文摘
过去十年见证了癌症免疫疗法的演变作为一个越来越有效的治疗方法,证明被FDA批准的两个免疫产品,也就是说,癌症疫苗Provenge (sipuleucel-T)对前列腺癌和拮抗剂抗体对细胞毒性t淋巴球antigen-4 (CTLA-4) ipilimumab先进的黑色素瘤。此外,各种各样的有前途的免疫治疗药物的临床评估正在顺利进行。受益于更有效的免疫治疗药物和治疗策略,许多最近的临床研究取得了前所未有的治疗结果在某些特定类型的癌症患者。尽管有这些进展,然而,大多数癌症免疫疗法的疗效目前临床开发一直谦虚。一个反复出现的场景是,治疗演习最初导致癌症患者的抗肿瘤免疫反应但最终未能改善病人的结果。人们越来越认识到肿瘤细胞可以对抗治疗导致的免疫攻击通过各种counterregulation机制,它代表一个基本障碍癌症免疫疗法的成功。这里我们总结发现一些最近的临床前和临床研究,聚焦于肿瘤细胞如何推进他们的生存和扩张通过劫持治疗导致免疫效应机制,否则调解他们的毁灭。
1。介绍
大量研究利用各种动物模型已经牢固确立,宿主免疫从根本上影响癌症发展和进展通过过程称为immunoediting [1]。immunoediting过程由三个不同的阶段:消除(宿主免疫细胞采取行动摧毁肿瘤细胞),平衡(残余肿瘤存在,但他们的结果是在检查被宿主免疫力),和逃避的(结果与降低肿瘤细胞免疫原性和/或增加能力减弱或破坏宿主免疫力)。兼容癌症immunoediting假说,有越来越多的迹象显示,自然,unmanipulated宿主免疫系统可以发现和应对发展中肿瘤。host-tumor交互通过三个immunoediting阶段进行独立或序列,和复合过程的结果决定了肿瘤抑制的结果,休眠或进展。因此,临床上明显的肿瘤的存在表明一个失败的试图控制肿瘤进展的宿主免疫力由于其无效或后天耐受性。因此,癌症免疫疗法的目的是为了引出一个有效的抗肿瘤免疫产生高效的免疫反应和破坏肿瘤导致免疫耐受。已经提出治疗癌症immunoediting过程也发生在人类和设置当面对建立肿瘤宿主免疫力已经接受治疗操作(2]。因此,immunoediting后治疗的最终结果可以是治愈(完成根除肿瘤),或长期缓解(休眠残余肿瘤的持久性),或复发(肿瘤逃避和进展)。许多癌症的免疫治疗策略开发目标实现前两个结果。
2。癌症免疫治疗的最新进展
更全面回顾进展领域的癌症免疫疗法可以找到其他地方(3- - - - - -5]。这里,我们简要总结最近的一些进展,打算大纲可能意外的治疗策略和试剂引起适得其反的效果在某些情况下。
2.1。癌症疫苗
治疗癌症疫苗的前提是,tumor-reactive T细胞(CD8 +及CD4 + T细胞)可以通过暴露诱导患者和扩大宿主免疫系统对肿瘤相关抗原(taa)。许多疫苗方法已经开发出来给病人,肿瘤抗原旨在诱导、激活、放大肿瘤特异性T细胞。肿瘤抗原可以抗原肽的形式传送,重组蛋白质、DNA或RNA结构,重组微生物向量,肿瘤细胞溶解产物,辐射整个肿瘤细胞。肿瘤抗原预计实验,提出了由专业的抗原递呈细胞(apc),也就是说,树突状细胞(dc),从而激活肿瘤抗原T细胞。人们普遍认为,DCs的激活状态严重影响疫苗的有效性。在这方面,粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)被广泛用作DC-activating佐剂。辐照,自体,整个肿瘤细胞工程生产gm - csf (GVAX)用于转移性黑色素瘤患者进行免疫接种,胰腺癌,肾细胞癌,前列腺癌,肺癌(6- - - - - -10]。GM-CSF-secreting同种异体肿瘤疫苗也被用来治疗多种类型的癌症(10- - - - - -12]。Sipuleucel-T,第一个病人特异性疫苗获得FDA批准,由酝酿制定patient-derived周边单核细胞融合蛋白组成的gm - csf和tumor-derived分化抗原(前列腺酸性磷酸酶)[13]。除了gm - csf外,其他主要的疫苗佐剂包括杆菌卡介苗(BCG)和toll样受体(TLR)受体激动剂,例如,TLR3 poly-ICLC,有限合伙人,和合成TLR4受体激动剂,对TLR7咪喹莫特,CpG TLR9识别。
2.2。过继性细胞治疗(ACT)
行为是一种免疫疗法涉及大量的自体或同种异体输血,tumor-reactive淋巴细胞肿瘤宿主。自体tumor-reactive淋巴细胞的来源可以来自骨髓淋巴细胞浸润肿瘤(直到)或(MIL),或外周血单核细胞(PBMC)。的特异性淋巴细胞用于转移可以是多克隆(反应到多个定义肿瘤抗原),或单克隆(具体定义为单个肿瘤抗原)。后,未分离多克隆尖体外扩张,已经用于治疗转移性黑色素瘤患者,结合系统性重组IL2 [14,15]。法利用肿瘤特异性T细胞克隆能力依赖于隔离并激活抗原T细胞无性系扩大从病人的标本,然后通过反复的抗原刺激这些细胞。虽然这种策略在黑色素瘤临床试验产生了令人鼓舞的结果,其广阔的应用受到一系列个性化的需要和繁琐的程序需要获得足够数量的肿瘤特异性T细胞。可以绕过这些限制转让的PBMC-derived淋巴细胞转导表达t细胞受体(tcr)所需的抗原特异性。法使用轴承转基因细胞淋巴细胞表现出转移性黑色素瘤患者的治疗效果以及其他形式的癌症(16]。这种细胞工程策略的一个变体是一代的嵌合抗原受体(汽车)结合的antigen-binding属性单克隆抗体(细胞外域)和胞内t细胞信号转导域组成的CD3 -ζ链结合costimulatory endodomains如CD28、OX40或4-1BB。最近的临床试验进行了不同群体使用淋巴细胞轴承CD19-specific汽车报道鼓励临床反应患者的b细胞恶性肿瘤(17- - - - - -19]。值得注意的是,制备化疗方案是经常使用之前采取行动来引起瞬态lymphodepletion促进移植,扩张,和生存的注入淋巴细胞(20.]。
2.3。治疗性单克隆抗体和Immune-Modulating抗体
单克隆抗体(mab)已被证明是有价值的治疗药物对癌症治疗导致临床反应和生存利益在一些病人。目前,有八个临床批准治疗马伯针对五个肿瘤相关蛋白,包括CD20(以美罗华Ibritumomab tiuxetan,和托)、CD33的(罗),CD52(阿仑单抗),HER2 / neu(曲妥珠单抗)和表皮生长因子受体(西妥昔单抗、帕尼单抗)。这些马伯可以直接目标恶性细胞,起到抗肿瘤作用得罪致癌途径和调理的肿瘤细胞或吞噬作用触发依赖抗体的细胞毒性21]。它也表明,肿瘤马伯可提高肿瘤抗原摄取和演示,从而激活t细胞抗肿瘤反应(22,23]。此外,mAb贝伐单抗肿瘤血管生成块通过抑制血管内皮生长因子a (VEGF-A)表达的宿主细胞。
众所周知,宿主的免疫系统已经进化到控制之间的平衡免疫激活和宽容的微妙的内在机制涉及costimulatory或coinhibitory分子的功能。这些immunomodulating机制,这通常使宿主免疫响应入侵的病原体,同时保持体内平衡,往往成为活跃的存在恶性肿瘤特异表达。在超越抗体直接目标和杀死肿瘤细胞,不同阶级的马伯已成为高效的免疫反应的重要和强大的调节器。这些马伯目标costimulatory或coinhibitory激活T细胞受体表达,及其相应的配体在apc或肿瘤细胞。基本原理是强调刺激信号与受体激动剂马伯或扰乱抑制性信号与拮抗剂马伯(检查点封锁)24,25]。ipilimumab针对CTLA-4原型immunomodulating抗体,一个检查站分子负调节t细胞激活和功能。ipilimumab管理,单独或结合肽疫苗或化疗,证明长期生存利益转移性黑色素瘤患者在随机III期临床试验26,27]。程序性死亡1 (PD-1)是另一个表达抑制性受体激活T细胞。PD-1与它的两个配体PD-L1 PD-L2。PD-L1广泛表达在装甲运兵车,多发地组织和肿瘤细胞,其表达与预后不利在多种类型的癌症28]。持续PD-1 tumor-reactive T细胞上的表达与功能疲惫的表型(29日- - - - - -31日]。人性化anti-PD-1 anti-PD-L1抗体已经开发和正在临床评估。第一阶段试验进行了几种类型的实体肿瘤患者证明PD-1封锁是耐受性良好,能够实现客观的反应有些病人(32]。除了CTLA-4和PD-1, t细胞免疫球蛋白mucin-3 (Tim-3)和lymphocyte-activation基因3 (LAG-3)似乎对抗体封锁潜在目标,基于积累的证据表明,LAG-3和Tim-3协同PD-1减弱抗肿瘤的t细胞反应(33- - - - - -35]。
平行于对手检查点蛋白抗体的发展,刺激受体的单克隆抗体作为受体激动剂也被生成的增加抗肿瘤免疫反应的目的。这些抗体主要目标的一组TNF家族costimulatory受体,包括CD40、CD134 (OX40) CD137 (4-1BB)和激素性肿瘤坏死因子受体(GITR)。在这些抗体、受体激动剂anti-CD40 Abs都进行了广泛的研究和临床活动展出一系列肿瘤类型(36- - - - - -38]。
2.4。联合治疗
肿瘤生长的微环境呈现严重免疫抑制由多种机制(39]。良好的机制包括免疫抑制由调节性T细胞亚群),myeloid-derived抑制细胞(MDSCs),代谢酶吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO),抑制分子PD-L1以及免疫抑制溶性因素(如il - 10、TGF、前列腺素E2和VEGF)。CD4+Foxp3+Treg细胞会调节直流功能和抑制效应的活动辅助CD4 + T细胞(Th),细胞毒性CD8 + T细胞(CTL),和自然杀伤细胞(NK)。Treg-mediated抑制的机制并不完全清楚,但可能包括抑制表面分子CTLA-4 PD-1, TGF免疫抑制溶性因素、il - 10和IL-35,细胞溶解的分子granzyme B和穿孔素(40]。MDSC可以抑制免疫反应通过精氨酸酶1的活动,诱导一氧化氮合酶(间接宾语),一氧化氮(NO)、活性氧(ROS) (41]。被罩和相关酶Tryptophan-2, 3-dioxygenase (TDO)催化降解的必需氨基酸色氨酸(Trp)犬尿氨酸(Kyn),导致免疫耐受降低所需的局部浓度的T细胞,并通过直接immune-inhibiting Kyn的影响(42]。此外,Kyn最近被确认为芳基碳氢化合物的天然配体受体(AHR) [43参与肿瘤发生),炎症,Treg发展(44,45]。它已经表明IDO-expressing DCs可以激活亚群,进而调节抑制通过PD-1 / PD-L1通路(46]。这些免疫抑制机制可能同时或顺序操作,形成一个相互补充和自我强化的耐受性网络。可以想象,任何形式的免疫疗法是有效的克服这些障碍。领域目前的共识是,组合策略以多个目标免疫途径获得持久的抗肿瘤作用。
各种形式的免疫疗法与常规化疗结合使用。值得注意的是,大多数过继细胞疗法协议包含一个lymphodepleting化疗方案的烷化剂环磷酰胺(CTX)是一个主要组件。CTX的immunoenhancing效应包括“创造空间”(即。,providing access to limiting concentrations of cytokines and survival factors), depleting/inactivating Tregs [47),诱导多种生长因子的释放和促炎细胞因子/趋化因子(48,49),所有这些都促进供体细胞活化、扩张、生存,和记忆形成(50,51]。癌症疫苗而言,良好的文档记录,化疗可以提高gm - csf的功效全细胞疫苗在人类和老鼠52,53]。immunomodulating抗体的结合使用的化疗anti-CD40兴奋剂马伯[38),或anti-CTLA-4拮抗剂马伯ipilimumab [27),生成目标反应的病人。
大量的临床研究表明增强不同形式的免疫治疗相结合的治疗效果。政府辅助IL-7能增强疫苗诱发的抗肿瘤免疫应答通过促进炎性环境和得罪Treg抑制和TGF信号(54]。干扰素已经被证明可以提高gm - csf疫苗和肽疫苗(55,56),可能由于其对DCs和T细胞免疫刺激性影响但抑制性影响亚(57,58]。接合的干扰素治疗性抗体针对CD20似乎增加肿瘤细胞毒性,同时降低干扰素的副作用(59,60]。转移性肾癌的小鼠模型,使用anti-CD40兴奋剂马伯结合或IL-15可以调节肿瘤回归- 2诱导的炎性环境抑制瘤内Treg MDSC活动(61年]。抗体的结合使用封锁针对不同的检查点分子,如anti-CTLA-4和anti-PD-1马伯,anti-PD-1马伯,和anti-Tim-3或anti-Lag-3,展出相加或协同效应在临床前模型(33,35,62年),促使并行临床研究的设计。
总之,小说日益增多,免疫治疗联合治疗试剂提供了巨大的选项。这些和其他许多潜在的协同治疗的组合是区域活动调查。重要,而联合疗法是历史发展经验,只有补充剂量限制毒性驱动原理,机械的研究宿主免疫反应的离散元素特定的组合,提供一个理由的选择可能最终是根据患者个体(“个性化医疗”)。
3所示。免疫功能相关的有效的治疗方法
发病,引起免疫反应的大小和持续时间变化显著不同形式的免疫疗法和不同不同的个人经历相同的治疗。目前,还有观察之间的知识差距therapy-elicited免疫反应的变化和最终的治疗结果,这可能包括耐用缓解,疾病稳定,初步缓解后复发,加剧了肿瘤恶化。在这里,我们试图总结共同特征的有效therapies-those引发的免疫反应导致临床研究或有益的结果证明效果在临床前模型。这些特性可能阐明肿瘤免疫逃逸的机制在某些情况下,即初始引发的强大的抗肿瘤免疫治疗是随后呈现的宽容和非生产性。
3.1。治疗导致急性炎症
已经变得越来越明显,炎症反应起着至关重要的作用在肿瘤的不同阶段发展,包括启动、进展、转移(63年]。这些炎症反应通常是慢性的固有性质和许多类型的癌症,尤其是固体恶性肿瘤。尽管如此,炎症也可以引起各种癌症治疗,尽管它仍然是有争议的治疗导致炎症是否有益或有害的主机(64年,65年]。
这不是意外,许多癌症免疫疗法,特别是那些涉及化疗,导致治疗炎症。化疗药物如阿霉素和铂会引起大量的肿瘤细胞死亡和组织损害,释放各种危险信号,如高机动组蛋白B1 (HMGB1) calreticulin (CRT)和三磷酸腺苷(ATP) [66年- - - - - -68年]。这些危险/压力信号激活先天免疫系统,导致促炎细胞因子如il - 1的快速生产和IL-17,导致激活适应性免疫系统的67年,69年]。另一个被充分研究过的化学治疗剂是环磷酰胺(CTX),这被证明能迅速诱导生长因子的释放(包括2、IL-7、IL-15和gm - csf)、促炎细胞因子(包括干扰素,干扰素/,il - 1、il - 6和IL-17)和趋化因子在治疗肿瘤宿主48,49]。
在某些情况下,炎症可以诱发tumor-reactive T细胞。这就是以最近的临床试验中,病人难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)收到注入CD19-specific CAR-modified自体T细胞与CTX化疗预处理后(18]。实现了完全缓解后3周治疗,临床反应是伴随着推迟,时间增加炎症细胞因子干扰素白介素、干扰素响应性趋化因子CXCL-9 CXCL-10,血液和骨髓。因为化疗,喜欢CTX使用在这个实验中,通常快速瞬态诱发大量炎性细胞因子/趋化因子,解决在天48),因此,延迟(t细胞输注后15 - 30天)出现炎性细胞因子可能T-cell-mediated抗肿瘤反应的结果。
此外,免疫疗法没有化疗的参与也能导致炎症。在动物模型中是疫苗接种的管理结合辅助IL-7,提高抗肿瘤反应和生存与血清il - 6的浓度增加,有关摘要意思,il - 1白介素、IL-17 TNF和趋化因子CCL-5 CCL-3 [54]。在肾癌的小鼠模型的疗效/ anti-CD40 - 2受体激动剂的抗体与免疫抑制肿瘤的转换环境的免疫原性环境,丰富炎症趋化因子包括CXCL-9 CXCL-10, CCL-5, CCL-3 [61年]。虽然治疗导致炎症的基本机制尚未定义,最近的一些研究表明,tumor-reactive CD4 + T细胞发挥重要作用在启动和修改炎性环境(70年- - - - - -72年]。
综上所述,有效的癌症治疗方法往往会产生acute-type炎症,通常是增加水平的il - 1、il - 6, IL-17,干扰素,干扰素/和一些干扰素响应性趋化因子。
3.2。缓解当地的免疫抑制
自从发现Treg细胞的免疫抑制特性,损耗或失活的亚群已成为许多免疫治疗策略的一个重要组成部分。低剂量CTX能有效消耗亚群和恢复强劲的抗肿瘤免疫反应(47,73年]。伊马替尼(格列卫),酪氨酸激酶抑制剂作为靶向治疗的几种类型的癌症,最近被证明能促进Treg凋亡[74年]。免疫治疗特工冲Treg-mediated抑制机制除了系统性的Treg细胞耗竭。Anti-CTLA-4拮抗剂马伯(ipilimumab)不减少Treg细胞数量,而是优先排除亚从肿瘤病变,以增加瘤内率和提高治疗效果75年,76年]。Anti-OX-40兴奋剂马伯已经被证明可以促进肿瘤被灭活拒绝亚(77年- - - - - -79年]。有趣的是,共同服用CTX和anti-OX-40受体激动剂马伯的小鼠黑色素瘤模型导致深刻的瘤内Treg损耗伴随着大量的效应T细胞(80年),这表明组合使用多个Treg-targeting代理可能会更有效。
4所示。Counterregulation机制,可能导致Posttherapy肿瘤逃逸
并不少见的临床研究和动物模型,一些癌症免疫疗法可以诱发明显的免疫反应,但这些反应并没有转化为持久的有益成果,表明肿瘤免疫逃逸的发生。许多因素可能导致肿瘤逃避免疫压力下由疗法,包括免疫原性变化(downregulation MHC的表达、抗原)在肿瘤细胞对治疗的反应,放大的免疫抑制细胞(亚群,MDSCs)和诱导免疫分子检查站效应T细胞(CTLA-4 PD-1)。有新兴的证据表明,治疗方案的某些组件,和/或免疫疗法引起的产品,可能诱发或加剧这些肿瘤的逃生通路。在本节中,我们讨论对抗肿瘤的可能机制和破坏posttherapy设置强大的免疫反应,从而促进肿瘤逃逸。
4.1。Treg扩张或重新治疗
许多癌症免疫疗法使用疫苗诱导和增强肿瘤特异性T细胞。然而,我们最初报道,牛痘virus-based治疗疫苗不加选择地扩大CD4 + T细胞效应和亚群带有主机,造成破坏抗肿瘤免疫反应(81年,82年]。这个观察进一步证实在各种肿瘤动物模型和临床研究。在自发的小鼠乳腺肿瘤模型中,可以重复il - 12 / gm - csf治疗导致肿瘤浸润Treg细胞逐渐增加,阻碍了长期抗肿瘤作用[83年]。在黑色素瘤的动物模型中,LaCelle等人报道,多次gm - csf全细胞疫苗在免疫重建lymphopenic主机Treg细胞的数量,增强与t细胞的抗肿瘤能力下降有关曲目(84年]。HPV16-induced外阴上皮内瘤变患者,治疗性疫苗接种与HPV16 E6 / E7合成长肽导致频率的增加HPV16-specific Treg细胞在患者的一个子集,其中临床反应缺席(85年]。
t细胞生长因子- 2,已被FDA批准用于治疗转移性黑色素瘤和肾细胞癌患者。然而,只有15%到20%的患者治疗的临床反应,7%完成长期反应(86年]。有限的功效可能部分是由于这一事实可显著提高功能的频率- 2 Treg细胞(86年- - - - - -88年]。事实上,每日注射低剂量的2据报道最近成功的治疗相关的免疫病理反应慢性移植物抗宿主病与放大Treg数量的同种异体骨髓移植受者(89年]。
TLR配体被频繁使用的免疫佐剂来增强抗肿瘤免疫和被认为能够打破免疫耐受,直接或间接地抑制Treg反应(90年- - - - - -92年]。然而,据报道,一些toll样受体激动剂,包括TLR4配体有限合伙人和TLR5配体鞭毛蛋白,可以诱导Treg细胞的增殖,增强抑制功能(93年,94年]。人们越来越认识到toll样受体激动剂能产生抑制炎症反应在先天免疫细胞以及可以促进监管的感应以及效应T细胞(95年]。
目前可用的方法寻求废除Treg-mediated抑制,包括环磷酰胺、anti-OX-40兴奋剂马伯,anti-CTLA-4拮抗剂马伯,似乎都有局限性。Treg细胞的损耗环磷酰胺瞬态,其次是快速Treg重新群体,因此可能需要重复这种药物管理局阻止Treg复苏(96年,97年]。最近的研究表明,anti-OX-40兴奋剂马伯可能有双重功能亚群取决于当地的细胞因子环境等环境因素。一项研究报道,OX40信号调节Treg响应- 2,需要维持Treg竞争健身在活的有机体内在重新lymphopenic主机(98年]。另一份报告显示,anti-OX-40 TGF -受体激动剂马伯阻塞1-mediated Treg转换激活T细胞通过加强生产Th1、Th2细胞因子促进干扰素时Treg增殖和生存或il - 4没有在当地环境99年]。Anti-CTLA-4拮抗剂马伯(ipilimumab),虽然被证明是有效地降低肿瘤内亚群的存在,实际上扩大Treg细胞的总数75年,76年,80年]。这些特性的潜在风险,亚可能重建和重新填充在残余肿瘤,因此妥协长期治疗效果。
一些治疗手段,如全身照射(TBI)其次是骨髓移植结合注入免疫淋巴细胞,也可以优先扩大t效应细胞在Treg细胞在一个有限的时间窗口(One hundred.,101年]。然而,host-derived抗放射性的残余亚可以反弹占领一个利基在lymphopenic移植接受者(102年)和功能亚群新创的诱导供体淋巴细胞可以在主机上增殖重建免疫耐受(103年,104年]。
4.2。MDSC的扩张
gm - csf癌症疫苗可以强有力地刺激抗肿瘤免疫反应,在一定程度上导致DCs的生长和分化105年]。然而,它已经证明,长期生产或高剂量gm - csf能够影响抗肿瘤免疫反应通过招聘和扩大免疫抑制MDSCs动物肿瘤模型(106年- - - - - -108年]。类似GM-CSF-based疫苗的不良反应已报告在一些临床研究(109年- - - - - -111年]。
除了gm - csf、il - 1频繁、il - 6和IL-17,炎性细胞因子诱导治疗后还可以开车在肿瘤(MDSC扩张112年- - - - - -114年]。事实上,许多炎性细胞因子双重免疫调节活动,可以增强或减弱肿瘤免疫。例如,一方面,il - 1能促进辅助t细胞分化和抑制Treg抑制115年- - - - - -117年]。另一方面,il - 1可以促进肿瘤血管生成和转移(118年,119年]。因此,治疗后炎症环境平衡可能是持久的抗肿瘤效果的关键(120年]。在il - 1的情况下、不平衡水平的il - 1太多(MDSCs优先扩大)或亚群成为普遍)太少,所有导致肿瘤恶化(114年]。
4.3。生存和残余肿瘤扩散
化疗药物的使用已成为许多癌症免疫疗法的不可或缺的组成部分。除了质量减积的肿瘤,一些抗癌药物受益癌症治疗的增效宿主抗肿瘤免疫(121年,122年]。然而,化疗几乎总是有一定的副作用。虽然大多数相关的副作用与全球细胞毒性抗癌药物,有新兴的证据表明,一些代理甚至可能会产生相反的影响,可以提高恶性肿瘤的治疗癌症。例如,它已被证明之前,在某些实验设置,环磷酰胺治疗可能使小鼠更容易肿瘤转移通过促进肿瘤细胞血管内增殖,溢出,集落形成123年]。最近的一项研究表明,与顺铂化疗或紫杉醇诱导VEGFR-1内皮细胞上表达,创建一个环境有利于肿瘤细胞保留和转移(124年]。不同的研究报道,条件培养基从BMDCs和等离子paclitaxel-treated老鼠可以促进肿瘤细胞的转移特性在体外诱导矩阵metalloproteinase-9 (MMP9),刘易斯和紫杉醇治疗小鼠肺癌导致加速MMP9-dependent转移(125年]。这些发现表明,某些化疗药物可以引起一连串的主机的事件可能支持的残余肿瘤的生长和扩散。此外,一些炎性细胞因子诱导化疗后可能导致肿瘤复发和药物抗性126年]。小鼠模型的伯基特淋巴瘤,吉尔伯特和Hemann表明,il - 6在胸腺被释放阿霉素治疗,创建一个“chemoresistant利基”的生存,促进微小残留肿瘤负荷和水库作为最终的肿瘤复发(127年]。综上所述,这些研究表明,某些化疗药物的prosurvival和prometastasis效果可能会混淆一些癌症免疫疗法的治疗结果。
4.4。Upregulation检查点分子
众所周知,PD-L1表达式可以调节由I型干扰素/)和II型(干扰素)干扰素,它往往是诱发细菌或病毒感染后,作为天生counterregulation机制来避免过度免疫反应(28,128年]。然而,这种机制也可以受雇于残余肿瘤,以抵消引发的抗肿瘤免疫疗法,通常与干扰素的生产。除了调节PD-L1表达式,最近的一项研究报道,干扰素还可以增强PD-1表情antigen-stimulated T细胞,呈现这些T细胞容易PD-L1-mediated抑制(129年]。除了干扰素,几种常见gamma-chain细胞因子- 2,IL-7, IL-15,通常化疗后升高,已经发现移植PD-1以及PD-L1 T细胞(130年),这表明类似的免疫调控模式。
它已经表明,PD-L1在开发中扮演着重要的角色,维护和功能Treg细胞(131年,132年]。因此,PD-L1封锁的预期的好处之一是减轻Treg-mediated抑制。然而,最近的一项研究提出证据表明PD-L1封锁可以扩大这个理事会+Foxp3+CD4+调节性T细胞,它采取行动抑制ctl的最佳功能(133年]。这个结果是一致认为PD-L1可能负调控Treg细胞在某些情况下,如由丙型肝炎病毒慢性感染的情况下(134年]。这些数据提供了一个警示可能反对PD-L1封锁对肿瘤免疫的影响。
4.5。诱导我
许多免疫佐剂用于癌症免疫疗法,包括脂多糖(TLR4配体),resiquimod (TLR7/8配体),CpG (TLR9识别配体)和anti-CD40抗体,可以引起语言表达(135年]。此外,促炎细胞因子干扰素和干扰素是强有力的语言诱导物(136年]。鉴于被罩的广泛活动中介直接抑制t细胞和Treg激活(46),posttherapy被罩感应代表一个常数威胁长期治疗效果。因此,持久的肿瘤缓解可能不会实现,除非诱导被罩活动受阻相符。支持这一概念,它已被证明在不同的模型系统,抑制我的临床适用的抑制剂1-methyl-tryptophan(1吨)可以显著提高广泛的癌症疗法的疗效,包括细胞毒性化疗(137年),il - 12 / gm - csf治疗[138年),和靶向治疗74年]。
5。克服肿瘤逃避与组合治疗策略
在前一节中讨论的immune-tolerizing机制也可能在治疗前肿瘤宿主。这些机制受到破坏的癌症免疫疗法,但在某些情况下,他们可以恢复和重建免疫耐受残留肿瘤细胞。的再度出现耐受性机制可以由特定治疗方案的组件,例如,Treg扩张- 2免疫治疗;另外,一些治疗导致免疫介质可以counterregulate抗肿瘤免疫反应,例如,I型干扰素可以诱导PD-1激活T细胞和肿瘤细胞上调PD-L1和il - 1和gm - csf可以招募和激活MDSCs。这些耐受性机制不太可能单独行动;相反,他们可以互动和相互补充。因此,一个有效的癌症免疫治疗需要一个组合的策略来克服肿瘤的免疫逃逸。增加肿瘤逃逸机制的知识在工作中,合理的组合多种有针对性的治疗方法已经显示出巨大的潜力在实现治疗结果在临床前模型。在小鼠肾细胞癌(RENCA)肿瘤模型,韦伯斯特等人表明,亚群和PD-L1合作损害诱发的召回肿瘤特异性记忆T细胞的反应;相应地,治疗肿瘤细胞疫苗结合PD-L1封锁和CD4 + t细胞耗竭(三联疗法治疗)导致的完整回归建立大型肿瘤和提高持久保护性免疫139年]。最近的一项研究Khleif集团报道,肿瘤疫苗的结合,PD-1封锁,和CTX导致建立的完整回归TC-1肿瘤和提高生存利益在对待动物的很大一部分140年]。在这项研究中,结合使用PD-1封锁和低剂量CTX明显诱发的肿瘤浸润ctl的数量增加而持续降低系统性和当地的亚群。在小鼠黑色素瘤模型中,回归完整的先进的原发性黑色素瘤皮肤和肺转移是通过一个协议由CTX预处理的时间治疗,过继转移的肿瘤特异性CD8 + T细胞,病毒基于矢量的疫苗,和管理CpG-containing佐剂(141年]。这些结果为应用提供令人信服的依据类似的策略在未来临床试验。
6。结论
目前癌症免疫疗法很少导致直接和完整的肿瘤根除,并经常残余肿瘤存在和可能形成平衡与宿主免疫力,最终的结果是肿瘤复发或持续缓解。感激是很重要的,在这个过程中,组件的治疗方案,如各种化疗药物和免疫佐剂和元素治疗导致的反应,如促炎细胞因子,可以转移资产或另一种方式。依赖于同步的关键挑战小菜吧所有相关因素的影响,同时尽量减少他们的附加适得其反的效果。我们改善关系的知识肿瘤免疫和肿瘤counterregulation应该帮助更有效的癌症免疫疗法的设计策略,导致治疗的结果。