k . Rakhra p . Bachireddy T Zabuawala et al .,“CD4 + T细胞导致的重构所需的微环境持续肿瘤回归致癌基因失活后,“癌症细胞,18卷,不。5,485 - 498年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. h . t . Khong和s . a·罗森博格”免疫力tyrosinase-related蛋白质(TRP) 2,一个新的TRP-2同种型,和NY-ESO-1黑色素瘤抗原戏剧性的反应患者免疫治疗,”免疫学杂志,卷168,不。2、951 - 956年,2002页。视图:谷歌学术搜索
77. c . Germeau w·马f . Schiavetti et al .,“高频抗肿瘤血液中的T细胞的黑色素瘤患者肿瘤抗原疫苗接种前后,“实验医学杂志,卷201,不。2、241 - 248年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. c . Lurquin忘却,e . De Plaen et al .,“对比频率和抗肿瘤疫苗T细胞转移的黑素瘤患者与法师肿瘤抗原接种疫苗,”实验医学杂志,卷201,不。2、249 - 257年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. 垃圾箱,h . Mallo j .盛et al。”第一阶段临床研究与多个肽疫苗结合破伤风类毒素和gm - csf晚期抗原* 0201 -积极的黑色素瘤患者,”《免疫疗法,30卷,不。2、234 - 239年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. f·s . Hodi s . j . O’day d·f·麦克德莫特et al .,“改善和ipilimumab转移性黑色素瘤患者生存,”《新英格兰医学杂志》上,卷363,不。8,711 - 723年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. k . Klages c·T·梅耶,k Lahl et al .,“Foxp3 +调节性T细胞的选择性损耗提高有效治疗黑色素瘤疫苗接种建立了,“癌症研究,卷70,不。20日,第7799 - 7788页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. m·m·巴里·t·德·莫塔j·卡普兰et al .,”的第一阶段研究同种异体细胞疫苗(VACCIMEL)和gm - csf在黑色素瘤患者,”《免疫疗法卷,29号4、444 - 454年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. e·m·冯·Euw m·m·巴里·d·福尔曼et al .,“Monocyte-derived树突细胞富含黑色素瘤细胞凋亡/坏死的混合物有效cross-present gp100 MART-1抗原特异性CD8 + T淋巴细胞,”转化医学杂志》第十九条,卷。5日,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. e·m·冯·Euw m·m·巴里·d·福尔曼et al .,“一个阶段我接种疫苗的临床研究黑色素瘤患者树突状细胞同种异体黑色素瘤细胞凋亡/坏死。分析毒性和免疫反应的疫苗和il - 10 - 1082启动子基因型作为疾病进展的预测,”转化医学杂志》第六条,卷。6日,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. l . Hershkovitz j·a·j·特里尔和m·j·贝瑟”专注于T细胞过继转移试验在黑色素瘤,”临床免疫学和发展ID 260267条,卷。2010年,11页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. m·e·达德利j . r . Wunderlich杨j . c . et al .,“细胞过继转移后治疗non-myeloablative但lymphodepleting耐火材料转移性黑色素瘤患者化疗治疗,”临床肿瘤学杂志,23卷,不。10日,2346 - 2357年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. m·e·达德利j . r . Wunderlich p·f·罗宾斯et al .,“癌症患者回归和自身免疫与抗肿瘤淋巴细胞克隆重新群体后,“科学,卷298,不。5594年,第854 - 850页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. m·e·达德利j·c·杨,r·雪莉et al。“过继细胞治疗转移性黑色素瘤患者:评价强化骨髓放化疗制备方案,“临床肿瘤学杂志,26卷,不。32岁,5233 - 5239年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. m·j·贝瑟r . Shapira-Frommer a·j·特里尔et al .,“临床反应在第二阶段研究中使用过继转移的短期培养肿瘤浸润淋巴细胞在转移性黑色素瘤患者,”临床癌症研究,16卷,不。9日,第2655 - 2646页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. r·a·摩根·m·e·达德利j . r . Wunderlich et al .,“癌症患者回归后的转基因转移淋巴细胞,”科学,卷314,不。5796年,第129 - 126页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. l·a·约翰逊,r·a·摩根·m·e·达德利et al .,“与人类和小鼠t细胞受体介导基因治疗癌症的回归和目标正常组织表达同源抗原,”血,卷114,不。3、535 - 546年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. c .绮j·a·汤普森·d·伯德et al .,“收养T细胞疗法使用抗原CD8 + T细胞克隆治疗转移性黑色素瘤患者:体内持久性、迁移、和抗肿瘤转移的影响T细胞,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷99,不。25日,第16173 - 16168页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
93. a . Mackensen n . Meidenbauer s Vogl m . Laumer j·伯杰和r .,而“收养的第一阶段研究T细胞疗法使用抗原CD8 + T细胞治疗转移性黑色素瘤患者,”临床肿瘤学杂志,24卷,不。31日,第5069 - 5060页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. t·拉赫曼(s . j . Morrison m·f·克拉克和i . l . Weissman“癌症干细胞和癌症干细胞,”自然,卷414,不。6859年,第111 - 105页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. e·昆塔纳·m·沙克尔顿·h·r·福斯特et al .,“黑色素瘤细胞致瘤的患者表型异质性是可逆的,而不是等级制度的组织,”癌症细胞,18卷,不。5,510 - 523年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. 公元方针,o . v . Razorenova m . van de Rijn et al .,“人类melanoma-initiating细胞神经生长因子受体表达神经嵴CD271,”自然卷,466年,第137 - 133页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. t Schatton,舒特n . y .弗兰克et al。”调制t细胞激活的恶性黑色素瘤启动细胞,”癌症研究,卷70,不。2、697 - 708年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. e·昆塔纳·m·沙克尔顿m . s . Sabel d·r·Fullen t·m·约翰逊和s·j·莫里森,“有效的肿瘤形成单一的人类黑色素瘤细胞,”自然,卷456,不。7222年,第598 - 593页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. p·f·罗宾斯,m·e·达德利j . Wunderlich et al .,“前沿:持久性的淋巴细胞转移clonotypes与癌症相关回归接受细胞转移治疗的病人中,“免疫学杂志,卷173,不。12日,第7130 - 7125页,2004年。视图:谷歌学术搜索
100. s a·罗森博格和m·e·达德利,“癌症回归转移性黑色素瘤患者自体抗肿瘤淋巴细胞的转移后,“美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国补充2卷。101年,第14645 - 14639页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. m·阿里斯,也是m r - kar Zubieta m .科伦坡et al .,“MART-1——和gp100-expressing -non-expressing同样黑素瘤细胞增殖在体外肿瘤和单独使用,“皮肤病学研究杂志》上卷,132年,第374 - 365页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. f . Lozupone l . Rivoltini f . Luciani et al .,“过继转移的反集市- 127 - 35 -特定的CD8 + T细胞克隆会导致人类在SCID小鼠黑色素瘤antigen-loss变异的免疫选择,”欧洲免疫学杂志,33卷,不。2、556 - 566年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. l . Sanchez-Perez t . Kottke r·m·迪亚兹et al .,“强有力的选择抗原变异损失的黑色素瘤B16转椅后炎症杀死体内的黑色素细胞,”癌症研究,卷65,不。5,2009 - 2017年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. l·帕科a . m . Garcia-Lora c·卡萨雷斯et al .,“全损HLA类的我在黑素瘤细胞系表达没有裸体小鼠的增长后自体抗肿瘤免疫反应,”国际癌症杂志》上,卷121,不。9日,第2030 - 2023页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. c·加里多Algarra,即Maleno et al .,“改变HLA类的我表达人类免疫缺陷小鼠黑色素瘤异种移植发生频繁,与更高的致瘤性,”癌症免疫学、免疫疗法卷,59号1、13 26,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. f·莱曼,m·玛珊德·埃诺等。“杀伤T细胞识别的抗原的差异在两个连续的转移的黑素瘤患者免疫选择是一致的,”欧洲免疫学杂志,25卷,不。2、340 - 347年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. e .贼鸥m . Ringhoffer j . Karbach m . Arand f . Oesch和a . Knuth“逆关系的黑素细胞分化抗原表达在黑色素瘤组织和CD8 +细胞毒性t细胞反应:antigen-loss变异体内的免疫选择的证据,”国际癌症杂志》上,卷66,不。4、470 - 476年,1996页。视图:谷歌学术搜索
108. n . p . Restifo f . m . Marincola y Kawakami (j .陶本伯杰j . r . Yannelli和s a·罗森博格“丧失功能beta2-microglobulin从五名病人接受免疫治疗转移性黑色素瘤,”美国国家癌症研究所杂志》上,卷88,不。2、100 - 108年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. e .贼鸥m . Ringhoffer m . Altmannsberger et al .,“体内免疫选择:独立的MHC损失类我在转移性黑色素瘤和黑素细胞分化抗原表达,“国际癌症杂志》上,卷71,不。2、142 - 147年,1997页。视图:谷歌学术搜索
110. h·t·Khong问:j . Wang和s . a·罗森博格”识别多个抗原被肿瘤浸润淋巴细胞从一个病人:肿瘤逃避MHC抗原损失和损失的表情,“《免疫疗法,27卷,不。3、184 - 190年,2004页。视图:谷歌学术搜索
111. b . Riteau f·福尔,c .刻苦操练et al .,“液轴承HLA-G发布的黑色素瘤细胞,”人类免疫学,卷64,不。11日,第1072 - 1064页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. m . b .要塞,m . v . Girart l . l . Molinero et al .,“NKG2D配体MHC类的细胞内保留我chain-related基因在人类黑色素瘤免疫特权授予和防止NK细胞介导细胞毒性,”免疫学杂志,卷180,不。7,4606 - 4614年,2008页。视图:谷歌学术搜索
113. l . Derre m . Corvaisier b Charreau et al .,“表达和释放HLA-E黑色素瘤细胞和黑色素细胞:潜在的细胞毒性效应细胞对响应的影响,“免疫学杂志,卷177,不。5,3100 - 3107年,2006页。视图:谷歌学术搜索
114. j·r·布罗迪·c·l·Costantino a·c·伯杰et al .,”表达的吲哚胺2,在转移性恶性黑色素瘤3-dioxygenase新兵调节性T细胞免疫检测和避免影响生存,”细胞周期,8卷,不。12日,第1934 - 1930页,2009年。视图:谷歌学术搜索
115. r·g·c·普伦德加斯特梅茨,a·j·穆勒,“伊多新兵亚群在黑色素瘤,”细胞周期,8卷,不。12日,第1819 - 1818页,2009年。视图:谷歌学术搜索
116. n . Martin-Orozco y, y王et al .,“黑色素瘤细胞表达这个理事会配体促进t调节细胞的激活和扩张,”癌症研究,卷70,不。23日,第9590 - 9581页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. e . Itakura黄r·r·d·r·温e·保罗·p·h·温斯迟和a·j·科克伦,”由原发肿瘤细胞il - 10的表达与黑色素瘤进展从径向垂直增长阶段和转移能力的发展,“现代病理学,24卷,不。6,801 - 809年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. n . Schoof m . m . Iles d . t .主教,j . a . newton Bishop j·h·巴雷特和GenoMEL财团”Pathway-based黑色素瘤的全基因组关联分析研究:分析tumour-immunosuppression相关的基因,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。12篇文章ID e29451 2011。视图:谷歌学术搜索
119. d . Rimoldi哈恩(m . Hahne) m .散粒et al .,“黑色素瘤细胞的表达Fas (Apo-1 / CD95)配体:对肿瘤免疫逃避,“科学,卷274,不。5291年,第1366 - 1363页,1996年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. h, s e .闲逛,d . r . Salomao et al .,“肿瘤相关B7-H1促进t细胞凋亡:一个潜在的免疫逃避机制,“自然医学,8卷,第1039条,第800 - 793页,2002年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
121. g . Andreola l . Rivoltini c Castelli et al .,“诱导淋巴细胞凋亡的肿瘤细胞分泌FasL-bearing微泡,”实验医学杂志,卷195,不。10日,1303 - 1316年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. m . j . Martinez-Lorenzo a套种,m·a·阿拉瓦省et al .,“人类黑色素瘤细胞系MelJuSo分泌生物活性FasL和APO2L /微泡表面。可能对肿瘤反击。”实验细胞研究,卷295,不。2、315 - 329年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. e·r·布朗t多依格:安德森et al .,”协会galectin-3表达式与黑色素瘤进展和预后,”欧洲癌症杂志,48卷,不。6,865 - 874年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. e . Lesport j . Baudhuin j . LeMaoult et al .,“人类黑色素瘤细胞分泌人类白细胞antigen-G5抑制自然杀伤细胞的细胞毒性损害对靶细胞裂解颗粒极化,”人类免疫学,卷70,不。12日,第1005 - 1000页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. g . Konjevic k Mirjacic Martinovic, a Vuletic et al .,“低CD161和NKG2D的表达激活NK受体与NK细胞受损细胞毒性在转移性黑色素瘤患者,”临床与实验转移,24卷,不。1、1 - 11,2007页。视图:谷歌学术搜索
126. 诉Umansky和a . Sevko”克服免疫抑制黑色素瘤微环境诱导的慢性炎症,”癌症免疫学、免疫疗法,卷61,不。2、275 - 282年,2012页。视图:谷歌学术搜索
127. y吉尤,c . Viret: Gervois et al .,“有缺陷的淋巴因子生产大多数CD8 +及CD4 +肿瘤特异性T细胞克隆来自人类melanoma-infiltrating淋巴细胞对自体肿瘤细胞体外的回应,“欧洲免疫学杂志,24卷,不。9日,第1973 - 1966页,1994年。视图:谷歌学术搜索
128. a . k .西蒙·e·琼斯,h·理查兹et al .,“调节性T细胞肿瘤抑制Fas ligand-induced先天和适应性免疫,”欧洲免疫学杂志,37卷,不。3、758 - 767年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. m . Viguier f . Lemaitre o . Verola et al .,“Foxp3表达CD4 + CD25high调节性T细胞所占比例在人类黑色素瘤转移性淋巴结和抑制浸润T细胞的功能,“免疫学杂志,卷173,不。2、1444 - 1453年,2004页。视图:谷歌学术搜索
130. m·d·迈克·j·鲍姆加特纳g . a Escobar et al .,“树突和调节性T细胞是免疫抑制调节黑色素瘤患者,”《肿瘤外科,14卷,不。10日,2854 - 2860年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. k .教授t .岩漠a Uenaka et al .,“诱导免疫反应对NY-ESO-1 CHP-NY-ESO-1接种疫苗和免疫调节黑色素瘤患者,”癌症免疫学、免疫疗法卷,57号10日,1429 - 1437年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. t . Nicholaou l·m·艾伯特。d .戴维斯et al .,“监管T-cell-mediated衰减NY-ESO-1ISCOMATRIX t细胞反应的疫苗在晚期恶性黑色素瘤患者,”临床癌症研究,15卷,不。6,2166 - 2173年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
133. f .赵c·福尔克w . Osen m·加藤d . Schadendorf诉Umansky,“激活p38增殖蛋白激酶驱动器成为耐受性树突状细胞在ret转基因小鼠自发发展中黑色素瘤,”临床癌症研究,15卷,不。13日,4382 - 4390年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. d·h·穆恩·m·d·沙玛,d .侯et al .,“吲哚胺2的表达,3-dioxygenase血浆树突细胞在tumor-draining淋巴结,”《临床研究杂志》上,卷114,不。4 p。599年,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. j . Charles j . Di Domizio d Salameire et al .,”表征循环树突细胞的黑色素瘤:CCR6在血浆树突细胞肿瘤招聘,“皮肤病学研究杂志》上,卷130,不。6,1646 - 1656年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012马里亚纳阿里斯等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。